Несмотря на важность использования известных данных фармакокинетики (как правило, это средние популяционные показатели, например представленные в табл. 1), для определения начальной схемы применения ЛП при лечении конкретного пациента может потребоваться коррекция дозы.
Для ряда ЛП (например, некоторых антигипертензивных ЛС или антикоагулянтов) можно без труда выполнить количественную оценку терапевтического эффекта (например, по изменению АД или степени свертываемости крови) в диапазоне заданных концентраций, что позволяет надлежащим образом скорректировать терапию. При применении многих других ЛП (например, некоторых антиаритмических/противосудорожных ЛС) определить терапевтический эффект в диапазоне концентраций сложнее.
При оптимизации терапии такими ЛП измерение концентрации ЛВ в плазме крови может быть полезным, если на его основании можно оценить концентрацию ЛП в месте действия и если эффект ЛП носит обратимый характер. В третью, значительно менее представленную группу, входят ЛП, оказывающие необратимое действие (например, ингибирование агрегации тромбоцитов при применении ацетилсалициловой кислоты). В этом случае не наблюдается корреляции между концентрацией в плазме крови и эффектом ЛП, и проводить лекарственный мониторинг нецелесообразно.
Для использования концентрации ЛП в качестве показателя терапевтического эффекта необходимо установить диапазон концентраций от минимальной до максимальной эффективной с переносимым уровнем токсического воздействия. Этот диапазон концентраций, так называемое терапевтическое окно, определяют по кривой зависимости ответа на терапию от дозы на основании данных по группе пациентов, у которых осуществляли тщательное наблюдение за терапевтическим и токсическим эффектами (рис. 1).
Рисунок 1. Результаты исследования зависимости частоты терапевтического и токсического ответа от дозы. Терапевтическое окно показано как диапазон эффективных терапевтических концентраций. Как видно на графике, оно включает основную часть кривой появления терапевтического ответа, <10% кривой появления токсического действия. Терапевтический индекс можно рассчитать, разделив концентрацию лекарственного препарата, вызывающую токсическое действие у 50% пациентов, на концентрацию лекарственного препарата, оказывающую терапевтический эффект также у 50% пациентов
Данный график можно использовать для определения терапевтического индекса — удобного показателя для выражения токсического воздействия ЛП. Терапевтический индекс можно рассчитать, разделив концентрацию ЛП, вызывающую токсическое действие у 50% пациентов, на концентрацию ЛП, оказывающую терапевтический эффект также у 50% пациентов. Но стоит учитывать, что соответствующие значения могут быть не применимы к отдельным пациентам, так как при построении такого рода графиков используют популяционные данные.
В табл. 1, помимо данных фармакокинетики, указаны диапазоны терапевтических концентраций некоторых широко применяемых ЛС, для назначения которых в условиях клинической практики может потребоваться измерение их концентрации, знание их диапазона терапевтических концентраций. Многие из этих ЛП применяются для лечения серьезных, опасных для жизни заболеваний. В этом случае крайне важно назначить ЛП в дозе, достаточной для достижения терапевтического эффекта, так как от этого часто может зависеть жизнь пациента.
Необходимо избегать назначения слишком больших доз ЛП из-за риска токсического воздействия, особенно в случае ЛП с низким терапевтическим индексом. При этом нет необходимости в количественном определении концентрации ЛВ, применяемых для лечения некритичных состояний (когда недостаточно эффективная терапия не создает серьезной угрозы для здоровья) или ЛП с широким терапевтическим индексом (когда назначение относительно избыточной дозы не приведет к развитию токсических реакций).
а) Проблемные аспекты интерпретации данных о концентрации лекарственного препарата. Ни один другой фактор не имеет такого большого значения для правильной интерпретации данных о концентрации ЛВ, как время забора образцов крови. Как показано на рис. 2, при слишком раннем заборе образцов, до завершения фазы распределения ЛВ, может наблюдаться высокая концентрация, которая не соответствует концентрации в месте действия. По этой причине важно проводить забор образцов после завершения фазы распределения.
