Диагноз «гипогонадизм» (недостаточность андрогенов) устанавливается мужчинам с персистирующими симптомами и признаками при безусловно низком уровне циркулирующего тестостерона. У большинства пациентов с тяжелой недостаточностью андрогенов очень низкий уровень интратестикулярного тестостерона. Такие пациенты, как правило, бесплодны. Причина первичного гипогонадизма связана с патологией яичек, для этого заболевания характерно повышение уровня сывороточного ЛГ и ФСГ. При вторичном гипогонадизме поражен гипоталамус/гипофиз, что приводит к снижению уровня гонадотропинов (ЛГ и/или ФСГ).
Комбинированный первичный и вторичный гипогонадизм встречается у лиц пожилого возраста, а также при ряде системных патологий, таких как алкоголизм, заболевания печени, метаболический синдром, СД-2, ВИЧ, гемохроматоз и СКА. Ожирение вызывает снижение общего и свободного тестостерона. Больше всего страдает уровень свободного тестостерона, поскольку ожирение ведет не только к угнетению секреции тестостерона, но и снижению ГСПГ.
Угнетение действия андрогенов на фоне нормального/повышенного уровня тестостерона можно спутать с андрогенной недостаточностью, такое явление наблюдается у пациентов с дефектами рецептора к андрогенам (нечувствительность к андрогенам), аномалиями пострецепторной сигнальной системы, невозможностью превращения тестостерона в его активный метаболит ДГТ (аномалии 5α-редуктазы).
Большинство причин первичного и вторичного гипогонадизма перечислены в табл. 2 и 3.
а) Первичный тестикулярный гипогонадизм. Первичный гипогонадизм — недостаточность андрогенов, с бесплодием или без него, при котором патологический процесс находится на уровне яичек. Наиболее частые причины представлены в табл. 2.
1. Врожденные заболевания. Наиболее распространенные врожденные заболевания соответствуют хромосомным нарушениям (синдром Клайнфельтера), другие причины представлены в табл. 2 и описаны в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
2. Приобретенные заболевания. Паротит, орхит, лепра, ВИЧ и гемохроматоз
После пубертата паротит вызывает клинически выраженный орхит в 25% случаев, 60% из которых приводят к бесплодию. При остром орхите яички воспалены, болезненны и отечны. Это сопровождается увеличением их в объеме. Они могут вернуться к нормальному размеру и функции/атрофироваться. Нарушения сперматогенеза случаются чаще и раньше, чем дисфункция клеток Лейдига. Следовательно, пациенты с посторхитным бесплодием могут иметь нормальный уровень тестостерона и ЛГ на фоне повышения ФСГ. Со временем возможно повышение ЛГ и снижение уровня тестостерона сыворотки крови.
Лепра также способна вызывать орхит и недостаточность половых желез. ВИЧ-инфекция нередко сопряжена с гипогонадизмом, который может быть гипогонадотропным/гипергонадотропным. При гемохромотазе не исключается поражение гипоталамо-гипофизарной системы, а также прямое негативное влияние на яички.
2.1 Травма. Поверхностное расположение яичек в мошонке делает этот орган достаточно уязвимым к травме. Хирургическая травма во время оперативного вмешательства по поводу грыж, варикоцеле, а также вазэктомия могут привести к их необратимым повреждениям.
2.2 Облучение. Воздействие облучения при лечении ЗНО вызывает повреждение половых клеток/реже клеток Лейдига.
3. Лекарственные препараты и токсины. XT ЛП, в особенности алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид и бусульфан, приводят к необратимым поражениям половых клеток. Тяжелые металлы (свинец, кадмий) и хлопковое масло (госсипол) также становятся причиной повреждения половых клеток. Клетки Лейдига относительно меньше подвержены отрицательному воздействию большинства XT ЛП, чем клетки Сертоли и половые клетки. Некоторые ЛС способны влиять на синтез тестостерона (например, кетоконазол, спиронолактон)/его активность (например, ципротерон, флутамид).
