На протяжении многих столетий опиоиды составляли основу медицинской фармакопеи главным образом благодаря их способности уменьшать боль, а также оказывать противокашлевое и противодиарейное действие. К сожалению, помимо этого, опиоиды обладают мощным эйфорическим действием, что ведет к их злоупотреблению. Несмотря на многовековую историю употребления опиума как такового, особое распространение опиоиды получили только в XIX в., когда после выделения из опиума морфина и кодеина и создания иглы для п/к инъекций стало возможным их в/в применение. Как ни парадоксально, героин появился примерно в конце XIX в. как ЛП для лечения морфиновой зависимости.
Опиоиды можно разделить на 4 категории: натуральные алкалоиды опиума, в том числе опиум, морфин и кодеин; полусинтетические производные морфина, в том числе героин и оксикодон; синтетические опиоиды, которые не являются производным морфина, в том числе метадон и меперидин; опиоид-содержащие ЛП, в частности настойки с добавлением терпингидрата.
а) Эпидемиология. Употребление опиоидов представляет серьезную проблему для общественного здравоохранения (ЗО), поскольку вызванные ими расстройства являются причиной не только многочисленных обращений за МП, но и повышения смертности на протяжении последних десяти лет: согласно данным CDC, в 2015 г. зарегистрировано >33 000 случаев смерти от передозировки опиоидами, что в 4 раза больше, чем в 1999 г. В настоящее время опиоиды являются наиболее часто неправильно применяемыми рецептурными ЛП. Согласно данным опросов, большинство из употребляющих опиоидные анальгетики изначально получили их от друга/родственника. При этом высока вероятность, что некоторые из них применяют опиоидный ЛП, выписанный родственнику, для лечения временных болевых синдромов, например головной боли при мигрени.
Следует отметить, что за последние 2 десятилетия число пациентов, обратившихся за МП для лечения расстройства, вызванного употреблением опиоидных анальгетиков, существенно выросло. И хотя случаи передозировки при употреблении рецептурных опиоидов встречаются чаще, чем при употреблении героина, с последним связан стремительный рост смертности, наблюдаемый в последние несколько лет. Факторами повышения смертности от передозировки героином являются переход от употребления рецептурных опиоидов в немедицинских целях к употреблению героина вследствие более низкой доступности и более высокой стоимости рецептурных опиоидов, а также все более широкое распространение практики добавления в героин фентанила.
б) Патобиология. Опиоиды быстро всасываются при приеме внутрь, интраназальном введении и при курительном и инъекционном употреблении. Героин, который практически сразу преобразуется в печени в морфин, чаще всего употребляют инъекционным способом, однако также может быть употреблен путем курения или интраназально.
Действие опиоидов обусловлено связыванием со специфическими опиоидными рецепторами, через которые осуществляется их активность. Основные подвиды опиоидных рецепторов установлены и хорошо изучены. Чаще всего предметом злоупотребления становятся опиоиды, которые в качестве агонистов связываются с μ-рецепторами и оказывают наиболее характерное для опиоидов действие — миоз, угнетение дыхательной деятельности, обезболивание, эйфорию и сонливость. Опиоиды, которые связываются с к-рецепторами, в отличие от агонистов μ-рецепторов, часто вызывают не эйфорию, а дисфорию. Еще 2 вида рецепторов, δ- и N/OFQ-рецепторы, по-видимому, не играют какой-либо значимой роли в развитии расстройств, вызванных употреблением опиоидов.
Опиоидные анальгетики, как правило, принимают внутрь, однако при применении с использованием других путей введения их свойства могут изменяться. Это часто наблюдается при применении ЛП с пролонгированным высвобождением, характеристики которых могут изменяться при разжевывании таблетки (что способствует быстрому высвобождению опиоидного ЛП) или растворении растолченной таблетки в воде с последующим инъекцион-ным/интраназальным введением.
в) Клинические проявления. Первую реакцию на воздействие героина, так называемый «приход», особенно при в/в введении, часто описывают как оргазмическое ощущение продолжительностью 30-60 с. После этого, как правило, наступает глубокое расслабление, которое иногда сравнивают с «погружением в теплую вату». Состояние в этот период можно описать как «кумар» — сонливость, сопровождающаяся помутнением сознания и ощущением полного спокойствия. Замедляется ЧДД, сужаются зрачки, снижается сократительная активность гладких мышц и секреция в желудке, ПЖЖ и ЖВП. Также может наблюдаться запор и затруднение при начале мочеиспускания. Опиоидная интоксикация часто сопровождается зудом.