Рисунок 2. График зависимости изменений концентрации лекарственного вещества в плазме крови от времени. Ось ординат — концентрация лекарственного препарата (логарифмическая шкала), ось абсцисс — время в минутах. Кривая состоит из двух фаз: фазы распределения (быстрое уменьшение концентрации лекарственного препарата после введения) и фазы элиминации (экспоненциальное снижение концентрации). Пунктирной линией отмечена экстраполяция значений начальной концентрации лекарственного препарата (Сp0). Период полувыведения лекарственного препарата (Т1/2) можно рассчитать на основании данных фазы элиминации как время, необходимое для снижения концентрации лекарственного препарата в 2 раза. На графике этот показатель представлен как время, необходимое для снижения концентрации от Сa до 1/2Сa
Для многих ЛП, предназначенных для периодического введения, оптимальным показателем для принятия решений относительно коррекции дозы является минимальная концентрация ЛВ, измеренная сразу перед введением следующей дозы (см. табл. 1). Если ЛП предназначен для введения посредством инфузии с короткими интервалами (см. рис. 3), отбор образцов крови лучше всего проводить во время равновесной фазы.
Рисунок 3. Достижение равновесной концентрации. Ось абсцисс верхняя — время. Ось абсцисс нижняя — периоды полувыведения. Ось ординат слева — концентрация лекарственного вещества в плазме. Ось ординат справа — процентное содержание лекарственного препарата в организме. Зеленым обозначена динамика изменения концентрации при инфузии гипотетического лекарственного препарата в дозе 0,01X. Оранжевым обозначена динамика изменения концентрации при приеме лекарственного препарата внутрь в дозе 2Х каждые 3 ч, а синим — при его приеме внутрь в дозе X каждые 1,5 ч
Еще один важный фактор, который может влиять на интерпретацию данных о концентрации ЛВ, — степень его связывания с белками. При принятии терапевтических решений крайне важно учитывать концентрацию свободного вещества. Эта фракция не связана с белками, и именно она оказывает фармакологическое действие. Равновесная концентрация также определяется не общим количеством ЛВ в крови, а его свободной фракцией.
Тем не менее многие ЛВ в значительной степени связываются с белками плазмы крови. В табл. 1 указано, что многие широко применяемые ЛП, например ацетилсалициловая кислота, карбамазепин, фенитоин, глимепирид, связываются с белками на >75%. Поскольку распространенные методы определения ЛВ позволяют измерить только общую его концентрацию (то есть как связанного с белками, так и свободного ЛП), оценка «истинной» концентрации свободного вещества может быть неточной, особенно если доля ЛВ, связанного с белками, варьирует.
Кроме того, при определенных заболеваниях или при воздействии других ЛП степень связывания ЛВ может снижаться, что ведет к увеличению концентрации несвязанного вещества и, как следствие, изменению интерпретации данных по измеренной концентрации.
При заболеваниях почек и печени может изменяться степень связывания некоторых ЛВ (например, фенитоина) с белками по причине снижения концентрации белка (например, альбумина в результате развития нефротического синдрома или заболевания печени) или по причине конкурентного связывания белков с вырабатываемыми эндогенно субстанциями (например, при уремии на фоне заболеваний почек или гипербилирубинемии на фоне заболеваний печени). Конкурентно связываться с белками могут и другие ЛП, применяемые в этот период.
Основной проблемой, связанной с изменением степени связывания с белками, является тот факт, что во многих клинических лабораториях не проводятся анализы по определению концентрации свободного ЛВ. Изменение степени связывания ЛВ с белками может влиять на его фармакокинетику, больше на Vd, который по мере снижения степени связывания увеличивается.
Целесообразность количественного определения ЛВ ограничена также физиологическими изменениями, которые могут влиять на ответ даже при определенной концентрации ЛП. Примером такого изменения фармакодинамики является ответ, наблюдаемый при определенной концентрации дигоксина в случае изменения концентрации электролитов (например, калия, кальция и/или магния).
Еще одним следствием изменения фармакодинамики, которое может влиять на интерпретацию данных по концентрации ЛП, является развитие толерантности или привыкания к ЛП, то есть снижение выраженности ответа на продолжающуюся терапию в присутствии определенной концентрации ЛП.
Привыкание часто развивается при продолжительном применении наркотических ЛС (например, у больных с ЗНО в терминальной стадии). Вначале при определенной концентрации ЛП обеспечивается достаточный контроль болевого синдрома, но после длительного применения аналогичная концентрация больше не обеспечивает необходимого обезболивания.
