Общая распространенность преждевременного пубертата составляет, согласно оценкам, 1:5000-10 000 детей. У девочек наблюдается в ~10 раз чаще, чем у мальчиков.
а) Дифференциальная диагностика. Крайне важно установить временную последовательность, в которой проявились признаки и симптомы избытка половых стероидов. Неполный изосексуальный преждевременный пубертат означает раннее развитие какого-либо единственного признака половозрелости.
Если набухание МЖ наблюдается в возрасте <8 лет на фоне отсутствия каких-либо других признаков полового развития, диагноз можно сформулировать как преждевременное телархе. Считается, что преждевременное телархе возникает вследствие транзиторного повышения секреции эстрогена или повышения восприимчивости МЖ к небольшому количеству циркулирующих эстрогенов, которые присутствуют в организме до пубертата.
При этом нарушении иногда могут выявляться простые овариальные кисты, которые в некоторых случаях являются результатом той же генетической аномалии, что отмечается у девушек с синдромом МакКьюна-Олбрайта. Если возникает и сохраняется изолированное оволосение лобка или подмышечных впадин, следует говорить о ранних пубархе и адренархе. Эти нарушения (но не клиторомегалия или другие проявления вирилизации) вызваны умеренным повышением секреции андрогенов надпочечниками.
Перечисленные симптомы не требуют лечения и, как правило, у таких девочек происходит нормальное половое развитие в соответствующем возрасте. Для того чтобы различать эти состояния, не пропустив истинный преждевременный пубертат, необходимо тщательное наблюдение специалиста.
Если преждевременное половое развитие протекает по изосексуальному типу, цель обследования — определить, является ли состояние центрального (истинный преждевременный пубертат) или периферического генеза, в каком случае необходимо говорить о ГнРГ-независимом раннем пубертате, а в каком — о раннем псевдопубертате.
Детальный опрос пациентки и ее родителей может установить факт необоснованного приема половых стероидов в виде таблеток или мазей (вследствие ятрогенных причин или в рамках самолечения). Порядка 20% лиц с истинным преждевременным пубертатом страдают от одного или нескольких органических заболеваний ГМ, включая какое-либо из возможного ряда новообразований, туберозный склероз, нейрофиброматоз, энцефалит, менингит, сосудистые мальформации и гидроцефалию.
Учитывая серьезность внутричерепной патологии, девочкам с истинным преждевременным пубертатом необходимы лучевые методы исследования органов ЦНС, наиболее информативным из которых является МРТ. В то же время у >75% пациенток с истинным преждевременным пубертатом причина не выявляется (идиопатическая или конституциональная).
Физикальный осмотр также может дать ценную информацию о причинах преждевременного полового развития. Пятна на коже цвета кофе с молоком, асимметрия лица, полиоссальная фиброзная дисплазия и другие аномалии скелета, недостаточность иннервации ЧМН и множественные фолликулярные кисты яичников у девочки с ранним пубертатом свидетельствуют о синдроме МакКьюна-Олбрайта.
Известно, что различные клоны клеток эндокринных желез при этом заболевании функционируют самопроизвольно под действием усиленной выработки циклического АМФ в результате мутации экзона 8α-СЕ G-белка. Эта же мутация, вероятно, обуславливает патологию костей и появление пятен цвета кофе с молоком. Не исключено схожее поражение других эндокринных клеток, что приводит к развитию аденомы гипофиза (как правило, секретирующей СТГ), гипертиреоза, и, в редких случаях, гиперплазии надпочечников.
Исследовательская работа в сфере поиска причин преждевременного пубертата пока находится на стадии освоения, однако есть сведения об одной молекуле, кисспептине, которая играет роль в раннем половом развитии. Кисспептин и его рецептор GPR54 — основные регуляторы ГнРГ-индуцированной секреции гонадотропинов и начала пубертата. Их активация приводит к стимуляции гипоталамо-гипофизарно-овариальной оси, и повышенный уровень кисспептина индуцирует преждевременное половое развитие. Также следует упомянуть, что мутации, приводящие к утрате функции кисспептина, вызывают развитие идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма без потери функции обоняния.
При обследовании БП или ректальном исследовании иногда удается выявить новообразование, которое может являться опухолью надпочечника или яичника. Поскольку пальпируемые кисты яичника в редких случаях развиваются перед овуляцией при истинном раннем половом развитии, наличие образования не служит подтверждением диагноза преждевременного псевдопубертата.
Если единственным признаком полового развития являются вагинальные кровотечения, следует предполагать раннее сексуальное созревание. Наиболее частыми причинами кровотечений в этом возрасте выступают влагалищные инфекции, инородные тела, сексуальное насилие, пролапс наружного отверстия уретры, прием эстроген-содержащих ЛП (как правило, КОК). Изредка встречаются новообразования влагалища и шейки матки. Вагинальное кровотечение требует проведения влагалищного осмотра, которое нередко выполняется под анестезией прежде других диагностических мероприятий.