При первом применении опиоидов у многих возникают тошнота и рвота, хотя к этому эффекту со временем развивается привыкание. Также достаточно быстро развивается толерантность к другим эффектам, в частности обезболивающему действию, угнетению дыхательной функции и эйфорическим свойствам опиоидов. При этом, напротив, отмечается относительно низкая толерантность к запору и миозу. По этой причине важно помнить, что миоз является проявлением употребления опиоидов в принципе, но не является ДК передозировки/интоксикации опиатами.
1. Физическая зависимость. Физическая зависимость от опиоидов приводит к развитию характерного абстинентного синдрома, ключевыми признаками которого являются повышение ЧСС и АД, мидриаз, колики в животе, потливость, «гусиная» кожа, ринорея, слезоточивость и желудочно-кишечные расстройства, в частности диарея, тошнота и рвота. Часто наблюдается бессонница, особенно нарушение засыпания, на которое чаще всего жалуются пациенты с опиоидным абстинентным синдромом. Также часто отмечаются зевота, мышечные подергивания и нарушение способности организма регулировать ТТ. Степень тяжести абстинентного синдрома может быть разной в зависимости от дозы опиоидов, продолжительности употребления и индивидуальных факторов.
При употреблении опиоидов короткого действия, например героина и гидрокодона, первые стадии абстинентного состояния, как правило, развиваются через 6-12 ч после последнего применения. Пика выраженности симптомы обычно достигают через 48-72 ч после введения последней дозы, и большинство клинических проявлений разрешаются, как правило, в течение 7-10 дней.
При применении опиоидов длительного действия, в частности метадона, продолжительность каждого из временных периодов, наблюдаемых после отмены употребления короткодействующих опиоидов, следует увеличивать в 2-3 раза.
2. Прочие медицинские осложнения. Серьезные медицинские осложнения, наиболее часто наблюдаемые при употреблении опиоидов (помимо передозировки и собственно расстройств, вызванных их употреблением), как правило, обусловлены другими факторами, не связанными с опиоидами как таковыми, в частности использованием игл и различных приспособлений, о чем говорилось выше. При употреблении героина часто встречаются такие заболевания, как гепатит В, гепатит С, инфекционный эндокардит, тальковый гранулематоз, ВИЧ-инфекция, флегмона и абсцесс, развивающийся обычно вследствие использования игл.
Важным неинфекционным осложнением при употреблении опиоидов является изменение проводящей системы сердца с удлинением интервала Q-T, что потенциально может привести к развитию серьезных аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Это осложнение, в частности, наблюдается при употреблении метадона, особенно в высоких дозах.
У пациентов с расстройствами, вызванными употреблением опиоидов, часто наблюдается хронический болевой синдром, который характерен для большинства пациентов, а не только у тех, кто получает данные ЛП для лечения боли. Причин для возникновения боли у таких пациентов может быть множество. Помимо того что хронический болевой синдром мог стать показанием для применения опиоидов, у пациентов с зависимостью повышается вероятность попадания в несчастные случаи, переживания насилия и других форм физического воздействия, которое может привести к развитию хронической боли. Также имеются данные о том, что длительное употребление опиоидов может привести к развитию гиперальгезии, однако есть данные, которые это наблюдение опровергают.
Как и при нарушениях, вызванных употреблением любых других ПАВ, у лиц, употребляющих опиоиды, чаще, чем в популяции в целом, наблюдаются психические заболевания (в частности, расстройства настроения). Кроме того, пациенты с нарушениями, вызванными употреблением опиоидов, часто применяют несколько ЛП одновременно, особенно при употреблении героина. Действительно, применение >1 ЛП — это скорее правило, чем исключение, и характерно для большинства расстройств, вызванных употреблением ПАВ. Одновременное применение бензодиазепинов и опиоидов сопряжено с повышенным риском передозировки.