Этанол, независимо от его роли в развитии заболеваний печени, угнетает синтез тестостерона. Марихуана, героин, метадон, медроксипрогестерона ацетат и другие прогестины, а также эстрогены снижают уровень тестостерона главным образом за счет снижения ЛГ. Медикаментозное лечение такими андрогенами, как тестостерон, ДГТ, синтетическими анаболическими стероидами и их нелегальное использование (например, атлетами, бодибилдерами) ведет к снижению ЛГ и ФСГ в сыворотке крови, а также к уменьшению количества сперматозоидов. Уровень сывороточного тестостерона снижается после приема ДГТ и синтетических анаболических ЛП.
Экзогенные токсины, такие как фунгициды, инсектициды (например, дибромхлорпропан, метаболит ДДТ, винклозолин), и побочные продукты производства пластмассы (например, фталаты, бисфенол А) также носят название «эндокринные вредители», потому что обладают слабым эстрогенным либо антиандрогенным эффектом. Имеются данные о том, что они способны вызывать дисгенезию яичек у потомства мужского пола при приеме в больших дозах беременными самками грызунов. Термин «эндокринные вредители» по отношению к мужской репродуктивной дисфункции человека используется на основании ассоциативных исследований и не доказывает причинно-следственной связи.
4. Аутоиммунная тестикулярная недостаточность. АТл к микросомной фракции клеток Лейдига могут появляться в рамках изолированной патологии либо как компонент мультигландулярного заболевания, в которое в разной степени вовлечены ЩЖ, гипофиз, надпочечники, ПЖЖ и другие органы.
5. Нечувствительность к андрогенам (андроген-сенситивная недостаточность органов-мишеней). При некоторых заболеваниях возникает клиническая картина, характерная для недостаточности тестостерона, при этом уровень тестостерона не снижен. Нечувствительность к андрогенам может возникнуть вследствие приема ЛС (антиандрогенов)/генетических дефектов андрогенового рецептора, врожденных/приобретенных дефектов пострецепторной сигнальной системы и недостаточности 5α-редуктазы.
б) Гипогонадизм на фоне системных заболеваний. Нарушения в гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси могут возникнуть при ряде системных заболеваний, включая печеночную недостаточность, почечную недостаточность, тяжелое недоедание, СКА, серьезные ЗНО, тяжелое ожирение, метаболический синдром, СД-2, муковисцидоз и амилоидоз, а также при хроническом гемодиализе. Влияние цирроза печени на функцию яичек — процесс многогранный и может осуществляться как независимо, так и быть следствием прямого токсического действия алкоголя.
Частыми спутниками цирроза являются гинекомастия, тестикулярная атрофия и импотенция. В 50% случаев отмечается снижение сперматогенеза и перитубулярный фиброз. Уровень эстрадиола обычно повышен. Это приводит к увеличению отношения сывороточного эстрадиола к сывороточному тестостерону, часто сопровождающемуся гинекомастией. При СКА и большой талассемии у мальчиков нередко наблюдаются нарушения полового созревания, мужчины часто бесплодны. СД и ожирение — два важных фактора гипогонадизма. Новейшие научные данные свидетельствуют, что СД-2 сопровождается низким уровнем тестостерона крови главным образом в результате гипоталамо-гипофизарной дисфункции; снижение сывороточного тестостерона коррелирует со степенью гипергликемии.
1. Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм. Гипогонадотропный гипогонадизм представляет собой недостаточность секреции гонадотропинов (ЛГ/ФСГ) в результате врожденной патологии/функциональных нарушений гипоталамуса/гипофиза. Нарушения высвобождения кисспептина/нейрокинина В/динорфина (KNDy) нейронами гипоталамуса и недостаточность рецепторов являются главными причинами недостаточности ГнРГ. Эти состояния ведут к вторичной дисфункции клеток Лейдига (см. табл. 3). Клиническая картина зависит от возраста пациента на момент начала заболевания.