Гетеросексуальное преждевременное развитие, наблюдаемое у девочек препубертатного возраста, практически всегда обусловлено врожденной гиперплазией надпочечников или андроген-секретирующей опухолью надпочечников или яичников. В редких случаях имеют место другие нарушения половой дифференциации. Важно провести детальный осмотр наружных гениталий, поскольку врожденная гиперплазия надпочечников нередко сопутствует промежуточному типу строения половых органов той или иной степени.
Избыток андрогенов, вырабатываемых эндогенно, патологически измененными надпочечниками плода в матке, или передающихся от матери к плоду через плаценту, способен вирилизировать наружные половые органы и приводить к женскому псевдогермафродитизму. Вирилизация может быть разной степени выраженности — от только лишь увеличения клитора до внешних гениталий промежуточного типа, затрудняющего определение гендера.
Избыточная секреция андрогенов организмом матери, как правило, при опухоли яичников или надпочечников в состоянии привести к вирилизации женского плода. Впрочем, случается это крайне редко из-за превосходной способности плаценты ароматизировать (превращать) природные андрогены в эстрогены. Вирилизация женского плода гораздо вероятнее произойдет в случае приема беременной матерью ЛП синтетических стероидов, содержащих андрогены, поскольку синтетические вещества, как правило, не ароматизируются.
Избыточная секреция андрогенов, начавшаяся во время внутриутробного развития, обычно вызвана дефектом синтеза кортизола. В результате усиливается гипофизарная секреция АКТГ, что ведет к врожденной гиперплазии надпочечников и повышенной выработке андрогенов.
О том, нарушения каких трех ферментов в стероидогенезе способны привести к вирилизации женского плода, раскрывается в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. Наиболее распространенной формой врожденной гиперплазии надпочечников является недостаточность 21-гидроксилазы, на нее приходится 90% случаев патологии. Степень выраженности патологии может быть различной — от частичной до полной недостаточности фермента.
РФ. Преждевременное половое развитие разделяется на гонадотропин-зависимую (центральную, истинную), гонадотропин-независимую (периферическую) и парциальную формы.
Гонадотропин-зависимое преждевременное половое развитие обусловлено преждевременной активацией центрального звена гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы — повышение секреции половых стероидов гонадами при данной форме является следствием стимуляции половых желез гонадотропными гормонами гипофиза.
Гонадотропин-независимое (периферическое) преждевременное половое развитие обусловлено секрецией половых стероидов гонадами или опухолями гонад или надпочечников, избыточной секрецией андрогенов надпочечниками вследствие нарушений стероидогенеза.
В основу классификации синдрома преждевременного полового развития положен патогенетический принцип, учитывающий первичную локализацию патологического процесса в системе гипоталамус-гипофиз-гонады-надпочечники.
2.2. Обусловленное секрецией половых стероидов опухолями гонад или надпочечников.
2.3. Обусловленное избыточной секрецией андрогенов надпочечниками вследствие нарушений стероидогенеза (формы врожденной дисфункции коры надпочечников) — всегда изосексуальное у мальчиков и гетеросексуальное у девочек.
3. Изолированные формы преждевременного полового развития*.
P.S. * КР «Преждевременное половое развитие». Российская ассоциация эндокринологов. Одобрены МЗ РФ, 2021.
б) Диагностические пробы:
1. Определение уровня пептидных и стероидных гормонов. Повышение уровня иммунореактивного ХГЧ может быть проявлением ХГЧ-секретирующей опухоли, как правило, овариальной тератомы или дисгерминомы. В этом случае ХГЧ, который по АГн- и биологической структуре близок к ЛГ, стимулирует секрецию стероидов яичников и псевдопубертатное развитие. Поскольку даже специфические иммунохимические анализы ЛГ обладают некоторой перекрестной реактивностью с ХГЧ, в сыворотке крови пациентов с ХГЧ-продуцирующей опухолью может определяться повышение уровня ЛГ. Иммунореактивный ХГЧ в этом случае повышен всегда.
Различие в уровне и соотношении ФСГ:ЛГ у девочек пубертатного и препубертатного возраста помогает установить диагноз истинного преждевременного полового развития. При необходимости для оценки секреции гонадотропина вместо крови можно использовать образцы мочи, взятые в определенное время. Применение экзогенного ГнРГ для стимуляции эндогенной секреции ЛГ и ФСГ помогает провести ДД гонадотропин-зависимого и гонадотропин-независимого раннего полового развития, считаясь «золотым стандартом» диагностики центрального преждевременного пубертата.