г) Лечение:
1. Опиоидный абстинентный синдром. Опиоидной детоксикации можно достичь посредством перехода с употребления текущего ПАВ, допускающего злоупотребление (например, героина, гидрокодона), на употребление метадона/бупренорфина с последующим постепенным уменьшением дозы. Несмотря на то что конкретные аспекты лечения могут различаться, в условиях стационара часто используют метод, заключающийся в приеме 10 мг метадона внутрь при возникновении у пациента объективных признаков опиоидной абстиненции (например, мидриаза, тахикардии, АГ и потливости). Эту процедуру можно повторять Q2-4H 24 ч после введения первой дозы; совокупное количество метадона, полученное в течение суток, называют «стабилизирующей дозой», которая обычно не должна быть >40 мг. Далее стабилизирующую дозу уменьшают на 5 мг/сут до полной детоксикации.
Для опиоидной детоксикации также успешно применяют бупренорфин. Состояние пациентов с объективными признаками опиоидной абстиненции (выраженность которой оценивают с помощью стандартизированной шкалы, например шкалы для клинической оценки тяжести опиатной абстиненции) можно стабилизировать посредством применения бупренорфина 1-2 дня с последующим уменьшением дозы сразу или после стабилизации. Дозу бупренорфина определяют исходя из целей применения ЛП: для кратковременной детоксикации в течение нескольких дней или длительной стабилизации и поддерживающей терапии. Сообщалось, что в аспекте уменьшения выраженности симптомов опиоидной абстиненции более высокой эффективностью, чем клонидин, и сопоставимой эффективностью с бупренорфином обладает трамадол в форме с пролонгированным высвобождением.
2. Долгосрочное лечение опиоидной зависимости. FDA зарегистрировало 3 эффективных ЛП для лечения опиоидной зависимости: метадон (полный агонист опиоидных рецепторов), бупренорфин (частичный агонист) и налтрексон (антагонист опиоидных рецепторов). Метадон на протяжении многих лет успешно применяют для опиоидной детоксикации и в качестве поддерживающей терапии. В отличие от бупренорфина и налтрексона, которые могут быть назначены в условиях ЛПУ общего профиля (при условии прохождения врачом специального обучения и получения соответствующего сертификата, дающего право назначать бупренорфин для лечения расстройств, вызванных употреблением опиоидов), метадон доступен только в рамках специальных лицензированных программ. Метадон - длительно действующий агонист р-рецепторов с медленным нарастанием (с достижением пиковой интенсивности, как правило, через 2-6 ч) и медленным ослаблением эффекта, что позволяет применять ЛП 1 р/сут.
Метадон уменьшает влечение к опиоидам и обеспечивает перекрестную толерантность, тем самым блокируя/ослабляя действие других опиоидов в случае их употребления.
Несмотря на то что величина терапевтической дозы метадона может быть разной, установлено, что применение >60 мг, как правило, эффективнее низких доз: имеются данные, что даже в более высоких дозах (например, >80 мг/сут) метадон может быть эффективнее, чем 60 мг. Доказано, что терапия метадоном обеспечивает уменьшение применения опиоидов, повышение уровня трудоустройства, сокращение случаев преступного поведения и снижение частоты случаев инфицирования ВИЧ.
Если у пациента, включенного в программу терапии метадоном, возникает острая боль (например, после хирургического вмешательства), при которой требуется применение опиоидов, следует продолжать поддерживающую терапию метадоном в дозе, исходно назначенной для лечения зависимости, и назначить другой опиоидный ЛП для лечения болевого синдрома, если для обезболивания требуется дополнительное назначение метадона, его следует применять Q6-8Н в дополнение к обычной суточной дозе, назначенной для лечения расстройства, вызванного употреблением опиоидов. Однако перед применением метадона следует соотнести его дозу с назначенной ранее схемой лечения пациента. Факт ежедневного применения метадона не исключает возникновения потребности в применении опиоидного анальгетика.
Действительно, многие пациенты, получающие терапию метадоном для лечения расстройства, вызванного употреблением опиоидов, нуждаются в применении достаточно высокой дозы опиоида вследствие перекрестной толерантности к другим опиоидам.
Принятие в 2000 г. Закона о лечении наркотической зависимости коренным образом изменило подход к лечению расстройств, вызванных употреблением ПАВ, благодаря регистрации частичного агониста опиоидных рецепторов бупренорфина для лечения опиоидной зависимости с возможностью применения бупренорфина в ЛПУ общего профиля, а не только в рамках специализированных программ лечения. Для назначения бупренорфина врачу следует получить соответствующее право путем подачи заявки в Управление службы лечения наркотической зависимости и психических расстройств США и прохождения 8 ч курса обучения. На момент составления настоящего руководства врачи-терапевты были вправе вести до 100, а в некоторых случаях до 275 пациентов, получающих терапию бупренорфином, в условиях ЛПУ общего профиля.