2. Приобретенные гипогонадотропные и функциональные заболевания. Нервная анорексия и потеря веса. Нервная анорексия и снижение МТ — примеры функциональных заболеваний, при которых отмечается снижение уровня сывороточного тестостерона. У мужчин и женщин проявления нервной анорексии могут начинаться с гипогонадотропного гипогонадизма. Голодание также способствует снижению секреции гонадотропинов. Интенсивная ФН оказывает минимальное влияние на функцию яичек.
2.1 Стресс и болезнь. Тяжелый стресс (например, операция, травма) и системные заболевания также приводят к снижению уровня гонадотропинов и тестостерона. Органические патологии гипоталамо-гипофизарной системы представлены неопластическими, гранулематозными, инфильтративными и посттравматическими поражениями зоны гипоталамуса и гипофиза.
3. Опухоли гипофиза. Пролактиномы у мужчин и женщин манифестируют по-разному. У мужчин опухоли, как правило, обладают большим размером (>1 см в диаметре, макроаденома) на момент их выявления. Пролактин-секретирующие макроаденомы у мужчин часто представлены клинической картиной гипогонадизма, пациенты предъявляют жалобы на эректильную дисфункцию и нарушения зрения ввиду супраселлярной локализации новообразования. В случае малого размера опухоли гипогонадотропный гипогонадизм может быть обусловлен супрессивным эффектом на ГнРГ, описанным ранее, однако если опухоль крупная, то и ее непосредственным сдавлением неопухолевых гонадотрофов.
Крупные не-пролактин продуцирующие новообразования (СТТ-/АКТГ-/гликопептид-/нуль-клеточные опухоли) также способны вызывать недостаточность гонадотропинов за счет повреждения близлежащего гипофиза, что ведет к снижению уровня сывороточных ЛГ и тестостерона.
г) Клиника и диагностика мужского гипогонадизма. Диагностика основана на клинических симптомах и признаках, а также на выявлении сниженного уровня тестостерона в сыворотке крови. Нормы показателя общего сывороточного тестостерона у молодых мужчин различаются в зависимости от лаборатории и группы населения. По результатам четырех крупных когортных исследований унифицированный диапазон значений у здоровых мужчин 19-39 лет, не страдающих ожирением, проживающих в Европе и США, составляет 264-916 нг/дл.
1. Анамнез. При сборе анамнеза следует обратить внимание на опущение яичек, половое созревание, частоту бритья, изменения волосяного покрова, имеющиеся сейчас или в прошлом системные заболевания. Сексуальный анамнез включает данные об изменении либидо, эрекции и эякуляции, частоте мастурбаций, половой активности, фертильности (в том числе у настоящего и предыдущих партнеров). В анамнезе должна быть отражена информация о перенесенном орхите, жалобах со стороны околоносовых пазух и легких, ИППП, ВИЧ-статусе, ИМП и перенесенных оперативных вмешательствах, при которых возможно повреждение репродуктивных путей (например, вазэктомия, герниопластика, простатэктомия, устранение варикоцеле).
Социальный анамнез включает табакокурение и употребление алкоголя. Лекарственный анамнез и самостоятельный рассказ пациента о принимаемых ЛП включает информацию об употреблении ПАВ; опиоидов; анаболических стероидов; ГКС; ингибиторов 5α-редуктазы; психотропных, антигипертензивных, антиадрогенных, цитотоксических ЛП, средств нетрадиционной медицины; экзогенных токсинов; воздействии высоких температур (сауны, джакузи), а также об облучении.
2. Объективное обследование. Общий физикальный осмотр сопровождается измерением роста и длины размаха рук; описанием состояния волосяного покрова на лице, лобке и теле; наличия акне и морщин на лице; обследованием груди на предмет гинекомастии; оценкой мышечной ткани и ПЖК; измерением длины полового члена с локализацией наружного отверстия уретры; пальцевым ректальным исследованием предстательной железы; а также исследованием полей зрения при подозрении на вторичный гипогонадизм.
