Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) — нежелательный эффект ЛП, наблюдаемый при его применении в стандартных дозах, побуждающий уменьшить дозу или прекратить применение ЛП, предположительно вызвавшего развитие такой реакции, при этом для устранения неблагоприятных последствий такой реакции может потребоваться специальное лечение. При продолжении терапии таким ЛП или его назначении в будущем может наблюдаться усиление неблагоприятного воздействия.
а) Эпидемиология. По оценкам, на лечение НЛР и их последствий ежегодно расходуется >100 млрд долларов. Фактическую частоту развития НЛР оценить сложно, так как многие случаи остаются невыявленными или не регистрируются.
В рамках нескольких масштабных исследований было установлено, что частота таких реакций может быть 20% у амбулаторных пациентов (причем у тех, кто принимает >15 ЛП одновременно, данный показатель еще выше) и 2-7% у стационарных пациентов. При применении >4 ЛП отмечается экспоненциальный рост частоты развития НЛР.
Согласно данным метаанализа нескольких проспективных исследований, НЛР в настоящее время занимают третье место по частоте причин смертности пациентов, находящихся на стационарном лечении. Результаты исследований установили, что большинство регистрируемых НЛР связаны с применением относительно небольшой группы ЛП (см. табл. 2). По оценкам, в США каждые 4 обращения в ОНМП на 1000 населения в год связаны с развитием НЛР при применении ЛП.
Чаще всего это ЛП класса антикоагулянтов, АБ, противодиабетические ЛП, опиоидные анальгетики. В настоящее время отмечается тенденция к повышению частоты развития НЛР, что обусловлено увеличением объема применения рецептурных и безрецептурных ЛП. Появление системных подходов к решению этой проблемы, поиск которых ведется, позволит существенно расширить представления о характере связанных с ЛП НЛР, возможностях для их прогнозирования.
б) Патобиология. Большинство НЛР развиваются в результате (прогнозируемого) усиления фармакологического действия ЛП или в результате токсического/иммунологического действия ЛП, его метаболита (как правило, непредвиденного).
На каждые 100 000 обращений за НМП с последующей госпитализацией при применении ЛП у пациентов >65 лет наиболее частой причиной обращения оказывается применение таких ЛП, как варфарин (33%), инсулин (14%), пероральные антитромбоцитарные ЛП (13%), пероральные гипогликемические ЛП (11%).
1. Прогнозируемые токсические реакции при применении лекарственных препаратов. Повышенная реакция организма на действие ЛС может быть связана с наличием определенных патологических состояний, вызывающих изменение фармакокинетики/фармакодинамики ЛП.
В последние годы все больше внимания уделяется исследованиям в области фармакогеномики, посвященным изучению роли генетических факторов в изменении фармакокинетики/фармакодинамики, связанное с этим повышение риска НЛР. Кроме того, активно развивается такая дисциплина, как фармакометаболомика, дополняющая данные фармакогеномики благодаря исследованию факторов, влияющих на реакцию организма на действие ЛС на уровне внешней среды, микробиома.
В настоящее время в рамках популяционных исследований получено достаточно данных, позволяющих сделать однозначный вывод, что изменения в генах ферментов, участвующие в метаболизме ЛП, могут приводить к изменениям фармакокинетики, фармакодинамики ЛП. Пример — полиморфизмы генов, связанных с метаболизмом [дебризохина + спартеина] мефенитоина, N-ацетилированием. Вместе эти гены отвечают за метаболизм примерно 40 ЛП (табл. 3).
Существуют варианты данных генов, передающихся по аутосомно-рецессивному типу, гомозиготы по которым характеризуются низкой скоростью метаболизма. Соответственно, у таких пациентов будет наблюдаться повышенный уровень ЛП в крови, что может приводить к развитию НЛР. Еще один впечатляющий пример «фармакогенетического» синдрома — тяжелая, угрожающая жизни, цитотоксическая реакция при XT противоопухолевым ЛП фторурацилом у пациентов с генетически-обусловленной низкой активностью дигидропиримидиндегидрогеназы.
