а) Нагрузочная доза. Для быстрого достижения терапевтической концентрации ЛП часто используют введение нагрузочной дозы. При ее определении врачу необходимо учитывать «объем», в котором ЛП будет распределяться в организме. Наилучшим образом этот объем характеризуется показателем кажущегося Vd. Нагрузочную дозу можно рассчитать путем умножения целевой концентрации ЛВ на Vd:
Нагрузочная доза = целевая концентрация х Vd. (6)
Быстрое введение всей нагрузочной дозы может привести к изначально высокой пиковой концентрации ЛП в организме и, как следствие, к развитию токсического действия. Избежать этого можно путем введения нагрузочной дозы в несколько приемов или изменив скорость поступления в кровь ЛП, например за счет его инфузионного введения (если речь идет о ЛП для в/в применения), а также используя другие пути введения, обеспечивающие более медленное поступление ЛП в кровоток (например, прием внутрь).
Такой подход можно оценить на примере фенитоина (см. табл. 1), при применении которого может потребоваться введение нагрузочной дозы для быстрого достижения терапевтической концентрации (10-20 мг/л). Поскольку Vd фенитоина ~0,6 л/кг, то, согласно расчетам, выполненным с помощью формулы (6), для достижения минимальной терапевтической концентрации 10 мг/л у взрослого пациента с МТ 70 кг необходимо ввести нагрузочную дозу ЛП, равную 420 мг.
Тем не менее, в/в болюсное введение 420 мг фенитоина сопряжено с риском остановки сердца и смерти пациента. С учетом некоторого снижения биодоступности (F = 0,8) и медленного всасывания фенитоина при приеме внутрь нагрузочную дозу можно безопасно ввести посредством приема внутрь в дозе 500 мг.
Уравнение для расчета нагрузочной дозы можно использовать для определения дополнительной дозы, необходимой для повышения недостаточной концентрации ЛВ в крови до терапевтического уровня. Если в ходе терапевтического мониторинга (см. статью на сайте «Лекарственный мониторинг как руководство к терапии» - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше) установлено, что фактическая концентрация фенитоина — 5 мг/л, а целевая концентрация = 15 мг/л, то для определения дозы (в мг/кг), необходимой для достижения требуемой концентрации ЛП после его распределения, следует умножить разницу между фактической и терапевтической концентрацией (то есть 10 мг/л) на Vd (0,6 л/кг).
Для пациента с МТ 70 кг дозу 6 мг/кг умножают на 70 кг и получают расчетную нагрузочную дозу (420 мг), которая подходит для его безопасного введения. Прием внутрь 500 мг препарата с биодоступностью <1 (например, F = 0,8) обеспечит поступление в системный кровоток близкое к необходимому количество ЛВ и позволит избежать риски, связанные с быстрым в/в введением.
б) Накопление и равновесная концентрация. Продолжение введения ЛП в виде продолжительной инфузии или многократного приема поддерживающих доз ведет к накоплению ЛВ в организме до достижения равновесной концентрации. Последняя достигается тогда, когда в организм поступает и выводится из него равное количество ЛП, благодаря чему концентрация ЛП в плазме крови и тканях остается постоянной. От Т1/2 зависят не только временные показатели элиминации ЛП, но и ход его накопления.
Зеркальная зависимость процессов накопления и элиминации показана на рис. 1. Достижение равновесной концентрации в результате накопления ЛП происходит в течение 5 Т1/2 ЛП. ЛП с коротким Т1/2 накапливаются быстро, тогда как для накопления ЛП с длительным Т1/2 требуется больше времени, что может привести к задержке в достижении терапевтических концентраций. При применении ЛП с длительным Т1/2 для быстрого накопления и более быстрого достижения терапевтического эффекта может потребоваться введение нагрузочной дозы.
Рисунок 1. Типичный график зеркальной зависимости между элиминацией лекарственного препарата (после прекращения его применения) и его насыщением (в процессе инфузии). Ось абсцисс верхняя — время. Ось абсцисс нижняя — периоды полувыведения. Ось ординат слева — концентрация лекарственного вещества в плазме. Ось ординат справа — процентное содержание лекарственного препарата в организме. По истечении 5 T1/2 элиминация фактически завершена, в случае насыщения концентрация лекарственного препарата становится равновесной
При каждом изменении дозы или скорости инфузии ЛП меняется также равновесная концентрация. При применении ЛП с коротким Т1/2 это может быть не так заметно, тогда как при более длительном Т1/2 эффект коррекции дозы может быть отсроченным и время задержки напрямую зависит от продолжительности Т1/2.
в) Поддерживающая доза. После достижения равновесной концентрации после 5 Т1/2 в результате непрерывной инфузии или повторного введения ЛП скорость его поступления в организм становится равна скорости элиминации.