При осмотре мошонки оценивается срединный шов (на предмет расщепления, гипоспадии); размер и консистенция яичек; наличие интратестикулярных новообразований; аномалии придатков; наличие семявыносящего протока с обеих сторон; а также варикоцеле, гидроцеле и грыжи. Нормальный размер яичек составляет 3,6-5,5 см в длину, 2,1-3,2 см в ширину, объем 15-35 мл у мужчин европеоидной и негроидной расы. У мужчин азиатского происхождения размер яичек немного меньше. Уменьшение объема яичек, как правило, предполагает уменьшение количества сперматогенных клеток, поскольку семенные канальцы составляют >80% тестикулярного объема.
3. Лабораторные исследования. По причине строгого суточного ритма секреции тестостерона у молодых мужчин (пик приходится на утро) уровень тестостерона, ЛГ и ФСГ определяется в утреннем образце крови. Существует широкий диапазон референсных значений этих гормонов, частично по причине вариативности методики измерений, но также и за счет влияния объема выборки референтной группы населения. Большинство больничных лабораторий для определения уровня сывороточного тестостерона используют иммунологические методы, которые при низких показателях тестостерона могут не обладать достаточной точностью.
Последние исследования доказывают, что методы жидкостной и газовой хроматографии, а также масс-спектрометрия дают более достоверные результаты даже при низкой концентрации тестостерона в сыворотке крови. CDC США разработал внешнюю систему согласования лабораторных измерений с утвержденным стандартом.
Уровень общего тестостерона может выступать ложным показателем секреторной активности клеток Лейдига, если уровень ГСПГ отличается от нормы. В этом случае может оказаться полезным определение свободного тестостерона (методом равновесного диализа), биодоступности тестостерона (свободная и связанная фракция) и расчетного свободного тестостерона (через показатели общего тестостерона и ГСПГ).
Повышенный уровень ЛГ и ФСГ позволяет дифференцировать первичный гипогонадизм от вторичного (при обоих состояниях сохраняется низкий уровень сывороточного тестостерона), но нередко у пожилых мужчин отмечается низкий уровень тестостерона на фоне нормальных показателей ЛГ. Оценивать уровень пролактина сыворотки крови следует при любом снижении тестостерона и ЛГ (гипогонадотропный гипогонадизм), выявлении опухолевых поражений гипофиза и галактореи у мужчин. Уровень ДГТ измеряют при нарушениях дифференцировки гениталий и при подозрении на недостаточность 5α-редуктазы. Исследование уровня эстрадиола сыворотки крови проводится при гинекомастии.
Определение других предшественников тестостерона и его метаболитов может быть показано при особых состояниях, например подозрении на врожденные ферментативные аномалии. Краеугольным камнем лабораторной диагностики мужского бесплодия служит анализ спермы.
Следующие правила определения тестостерона сыворотки крови применимы для большинства мужчин молодого и среднего возраста, а также пожилых мужчин при подозрении на гипогонадизм. Если утренний уровень общего тестостерона сыворотки крови по результатам неоднократных измерений <230 нг/дл (8 нмоль/л), отмечаются симптомы и признаки, характерные для низкого уровня тестостерона, у пациента вероятен гипогонадизм, и ему показана заместительная терапия тестостероном. Если уровень тестостерона составляет 230-320 нг/дл и сохраняется нормальный уровень ЛГ, у пациента могут присутствовать/отсутствовать клинические проявления гипогонадизма, то заместительный прием андрогенов может не устранить симптомы (например, сексуальную дисфункцию).
Таким образом, когда уровень общего тестостерона сыворотки крови на границе нормы и ЛГ не повышен, показано определение концентрации одной из биоактивных форм тестостерона (например, свободного тестостерона). КР для мужчин >60 лет не столь категоричны. Поскольку уровень ГСПГ нередко высок, уровень общего тестостерона может быть завышен по сравнению с концентрацией его биологически активных форм. Уровень общего тестостерона сыворотки крови 350-400 нг/дл свидетельствует о том, что гипогонадизм — маловероятная причина такой симптоматики, тактика ведения должна быть сосредоточена на поиске другой патологии.
Видео андрогены в норме и при патологии у женщин, мужчин
