а) Определение. Химическая зависимость (аддикция) — компульсивное употребление ПАВ, несмотря на серьезные неблагоприятные последствия. Употребление вредных веществ и зависимость являются основными факторами заболеваемости и смертности как напрямую, вследствие токсического воздействия веществ, так и косвенно, в результате несчастных случаев, насилия, использования нестерильных игл, курения и совершения других угрожающих здоровью действий.
Безусловно, основным фактором заболеваемости и смертности является широко распространенное употребление разрешенных ПАВ — табака и алкоголя, однако значительный ущерб наносит также употребление запрещенных препаратов, которые вызывают зависимость, и рецептурных ЛС, допускающих злоупотребление. Помимо прочего, аддиктивные расстройства создают существенную нагрузку на социальные институты вследствие неспособности зависимого пациента выполнять разнообразные социальные роли, а также связанного с этим разрушения семейных, соседских связей и совершения преступлений.
Компульсивное употребление, ключевая особенность аддикции, означает, что индивид не может контролировать употребление вещества в течение значительного периода времени, несмотря на наличие серьезных оснований для этого, например, связанного с этим ухудшения здоровья, судебного преследования или угрозы потери работы или партнера.
Лечение зависимости в амбулаторных условиях крайне затруднено: поиск и употребление ПАВ лишь на первый взгляд являются добровольным поведением, которое в остальном человек, похоже, не желает контролировать. Даже после значительных усилий, предпринятых в отношении терапии зависимости, рецидивы наблюдаются достаточно часто, в том числе через длительное время после последней абстиненции.
Рецидивы часто происходят на фоне стресса или в результате воздействия факторов, так называемых сигналов, напоминающих об употреблении ПАВ, которые могут варьировать от привычных обстоятельств, в которых осуществлялось употребление (например, курение после приема пищи), до встречи с приятелями, вовлеченными в совместное употребление, ощущения запаха дыма марихуаны или табака или возникновения характерных физиологических ощущений, ранее ассоциировавшихся с поиском наркотических средств (так называемые интероцептивные сигналы).
Исследования эффектов ПАВ на молекулярном, клеточном и поведенческом уровнях с использованием лабораторных моделей и неинвазивных методов нейровизуализации у человека позволяют получать данные о нейробиологических механизмах компульсивного употребления веществ и причинах его устойчивости. Еще одним важным направлением исследований является изучение генетических факторов риска развития аддикции у человека, а в последнее время также поиск нейробиологических основ так называемой поведенческой, например игровой, зависимости.
Лица, употребляющие ПАВ, могут делать это неоднократно с целью получения удовольствия или ухода от негативных переживаний, в том числе неприятных ощущений, которые могут возникнуть после прекращения действия вещества. Со временем, в результате многократного употребления ПАВ, происходит чрезмерная стимуляция первичных белков-мишеней и соответствующих нисходящих сигнальных путей (табл. 1), в результате чего происходит гомеостатическая адаптация.
Такая адаптация может выражаться в развитии толерантности (необходимости увеличения дозы вещества для достижения желаемого эффекта) или зависимости (проявляющейся в виде симптомов абстиненции в периоды между дозами вещества или после прекращения его приема). Как толерантность, так и зависимость могут способствовать продолжению приема вещества и увеличению доз, однако сами по себе не являются причиной компульсивного употребления.
Во-первых, толерантность и зависимость развиваются не только при многократном приеме различных наркотических веществ (например, героина), но и при использовании многих неаддиктивных ЛП [например, антагонистов β-адренорецепторов (пропранолола), антигипертензивных агонистов α2-адренорецепторов (клонидина), нитратов, антидепрессантов из группы СИОЗС].
Во-вторых, некоторые высокоаддиктивные вещества, например кокаин, могут вызывать у некоторых людей лишь незначительную физическую зависимость и абстиненцию, тем не менее формируя компульсивный характер употребления. Наконец, если зависимость и абстиненция — это необходимые факторы аддикции, то чем можно объяснить существование такой серьезной клинической проблемы, как феномен отдаленного рецидива после детоксикации. Хотя указанные формы гомеостатической адаптации играют определенную роль в формировании аддикции, как будет показано далее, более значимыми являются другие виды пластичности НС.
