1. Гипоталамо-гипофизарная функция
2. Тестостерон
3. Сперматогенез
4. Сексуальная функция и механизм возникновения эрекции
5. Развитие репродуктивной оси в период детства и полового созревания
6. Мужское старение: снижение тестостерона и других анаболических гормонов
7. Список литературы и применяемых сокращений

Яички — бифункциональный орган мужчин, служащий местом синтеза половых стероидов (тестостерона) и сперматозоидов. Андрогены и их метаболиты (в том числе эстрогены) также действуют и на нерепродуктивные органы, играя важную роль в осуществлении функций мышц, жировой ткани, костей, обмена веществ и ГМ.

Мужская репродуктивная ось состоит из шести основных компонентов: 1) экстрагипоталамический отдел ЦНС; 2) гипоталамус; 3) гипофиз; 4) яички; 5) чувствительные к половым стероидам органы-эффекторы; и 6) места транспорта и метаболизма андрогенов (рис. 1). Компоненты системы функционируют в едином комплексе, контролируя концентрацию циркулирующих гонадных стероидов, что требуется для нормального развития и жизнедеятельности половой системы мужчины, поддержания ответа важнейших органов-эффекторов на действие андрогенов и эстрогенов.

Другой функцией репродуктивной оси является обеспечение нормального развития и созревания половых клеток. Вспомогательные репродуктивные органы, в частности придатки яичка, семенные канальцы и предстательная железа, играют важную роль в созревании сперматозоидов (эпидидимис) и выработке семенной жидкости. Для обеспечения мужской фертильности также важен анатомически и функционально правильный транспорт сперматозоидов и система эякуляции.

а) Гипоталамо-гипофизарная функция. Гипоталамус отвечает за нормальный пульсирующий ритм секреции ГнРГ. Пульсирующее высвобождение гонадолиберина дает сигналы для определения времени высвобождения ЛГ и ФСГ, которое у мужчин происходит каждые 60-90 мин. Секреция ГнРГ регулируется главным образом кисспептин/нейрокинин В/динорфин (KNDγ)-нейронами, расположенными в гипоталамусе, уровнем циркулирующих половых стероидов, а также пептидными гормонами, такими как пролактин и лептин. Тестостерон и продукты его метаболизма (эстрадиол и ДГТ) подавляют секрецию и высвобождение ГнРГ, ЛГ и ФСГ. Мощным ингибитором секреции ГнРГ также выступает пролактин.

б) Тестостерон. Яички — сложный орган, состоящий из 1) семенных канальцев с клетками Сертоли и половыми клетками и 2) интерстиция со стероид секретирующими клетками (Лейдига). Клетки Лейдига синтезируют стероидные гормоны под контролем ЛГ. ЛГ-рецепторы на поверхности клеток Лейдига вызывают G-протеин-/аденилциклаза-/циклически АМФ-опосредованную активацию биосинтеза стероидов.

Тестостерон — главный мужской гормон, секретируемый яичками; в сутки у взрослого человека вырабатывается 5-10 мг тестостерона. Его синтез происходит в яичках по Δ⁴/преобладающему Δ⁵ пути. Лимитирующими ферментами в этом процессе выступают ЛГ-индуцируемый стероидный острый регуляторный белок (StAR) и транслокаторный протеин, превращающий ХС в прегненолон под действием фермента, расщепляющего боковую цепь ХС, P450SCC (рис. 2).

Циркулирующий тестостерон связывается главным образом с двумя белками плазмы: глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и альбумином. У молодых мужчин 54% объема тестостерона связано с альбумином, 44% — с ГСПГ, 2-3% остается несвязанным. Под биодоступностью этого гормона подразумевают совокупность альбумин-связанного и свободного тестостерона, она определяется отношением ГСПГ-связанного тестостерона к общему объему тестостерона. Уровень сывороточного ГСПГ возрастает при гиперэстрогенемии, гипертиреозе, старении, приеме фенитоина, нервной анорексии и длительном стрессе. Уровень ГСПГ снижается при гиперандрогенемии (эндогенной/экзогенной в случае терапии андрогенами), ожирении, акромегалии и гипотиреозе. В большинстве случаев определение уровня общего тестостерона в сыворотке крови дает основание для диагностики недостаточности тестостерона.