Изучение геномных изменений, связанных с различной реакцией на некоторые широко используемые ЛП, позволило установить еще ряд такого рода изменений в геноме. Например, показано, что однонуклеотидные полиморфизмы генов цитохрома Р450 2С9 и эпоксид-редуктазы витамина К отвечают за различия в терапевтическом ответе на прием варфарина, соответственно, в терапии некоторых пациентов требуются существенно меньшие, чем обычно используемые, дозы этого антикоагулянта.
Аналогичным образом полиморфизмы генов переносчиков могут значительно влиять на фармакокинетику ЛП из группы статинов. Например, распространенный вариант транспортного полипептида органических анионов 1В1 снижает печеночный захват многих статинов, что сопровождается повышенным риском развития миопатии. Кроме того, установлено, что увеличение системного действия статинов может быть связано с генетически-обусловленным нарушением функции эффлюксного АТФ-транспортера G2.
Таким образом, полиморфизмы генов могут оказывать существенное влияние на эффекты некоторых статинов. По сути, известные факты позволяют сделать вывод о необходимости персонализированного подхода при назначении гиполипидемических ЛП.
Существуют генетические изменения, которые не влияют на обмен веществ, не приводят к каким-либо изменениям в концентрации ЛП в крови. Но такие нарушения обуславливают «качественные» изменения и часто сопровождаются структурными дефектами. Классический пример — дефицит Г-6-ФГ, при использовании таких ЛП, как ацетилсалициловая кислота, нитрофурантоин, примахин, пробенецид, хинидин, хинин, сульфаниламиды, сульфоны, витамина К, у пациентов с дефицитом этого фермента может развиваться гемолиз, связанный с непереносимостью окислительного стресса.
Аналогичным образом применение ЛП с окисляющим действием, в частности нитратов, сульфаниламидов, сульфонов, может приводить к развитию метгемоглобинемии у больных с генетически обусловленным дефицитом метгемоглобинредуктазы.
2. Непредвиденные токсические реакции при применении лекарственных средств. Другие токсические/иммунологические НЛР невозможно прогнозировать, так как они не имеют очевидной связи с фармакокинетикой/фармакодинамикой ЛП. Такого рода реакции могут развиваться при непосредственном воздействии ЛП на определенный орган. Например, платиносодержащие ЛС (цисплатин) обладают прямым токсическим действие на почки и 8-ю пару ЧМН.
Гепатотоксическое действие многих ЛП связано с их прямым токсическим действием на печень. В других случаях токсическое НЛР ЛП возникает в результате образования их активных метаболитов. Например, НЛР при приеме терапевтических доз парацетамола (Ацетаминофена) не наблюдается, так как образующийся в небольших количествах реактивный метаболит этого ЛП, обладающий гепатотоксическим эффектом, быстро нейтрализуется под действием восстановленного глутатиона.
В случае передозировки Ацетаминофена запас глутатиона истощается, соответственно, у пациента могут развиваться повреждения печени. Изучение данного патологического механизма позволило разработать методы лечения передозировки Ацетаминофена. Так, например, в таких клинических ситуациях можно использовать сульфгидрил-содержащие ЛП (например, ацетилцистеин), которые образуют комплексы с токсическим метаболитом Ацетаминофена.
Аллергические реакции на ЛП обычно не связаны с иммунным ответом непосредственно на ЛП, так как большинство из них — низкомолекулярные соединения (с молекулярной массой <1000 Д), они, как правило, не могут выступать в качестве АГн. Иммунный ответ может развиваться в отношении комплекса ЛП или его реактивного метаболита с белками. Наиболее яркая форма лекарственной аллергии — анафилактическая реакция, относящаяся к гиперчувствительности немедленного типа, опосредованной IgE. Анафилаксия характерна для ЛП многих разных классов.