б) Факторы риска формирования аддикции. Аддикция формируется лишь у незначительной части людей, которые употребляют те или иные вещества. Основные установленные к настоящему времени факторы риска формирования аддикции — мужской пол и семейный анамнез. Независимо от региональных и культурных различий, более высокий риск злоупотребления ПАВ и формирования аддикции отмечается у мужчин, при этом отношение рисков варьирует в пределах 1,4:1-2:1. Тем не менее в последние годы во многих странах отмечается сужение указанного гендерного соотношения, особенно в отношении употребления табака или алкоголя.
Кроме того, если аддикция все-таки развивается у женщин, она формируется, как правило, значительно быстрее и уже после первых случаев употребления вещества, при этом употребление ПАВ в период беременности может иметь крайне неблагоприятные последствия для плода.
Семейный риск развития аддикции связан преимущественно с наличием определенных генов, о чем свидетельствуют исследования с участием близнецов и приемных детей. Результаты исследований с участием близнецов стабильно указывают на более высокую частоту корреляции между злоупотреблением ПАВ и формированием аддикции у монозиготных близнецов по сравнению с дизиготными. В некоторых скандинавских странах и в США были проведены исследования с участием приемных детей, при этом в качестве основной цели изучали наследование склонности к алкоголизму.
Согласно полученным результатам, особенности употребления алкоголя у людей, усыновленных в раннем возрасте, как правило, воспроизводят картину, наблюдаемую у их биологических, а не приемных, родителей. Данные масштабных популяционных генетических исследований указывают на сопоставимый наследственный риск формирования аддикции к каким-либо ПАВ, включая опиаты, стимуляторы, никотин, алкоголь и марихуану, который в разных исследованиях составляет 20-60%.
Несмотря на очевидно важную роль генов в формировании предрасположенности к аддикции, с достаточной уверенностью можно говорить лишь о нескольких специфических генетических вариантах, с которыми сопряжен такой риск. Как и в случае других нейропсихических расстройств, риск возникновения аддикции имеет крайне сложную генетическую природу: существуют данные исследований сцеплений и ассоциаций генов, согласно которым роль целого ряда генетических вариантов сравнительно невелика.
К настоящему времени установлено, что наиболее значимые генетические факторы риска — это изменения в генах, которые кодируют прямые мишени воздействия ПАВ, например субъединицы никотиновых холинергических рецепторов, однако каждое из изменений в отдельности лишь в незначительной степени влияет на общий наследуемый риск. Продолжаются полногеномный поиск ассоциаций, секвенирование экзома и полного генома. Однако решение задачи по идентификации генов осложняется трудностями определения фенотипа.
Не существует объективных методов медицинского обследования, позволяющих поставить диагноз.
Кроме того, на разных стадиях развития расстройств, связанных с употреблением ПАВ, могут проявляться независимые генетические и негенетические факторы: например, на стадиях экспериментов с веществами, формирования аддикции, восприимчивости к лечению. В дополнение к этому результаты исследований с участием близнецов и представителей одной семьи указывают на возможность существования как общих, так и индивидуальных генетических факторов риска формирования зависимости от ПАВ.
Как и при других нарушениях со сложной генетической этиологией, можно надеяться, что выявление множества сопряженных с риском вариантов генов позволит установить биохимические пути, участвующие в патогенезе аддикции, и на основании этой информации определить потенциальные мишени для разработки новых, более эффективных ЛП.
в) Система подкрепления - нейрональный субстрат аддикции. Для выживания и видовой сохранности животным, в том числе человеку, необходимо научиться прогнозировать опасность, а также распознавать обстоятельства, при которых есть вероятность получить положительное подкрепление, «вознаграждение», например пищу, воду, убежище, условия для спаривания. В качестве рабочего варианта можно использовать следующее простое определение термина «положительное подкрепление»: стимул, который запускает реакцию приближения к объекту потребности и удовлетворения потребности (консумматорное поведение).