При отсутствии ГнРГ допустимо использовать его аналоги. Значительное увеличение уровня циркулирующего эстрогена (эстрадиол >100 пг) указывает на эстроген-продуцирующую опухоль или функциональную кисту яичника.
Повышенный уровень сывороточного тестостерона наводит на мысль об овариальном происхождении избытка андрогенов у девочек с гетеросексуальным половым развитием, в то время как повышение ДГТ или его сульфата (главный предшественник 17-кетостероидов) говорит об их выработке в надпочечниках. Высокий уровень 17-ги-дроксипрогестерона в сыворотке крови свидетельствует о врожденной гиперплазии надпочечников вследствие недостаточности 21-гидроксилазы, между тем как высокий уровень сывороточного 11-деоксикортизола является признаком недостаточности 11β-гидроксилазы. Уровень этих гормонов должен быстро снизиться на фоне перорального приема супрессивных доз дексаметазона.
Супрессия в ответ на экзогенные ГКС менее выражена у пациентов с аденомой коры надпочечников и ЗНО и реже наблюдается при андроген-секретирующих опухолях яичников.
2. Дополнительные исследования. Лучевая диагностика структур ЦНС — важнейшее мероприятие при истинном преждевременном пубертате или при наличии какой-либо неврологической симптоматики. Для подтверждения клинического диагноза возможно проведение УЗИ надпочечников и яичников или КТ надпочечников. У девочек с новообразованиями яичников или надпочечников опухоль может выявляться на рентгенограмме. Катетеризация овариальной или андреналовой вены и определение стероидов в токе крови из каждой железы осуществляется, только если опухоль не удалось подтвердить с помощью КТ, УЗИ и МРТ. Показана также рентгенологическая оценка костного возраста, это хороший метод контроля эффективности лечения.
РФ. Диагностика строится следующим образом: рекомендуется определение уровня гонадотропных гормонов и половых стероидов (эстрадиол и тестостерон) для подтверждения преждевременного полового развития и ДД его формы. Назначается проведение пробы с ГнРГ детям с целью ДД гонадотропин-зависимого варианта преждевременного полового развития и гонадотропин-независимых форм преждевременного полового развития.
Методика проведения пробы с ГнРГ: определяется базальный уровень ЛГ и ФСГ крови, вводится ЛП ГнРГ короткого действия, на фоне стимуляции определяется в динамике уровень ЛГ и ФСГ крови. Критерии оценки пробы с ГнРГ: повышение ЛГ >6 Ед/л на фоне стимуляции свидетельствует в пользу гонадотропин-зависимого преждевременного полового развития. У девочек с преждевременным адренархе требуется определение в крови 17-гидрокиспрогестерона и дегидроэпиандростерона/дегидроэпиандростерона сульфата для исключения врожденной дисфункции коры надпочечников; андростендиона, дегидроэпиандростерона сульфата и тестостерона для исключения андроген-продуцирующих опухолей яичников или надпочечников*.
P.S. * КР «Преждевременное половое развитие». Российская ассоциация эндокринологов. Одобрены МЗ РФ, 2021.
в) Лечение. Лечение преждевременного пубертата следует начинать немедленно, поскольку есть риск нарушения роста вследствие раннего стероид-индуцированного сращения лобкового симфиза, а также расстройства эмоциональной сферы у пациента и родителей.
Аналоги ГнРГ на данном этапе считаются предпочтительным видом терапии для супрессии секреции гонадотропинов и профилактики преждевременного созревания костей. РКИ не проводились, однако существует общепризнанное представление, что аналоги ГнРГ способствуют в итоге повышению роста у девочек, у которых половое развитие началось в возрасте <6 лет. Вопросом, по которому до сих пор нет единого мнения, остается, назначать ли прием ГнРГ девочкам 6-8 лет и в каком возрасте следует прекращать лечение.
Кроме того, согласно некоторым данным, КОК и метформин могут применяться при гирсутизме и олигоменорее в подростковом возрасте. Аналогичные ЛП бесполезны у детей с синдромом МакКьюна-Олбрайта, а кетоконазол и тестолактон обладают слабым терапевтическим эффектом. Инъекции водного раствора медроксипрогестерона ацетата 100-200 мг в/м каждые 2-4 нед, также способны подавлять секрецию гонадотропинов, однако это не всегда препятствует раннему сращению лобкового симфиза и возникающему вследствие этого уменьшению роста.
Пациенты с патологией ЦНС или стероид-секретирующими опухолями должны получать терапию, направленную на лечение их заболевания. Девочки с врожденной гиперплазией надпочечников, соответственно, принимают ГКС (и минералокортикоиды при наличии показаний), как описано в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