В условиях неадекватного уровня ГСПГ тем не менее показатель общего тестостерона может быть недостоверен, тогда как более качественное представление об уровне активного тестостерона дает определение его форм, не связанных с ГСПГ. Это можно осуществить, напрямую измерив уровень свободного тестостерона методом равновесного диализа, определением биодоступности гормона и воспользовавшись формулой, для которой необходимо знать концентрацию тестостерона и ГСПГ сыворотки крови.

Многие руководства выступают за отказ от определения уровня свободного тестостерона «напрямую»/аналогичных методов ввиду их низкой точности по сравнению со стандартом.

Тестостерон оказывает свое действие либо напрямую, либо после превращения в ДГТ под контролем двух отдельных ферментов 5α-редуктазы (1 и 2)/в эстрадиол под контролем фермента ароматазы (рис. 3). Как тестостерон, так и ДГТ эффективно связываются с андрогеновыми рецепторами. Различные ткани содержат коактиваторы и коингибиторы, которые корректируют действия комплекса «андроген-рецептор», обеспечивая селективность и прирост ткани. Тестостерон также выступает в качестве предшественника эстрадиола, особенно в костной и жировой ткани. После конверсии эстроген связывается с эстрогеновыми рецепторами (α и β), оказывая свои эффекты.

Концентрация и активность изофермента 5α-редуктазы в органах-эффекторах различна. Врожденные и приобретенные патологии этих ферментов, а также рецепторов к эстрогенам и андрогенам приводят к выраженным синдромам с характерными проявлениями, по сути являясь экспериментом в природе, что дает понимание роли специфических рецепторов и действий ферментов.

в) Сперматогенез. Сперматогенный компонент яичка представлен клетками Сертоли и половыми клетками, которые тесно взаимодействуют с интерстицием. Клетки Сертоли полностью занимают пространство между базальной мембраной и просветом канальцев. Они выступают мишенями для андрогенов и ФСГ, которые стимулируют сперматогенез, а также источником множества паракринных регуляторов сперматогенеза (например ингибин, активин, факторы роста, цитокины).

Развитие и созревание половых клеток зависят от соответствующего гормонального (ФСГ) и паракринного (тестостерон) окружения. Как тестостерон, так и ФСГ стимулируют превращение сперматогониев в зрелые сперматозоиды, ограничивают объем погибших половых клеток (апоптоз) и регулируют выход сперматозоидов из герминативного эпителия.

По завершении сперматогенеза зрелые сперматозоиды выходят в систему экскреции и мигрируют по сети яичка и его придатку, где приобретают полную функциональность и способность к оплодотворению перед выбросом в семявыносящий проток. Семенная жидкость состоит из компонентов, вырабатываемых в семенных пузырьках, простате и, непосредственно перед эякуляцией, бульбоуретральных железах.

г) Сексуальная функция и механизм возникновения эрекции. Сексуальная функция у мужчин подразумевает наличие адекватного сексуального влечения (либидо), эрекции, эякуляции и оргазма. Для нормального осуществления этого сложного процесса требуется тесное взаимодействие когнитивных, сенсорных, гормональных, вегетативных факторов и сосудов полового члена. Дефекты могут встречаться на различных уровнях.

ГМ служит интегративным центром сексуального ответа. Он обрабатывает сенсорную информацию и гормональные сигналы для создания гипоталамического нервного импульса, который направляется в T9-12 симпатические и крестцовые парасимпатические отделы. Нонадренергические, нехолинергические вегетативные нервные сплетения инициируют расширение кавернозных артерий и синусов полового члена за счет выброса местных вазодилататоров (например оксида азота и вазоактивного интестинального пептида) клетками сосудистого эндотелия и синусоидальными гладкомышечными клетками синусоидов (рис. 4). Оксид азота вызывает дилатацию гладких мышц, генерируя циклический ГМФ и воздействуя на транспорт кальция.

Нейрогенные механизмы вазодилатации кавернозных артериол и синусоидов обуславливают быстрый приток крови к половому члену и расширение сосудистых каналов; что, в свою очередь, препятствует венозному возврату через сдавление венозных сосудов напротив белочной оболочки, ограничивает венозный дренаж.

Основное действие тестостерона на эректильную функцию — усиление либидо. Тестостерон также повышает активность пенильной синтазы оксида азота и способствует росту гладкомышечных клеток. Сексуальное влечение и фантазии очень подвержены воздействию тестостерона, что объясняет ухудшение эрекции у большинства мужчин с частичной нечувствительностью к андрогенам.