Бупренорфин, частичный антагонист р- и к-рецепторов, благодаря свойствам частичного агониста имеет более благоприятный профиль безопасности по сравнению с метадоном. Угнетение дыхательной функции, которое может наблюдаться при применении полных агонистов и является одной из причин смерти при передозировке, значительно реже встречается при применении бупренорфина, поскольку его свойства частичного агониста обеспечивают достижение плато опиоидного эффекта по мере увеличения дозы. Бупренорфин применяют сублингвально в форме таблеток или пленки для лечения расстройств, вызванных употреблением опиоидов в качестве монотерапии (иногда назначают в качестве монокомпонентного ЛП) или (что в США наблюдается чаще) в составе комбинированного ЛП, содержащего бупренорфин и налоксон; налоксон добавляют, чтобы исключить со стороны пациентов попытки растворить ЛП и ввести его в/в, поскольку введение налоксона в составе комбинированного ЛП усиливает абстиненцию в случае употребления других опиоидов.
Установлено, что бупренорфин эффективен как при достижении опиоидной детоксикации, так и как в качестве поддерживающей терапии. Согласно результатам РКИ, длительное применение комбинации бупренорфин/налоксон обеспечивает значительно более благоприятные исходы по сравнению с кратковременной детоксикацией у страдающих опиоидной зависимостью молодых людей 15-21 года. Назначение указанной комбинации пациентам с опиоидной зависимостью в условиях ОНМП является более эффективной мерой по сравнению с направлением на лечение или кратковременным вмешательством с последующим направлением на специализированное лечение с точки зрения уменьшения числа последующих обращений в стационарные учреждения для лечения зависимости. Сублингвальное применение бупренорфина 12-16 мг/сут, по-видимому, не менее эффективно, чем применение метадона до ~60 мг/сут.
Бупренорфин эффективен в качестве поддерживающей терапии при героиновой зависимости, однако у пациентов, нуждающихся в применении более высоких доз метадона, ответ на него может быть более благоприятным по сравнению с ответом на терапию бупренорфином. Для решения проблем, связанных с приверженностью терапии, передачей ЛП лицам, не имеющим соответствующей выписки, и применением ЛП в немедицинских целях, можно применять бупренорфин в зарегистрированной FDA имплантируемой форме, обеспечивающей стабильный низкий уровень ЛП 6 мес. Налтрексон, чистый антагонист опиоидных рецепторов, блокирует действие (в том числе эйфорический эффект) опиоидов. Как следствие, у пациентов, принимающих налтрексон, должно снижаться влечение к употреблению опиоидов, поскольку они не получают желаемого эффекта.
Налтрексон очень эффективен при приеме внутрь (50 мг/сут) или в форме длительного действия (в/м 380 мг каждые 4 нед), что отражается в уменьшении запрещенного применения опиоидов. Данные одного РКИ с участием находящихся на амбулаторном лечении пациентов с зависимостью от рецептурных опиоидных ЛП подтвердили эффективность налтрексона при применении в качестве поддерживающей терапии после уменьшения дозы бупренорфина. Однако терапия налтрексоном мало востребована среди пациентов: лишь немногие из них проявляют интерес к лечению налтрексоном в форме для приема внутрь. Кроме того, среди тех, кто изначально согласился на такое лечение, крайне высока частота отказа от него.
Преимуществом инъекционной формы налтрексона с пролонгированным высвобождением является более высокая приверженность терапии по сравнению с приемом ЛП внутрь; налтрексон целесообразно назначать пациентам, готовым принимать его (в результате внешнего воздействия или формирования внутренней мотивации), например вовлеченным в программы, назначенные системой уголовного правосудия.
Эффективная терапия метадоном, бупренорфином и налтрексоном возможна только при условии проведения сопутствующей поведенческой терапии. Доказано, что применение метадона без сопутствующего консультирования не обеспечивает достаточного терапевтического эффекта; меньше данных имеется об оптимальной комбинации бупренорфина и консультирования. Результаты нескольких исследований указывают на возможную эффективность терапии бупренорфином в сочетании с консультированием в условиях ЛПУ, на основании чего можно предполагать, что врачи общей практики после соответствующего обучения могут эффективно лечить как минимум некоторых пациентов с опиоидной зависимостью в условиях своих ЛПУ посредством назначения бупренорфина и консультирования.