Один из самых известных ее примеров — аллергическая реакция на пенициллин. Для выявления пациентов с соответствующим риском можно использовать кожные пробы с бензилпенициллином, пенициллойной кислотой/пенициллоил-полилизи-ном. В случае положительного результата кожной пробы перед назначением пенициллина следует провести десенсибилизирующую терапию. Но даже в случае отрицательного результата пробы пенициллинотерапия должна проводиться с осторожностью.
в) Диагностика и профилактика нежелатлеьных лекарственных реакций. Потенциально любые ЛС могут вызвать развитие НЛР, хотя большинство таких реакций связаны с применением относительно небольшой группы ЛС. При проведении ДД врачу всегда следует предполагать вероятность НЛР, пусть даже ранее подобные реакции при применении соответствующего ЛС не регистрировались. В прошлые издания настоящего руководства включены перечни разнообразных клинических проявлений НЛР. В настоящее время читатель может использовать многочисленные тематические веб-сайты, на которых представлена актуальная и полная информация о НЛР.
Например, на сайте URL: fdable.com можно получить неограниченный доступ к актуальной информации по безопасности ЛС, собранной на основании данных системы регистрации нежелательных явлений AERS (Adverse Event Reporting System) FDA.
Зачастую можно связать назначение определенного ЛС и НЛР, например в случае появления сыпи у в остальном здорового пациента, получившего пенициллин. В других случаях провести ДД между НЛР и симптомами заболевания затруднительно. Кроме того, существуют НЛР, способные имитировать проявления патологии, для лечения которой использовались данные ЛП. Типичный пример — нарушения сердечного ритма, вызванные антиаритмическими ЛП.
Для общественного здравоохранения крайне важно разработать способы выявления, учета и отслеживания частоты встречаемости и степени тяжести НЛР, причем не только для ЛС, находящихся на различных стадиях разработки, но и для ранее зарегистрированных ЛП. Для мониторинга НЛР FDA использует программу добровольного информирования MedWatch. В рамках этой программы медицинских работников просят сообщать обо всех нежелательных явлениях или проблемах при применении каких-либо ЛС или медицинских изделий. Одностраничный отчет можно отослать в FDA почтовым сообщением, электронным письмом или по факсу.
Кроме существующих механизмов, в системе фармаконадзора возможно использование нестандартных источников информации, например отзывы пациентов в сети Интернет. Но необходимо учитывать, что в конечном счете все предложения относительно механизмов организации отслеживания НЛР сводятся к необходимости создавать условия активного мониторинга, коллективного взаимодействия врачей, работников других сфер здравоохранения и пациентов.
При каждом обращении пациента следует критически оценивать перечень выписанных рецептурных ЛС, стараться исключить потенциальное лекарственное взаимодействие с какими-либо безрецептурными ЛС. Кроме того, снизить риск развития НЛР можно с помощью инструментов скрининга, позволяющих выявлять потенциально неприемлемые или необязательные назначения ЛС.
г) Геномные данные как критерий назначения противоопухолевой терапии. Генетические данные, как было показано выше, могут быть использованы для изучения и прогнозирования развития НЛР, но в последнее время эта информация приобретает все большее значение как инструмент подбора персонализированной терапии, а именно для выбора подходящего ЛС, определения его дозы для лечения конкретного пациента. Наиболее ярко это проявляется в онкологии, особенно когда речь заходит о новых таргетных ЛП, при назначении которых критически важно учитывать геномный профиль опухоли.
Например, вемурафениб, ЛП с доказанной эффективностью в отношении меланомы, оказывает терапевтическое действие только на опухоли со специфической мутацией (замена валина на глутамин в 600-м кодоне) в гене BRAF. Такая мутация приводит к образованию более активного, чем в норме, фермента BRAF(V600Е)-киназы. Повышенная активность данного фермента усиливает активность сигнального пути МАРК, что приводит к усилению клеточного роста и малигнизации клеток. Вемурафениб ингибирует BRAF(V600Е)-киназу за счет селективного связывания с участком, в обычных условиях взаимодействующим с АТФ.