д) Развитие репродуктивной оси в период детства и полового созревания:

1. Адренархе и половое созревание. Адренархе происходит в возрасте ~7-8 лет, когда сетчатая зона надпочечников начинает созревать и секретировать андрогены надпочечников, такие как андростендион, дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и ДГЭА сульфат. Процесс контролируется АКТГ, а не ЛГ/ФСГ. Андростендион и ДГЭА являются андрогеновыми прегормонами, а препубертатный скачок роста, оволосение подмышечных впадин и лобка происходят при превращении в периферических тканях этих предшественников в тестостерон и ДГТ.

Начало полового созревания определяется усилением пульсовой активности секреции ГнРГ в гипоталамусе. Секреторный пульс ГнРГ синхронизируется возрастающей выработкой кисспептина и нейрокинина В/динорфина (KNDy) гипоталамическими ядрами. Это отмечается ночным повышением активности секреции ЛГ. По мере полового созревания обратная чувствительность гипоталамуса и гипофиза к циркулирующим стероидам уменьшается, следовательно, усиливается секреция гонадотропинов. Повышение концентрации интратестикулярного тестостерона и циркулирующего ФСГ стимулирует клетки Сертоли на выработку факторов, направленных на совершение сперматогенеза. Подобно тому как сперматогенез проходит свои стадии, первым признаком пубертата является увеличение объема яичек с 3-5 мл в начале полового созревания до 15-35 мл во взрослом возрасте.

Большинство экстратестикулярных изменений в органах-эффекторах в подростковом возрасте зависимы от повышения уровня тестостерона и его продуктов обмена (ДГТ и эстрадиол) (табл. 1). Увеличиваются пенис и мошонка, их кожа пигментируется. Происходит оволосение лица, подмышечных впадин, груди, живота, бедер и лобка, на лбу поднимается линия роста волос, голос грубеет. Для роста волос на половых органах и их регрессии в области висков необходим ДГТ. Повышение уровня половых стероидов приводит к сращению лобкового симфиза и набору МТ.

2. Нарушения срока полового созревания. Пубертат считается поздним, если признаки полового созревания отсутствуют в 14 лет. Чаще встречается у мальчиков, нежели девочек. У большинства мальчиков с задержкой пубертата имеются функциональные гипоталамо-гипофизарные расстройства и случаи позднего полового созревания в семейном анамнезе; в итоге они, как правило, достигают полной сексуальной зрелости. Обычно половое созревание завершается в течение 4,5 года после его начала. Существует много причин задержки пубертата, включая генетические факторы, прием ЛП, хронические заболевания, патологии гипоталамуса и гипофиза. Тщательное документирование физических изменений, определение уровня ЛГ и ФСГ сыворотки крови, а также концентрации тестостерона выявят индикаторы начала пубертата. Увеличение объема яичек >3 мл обычно выступает самым ранним свидетельством начала пубертата.

Обследование и тестирование на предмет снижения/ полного отсутствия обоняния, а также других поражений промежуточного мозга помогает выявлять частый вариант врожденного гипогонадотропного гипогонадизма (синдром Каллманна). Решение о начале терапии зависит от степени психологического дискомфорта, вызванного задержкой созревания. РФ. Сроки начала заместительной гормональной терапии при подтвержденных формах гипогонадизма определяются индивидуально с учетом этнических, семейных, психологических, социальных аспектов; в среднем у мальчиков начинают терапию с 13,5-15 лет*.

P.S. * КР «Гипогонадизм у детей и подростков». Российская ассоциация эндокринологов, 2016 Главная проблема — раннее сращение эпифизов на фоне приема тестостерона, что негативно влияет на достижение оптимального роста; однако при условии рационального подбора дозы и контроля костного возраста этого можно избежать. У мальчиков подросткового возраста с задержкой пубертата и низким уровнем гонадотропинов, чтобы определить момент спонтанного начала полового созревания, практикуется периодическая отмена терапии. Многие взрослые мужчины, которым был поставлен диагноз и назначено лечение по поводу гипогонадотропного гипогонадизма в подростковом возрасте, имеют нормальную репродуктивную функцию при прекращении приема ЛП.