При в/в применении скорость введения равна скорости инфузии (I); при использовании других путей (например, при приеме внутрь) скорость введения равна дозе за единицу времени (D/t, где D — доза, а t — время). Согласно формуле (7), (общая) скорость элиминации равна Cltot х Сp. Учитывая, что скорость инфузии равна скорости элиминации в равновесном состоянии, для в/в вводимых ЛП используют следующую формулу:
I = Cltot x Сp (7)
При приеме внутрь доза, введенная за единицу времени, также равна скорости элиминации в равновесном состоянии, и в этом случае используют следующую формулу:
D/t = Cltot х Сp (8)
Эти формулы отражают наличие прямой зависимости между введенной дозой и достигаемой равновесной концентрацией в плазме крови. Это соотношение не зависит от распределения ЛП. С помощью представленных формул можно определить скорость инфузии или интервал и дозу, необходимые для достижения и сохранения определенной концентрации ЛВ в плазме крови.
При дробном введении ЛП равновесная концентрация достигается в течение определенного времени, и наблюдаемая в этом случае динамика изменения концентрации сопоставима с тем, что происходит при непрерывной инфузии (рис. 2). При дробном введении, например при приеме внутрь, концентрация ЛВ может меняться; степень колебания между максимальной и минимальной концентрациями зависит от интервала между применениями, Т1/2, параметров всасывания, места введения ЛП.
Рисунок 2. Достижение равновесной концентрации. Ось абсцисс верхняя — время. Ось абсцисс нижняя — периоды полувыведения. Ось ординат слева — концентрация лекарственного вещества в плазме. Ось ординат справа — процентное содержание лекарственного препарата в организме. Зеленым обозначена динамика изменения концентрации при инфузии гипотетического лекарственного препарата в дозе 0,01X. Оранжевым обозначена динамика изменения концентрации при приеме лекарственного препарата внутрь в дозе 2Х каждые 3 ч, а синим — при его приеме внутрь в дозе X каждые 1,5 ч
На рис. 2 отображено влияние изменения интервала применения ЛП в энтеральной лекарственной форме. При интервале между приемами, которые меньше Т1/2, выраженность колебания концентраций снижается, и кривая на графике приближается к таковой при в/в инфузии. Некоторые лекарственные формы для приема внутрь обеспечивают более быструю доставку ЛП в кровоток, тогда как лекарственные формы с замедленным высвобождением всасываются медленнее, характеризуются более низкой пиковой концентрацией, но более длительным нахождением в плазме крови.
Наконец, при введении одного и того же ЛП разными путями динамика изменения плазменной концентрации может различаться не только вследствие различий в параметрах всасывания, но и в результате влияния других факторов, например эффекта «первого прохождения» в связи с биотрансформацией в печени.
г) Снижение концентрации лекарственного вещества. В некоторых случаях может потребоваться снижение концентрации ЛВ в плазме крови без прекращения терапии (например, при появлении признаков токсического действия или достижении потенциально опасной высокой концентрации; см. далее).
Наиболее эффективная, быстрая мера — прекращение приема ЛП; продолжительность перерыва определяется по расчетному Т1/2 ЛП у данного пациента. После прекращения приема ЛП на время, которое определяется Т1/2, показатель общего клиренса (Cltot) может быть использован, чтобы определить скорость инфузии [I, формула (7)]/дозу и интервал [D/t, формула (8)] для достижения новой желаемой концентрации (Сp).
д) Влияние увеличения дозы на кинетику элиминации. Рассмотренными принципами фармакокинетики можно руководствоваться при определении дозы для большинства ЛП. Но при увеличении дозы не все ЛП ведут себя одинаково. Элиминация большинства ЛП осуществляется в соответствии с кинетикой первого порядка или линейной кинетикой, то есть количество выводимого ЛП прямо пропорционально концентрации ЛП в плазме крови (рис. 3, А). У ряда ЛП, например у таких трех широко применяемых ЛП, как этанол, фенитоин, ацетилсалициловая кислота, наблюдается другой паттерн элиминации.
Рисунок 3. Влияние увеличения дозы лекарственного препарата на его концентрацию в плазме крови. Лекарственный препарат А обладает фармакокинетикой первого порядка. Препарат В обладает кинетикой нулевого порядка
Эти ЛП имеют дозозависимую нелинейную кинетику насыщения. По мере увеличения дозы ЛП и повышения концентрации ЛВ в плазме крови относительное количество выводимого ЛП снижается (то есть понижается клиренс) до достижения максимальной скорости метаболизма ЛП. В этом случае указывают на элиминацию нулевого порядка, и с каждым последующим увеличением дозы концентрация ЛВ в плазме крови начинает значительно повышаться, причем не линейно (рис. 3, В).