Антипролиферативное действие вемурафениба связано с угнетением пути МАРК в опухолевых клетках, экспрессирующих BRAF(V600Е)-киназу. Существует еще множество других примеров, когда генетический анализ неопластических клеток позволяет подобрать эффективную противоопухолевую терапию.
д) Контрольные вопросы:
1. Сколько периодов полувыведения, как считается, необходимо для эффективного выведения ЛП из циркулирующей крови?
A. 1,5.
B. 2.
C. 5.
D. 7.
E. 10.
Ответ С. Считается, что ЛП эффективно выведен из циркулирующей крови, если в кровотоке остается <10% его концентрации. Для этого требуется 3-5 периодов полувыведения.
2. Выведение какого из указанных далее ЛП из организма в случае передозировки может быть затруднено по причине большого объема распределения?
A. Прокаинамид.
B. Ацетилсалициловая кислота.
C. Дигоксин.
D. Фенобарбитал.
E. Фенитоин.
Ответ С. Большой объем распределения означает, что значительная фракция данного ЛП распределяется за пределами кровотока. Согласно информации о ЛП, представленной в табл. 1, объем распределения дигоксина значительно больше, чем у остальных ЛП, благодаря тому, что значительная его доля находится вне циркулирующей крови. Соответственно, в случае передозировки дигоксина могут возникнуть сложности с его выведением из организма больного.
3. Какой из указанных далее соков не следует пить при приеме антигистаминного ЛП терфенадин?
A. Лимонный сок.
B. Апельсиновый сок.
C. Сливовый сок.
D. Грейпфрутовый сок.
E. Яблочный сок.
Ответ D. Многие ЛП подвергаются метаболизму CYP3A4 в тонкой кишке. В грейпфрутовом соке присутствуют химические вещества, блокирующие этот изофермент, как следствие, количество поступающего ЛС в кровоток, период его элиминации увеличиваются. Таким образом, употребление грейпфрутового сока может приводить к появлению потенциально опасных концентраций ЛП в крови.
4. Какой из указанных далее ЛП характеризуется фармакокинетикой нулевого порядка?
A. Дигоксин.
B. Тобрамицин.
C. Лидокаин.
D. Глимепирид.
E. Фенитоин.
Ответ Е. Элиминация большинства ЛП описывается как фармакокинетика первого порядка или линейная кинетика: количество выводимого ЛП прямо пропорционально его концентрации в плазме крови. Однако элиминация ряда ЛП (в том числе фенитоина) подчиняется иной закономерности: после достижения максимальной скорости метаболизма по мере увеличения дозы ЛП его элиминация (и, соответственно, клиренс) снижается. Кинетика таких ЛП обозначается как фармакокинетика нулевого порядка (рис. ниже).
Влияние увеличения дозы лекарственного препарата на его концентрацию в плазме крови. Лекарственный препарат А обладает фармакокинетикой первого порядка. Препарат В обладает кинетикой нулевого порядка
5. В отношении какого из указанных далее генов следует проводить исследование на наличие однонуклеотидного полиморфизма V600E перед назначением вемурафениба?
A. EGFR.
B. BRAF.
C. NMYC.
D. VEGF.
E. CMYC.
Ответ В. Установлено, что клиническая эффективность вемурафениба при противоопухолевой терапии зависит от наличия определенной мутации в гене BRAF, а именно замены валина на глутамин в 600-м кодоне. Такая мутация приводит к образованию более активного, чем в норме, фермента BRAF(V600E)-киназы. Повышенная активность данного фермента усиливает активность сигнального пути МАРК, приводя к усилению клеточного роста и малигнизации клеток. Вемурафениб ингибирует BRAF(V600E)-киназу за счет селективного связывания с участком, в обычных условиях взаимодействующим с АТФ.
Антипролиферативное действие вемурафениба связано с угнетением пути МАРК в опухолевых клетках, экспрессирующих BRAF(V600Е)-киназу. Соответственно, перед назначением вемурафениба рекомендуется проверить наличие указанной мутации.