Пубертат у мальчиков называется преждевременным, если половое развитие (вторичные половые признаки) отмечается <9 лет. Его можно разделить на центральный/истинный изосексуальный ранний пубертат и псевдоранний (периферический) пубертат. Центральный/ истинный преждевременный пубертат вызван повышением ГнРГ-стимулированной секреции ЛГ и ФСГ (гипоталамо-гипофизарного происхождения), в то время как псевдоранний пубертат происходит независимо от стимуляции выработки ЛГ и ФСГ ГнРГ. Центральный ранний пубертат у мальчиков, как правило, сопряжен с заболеваниями ЦНС (2/3 случаев), в частности опухолями гипоталамуса, кистами, воспалением, судорожными синдромами. При обследовании отмечается преждевременная половозрелость, неадекватно высокий уровень ЛГ сыворотки крови и связанное с этим повышение уровня тестостерона. Большинство патологий можно выявить при помощи МРТ.

Другой причиной центрального раннего пубертата служит герминома, секретирующая ХГЧ (опухоли яичка, печени, гипоталамуса, тимуса). Для псевдораннего пубертата характерно повышение тестостерона на фоне снижения ЛГ. Причинами служат врожденная вирилизирующая гиперплазия надпочечников, тестостерон-продуцирующая опухоль яичка, мутация постоянно активного рецептора ЛГ; последнее состояние приводит к неконтролируемой секреции тестостерона (тестотоксикоз). Лечение истинного раннего пубертата состоит в устранении/коррекции (хирургическое вмешательство/лучевая терапия) патологии ЦНС, если это возможно, а также в приеме аналогов ГнРГ для временного подавления секреции ЛГ и ФСГ.

Лечение псевдораннего пубертата зависит от его причины, тем не менее включает в себя ГКС в случае врожденной вирилизирующей гиперплазии надпочечников и кетоконазол (для подавления стероидогенеза), с/без приема антиандрогенов (например, спиронолактон, флутамид).

РФ. Хирургическое/лучевое лечение объемных образований ГМ у детей с преждевременным половым развитием проводится только по неврологическим показаниям, определяемым нейрохирургом: гонадотропинзависимое преждевременное половое развитие хорошо поддается терапии аналогами ГнРГ пролонгированного действия вне зависимости от нозологического варианта и не является показанием к хирургическому лечению*.

P.S. * КР «Преждевременное половое развитие». Российская ассоциация эндокринологов. Одобрены МЗ РФ, 2021.

е) Мужское старение: снижение тестостерона и других анаболических гормонов:

1. Недостаточность тестостерона в пожилом возрасте. Концентрация тестостерона и андрогенных прогормонов (например, ДГЭА, ДГЭА-сульфат) у пожилых мужчин значительно ниже, чем у молодых. Уровень общего и свободного сывороточного тестостерона неуклонно снижается с возрастом (рис. 5). Процентное снижение тестостерона в сыворотке крови оценивается в 1-2% в год, хотя недавнее исследование European Male Aging Study выявило более плавное снижение. Уровень сывороточного ГСПГ у мужчин с возрастом повышается, что ведет к увеличению процентного содержания связанного тестостерона и более стремительному снижению свободного тестостерона по мере старения.

Ожирение вызывает уменьшение сывороточного тестостерона и ГСПГ, также оно усиливает снижение уровня тестостерона и свободного тестостерона с возрастом (см. рис. 5). У мужчин 40-70 лет общий коэффициент распространенности симптоматической недостаточности тестостерона составляет 2-6%. Низкий уровень тестостерона вызывает такие сопутствующие заболевания, как ожирение, метаболический синдром, постоянный прием наркотических веществ (например, опиоидов); наиболее типичные симптомы снижения общего и свободного тестостерона в пожилом возрасте касаются сексуальной сферы.

Большинство проявлений низкого уровня тестостерона у пожилых лиц схожи с теми, которые наблюдаются у молодых мужчин с гипогонадизмом. К ним относятся снижение либидо, эрекции, мышечной силы и МТ, костной массы, ухудшение настроения и общего самочувствия. У пожилых мужчин отмечается увеличение массы жира, особенно висцерального. Пока нет единого мнения, является ли возраст-ассоциированный гипогонадизм патологическим/физиологическим состоянием.

2. Недостаточность андрогенов надпочечников у пожилых мужчин. У мужчин и женщин в пожилом возрасте отмечается выраженное снижение уровня циркулирующих надпочечниковых андрогенов, особенно ДГЭА и ДГЭА-сульфат. Пик уровня сывороточного ДГЭА и ДГЭА-сульфат приходится примерно на третью декаду жизни, после чего он начинает снижаться на 2% в год, составляя 10-20% от изначальных показателей к 80 годам. ДГЭА — предшественник таких андрогенов, как тестостерон и ДГТ.

- Также рекомендуем "Мужской гипогонадизм - кратко с точки зрения терапии"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 30.3.2025