Реакции организма на награждающие и аверсивные стимулы регулируются несколькими взаимосвязанными нейронными системами, которые мало изменились в ходе эволюции (рис. ниже). Высвобождающие дофамин нейроны в вентральной области покрышки среднего мозга и их основные мишени — нейроны прилежащего ядра в вентральном стриатуме — отвечают за выявление благоприятных и угрожающих стимулов и запускают соответствующие реакции. Миндалевидное тело и гиппокамп играют определяющую роль в формировании воспоминаний, связанных с положительным и негативным подкреплением. Дорсальный отдел стриатума (скорлупа и хвостатое ядро) опосредует выученное поведение и привычки.
Система подкрепления в головном мозге. Основные дофаминергические проекции переднего мозга, лежащие в основе системы подкрепления в головном мозге, наложены на схему головного мозга человека: проекции из вентральной области покрышки в прилежащее ядро, миндалевидное тело (не показано), гиппокамп (не показан) и префронтальную кору головного мозга. Показаны проекции из черной субстанции в дорсальный отдел стриатума (скорлупа, хвостатое ядро и связанные с ними структуры), который участвует в формировании привычек и других глубоко укоренившихся моторных паттернов, в том числе связанных с употреблением психоактивных веществ
Наконец, ряд областей префронтальной коры осуществляет исполнительный контроль работы трех указанных подкорковых систем. Аддикция связана с нарушением функционирования всей описанной схемы.
Нейромедиатор дофамин, высвобождаемый из нервных окончаний вентральной области покрышки в прилежащее ядро, играет ключевую (хотя и не единственную) роль в соотнесении стимулов, ассоциированных с положительным подкреплением, с адаптивными реакциями, связанными с поиском вознаграждения. У животных активацию дофаминовых нейронов могут регистрировать имплантируемые электроды; для выявления дофамина, высвобождаемого из пресинаптических окончаний, можно использовать микродиализные катетеры или применять электрохимические методы.
У человека высвобождение дофамина можно измерить непрямым способом с помощью метода позитронно-эмиссионной томографии посредством динамического наблюдения за смещением излучающего позитроны связанного лиганда дофаминового D2-рецептора после воздействия раздражителя или фармакологической пробы. Использование указанных методов в различных условиях позволило установить, что подкрепляющий стимул вызывает активацию нейронов вентральной области покрышки и высвобождение дофамина в прилежащее ядро и другие области переднего мозга.
При прекращении действия дофамина в результате разрушения дофаминовых нейронов, блокады постсинаптических дофаминовых рецепторов или подавления синтеза дофамина подкрепление больше не запускает поведенческую реакцию, необходимую для его получения.
Новые данные о роли дофамина были получены в исследованиях с участием пациентов с болезнью Паркинсона. Болезнь Паркинсона развивается в результате гибели дофаминергических нейронов в среднем мозге, однако нейроны черной субстанции, которые проецируются в дорсальный отдел стриатума, поражаются в большей степени, чем нейроны вентральной области покрышки. Пациентам, как правило, назначают леводопа, предшественник дофамина, но по мере прогрессирования заболевания могут потребоваться другие ЛП, в том числе селективные агонисты дофаминовых D2-рецепторов.
У небольшой доли пациентов, получающих терапию агонистами дофаминовых D2-рецепторов, наблюдалось нехарактерное для них рискованное целеустремленное поведение, например компульсивное влечение к азартным играм или покупкам. При отмене ЛП такое поведение, как правило, прекращалось. Вероятно, помимо терапевтического влияния на двигательные расстройства через дорсальную область стриатума с более выраженной денервацией, агонисты дофаминовых рецепторов могут усиливать действие эндогенного дофамина сохранившихся нейронов вентральной области покрышки, что приводит к гиперстимуляции прилежащего ядра и других элементов системы подкрепления.
Эти наблюдения не только подтверждают значение дофамина для процессов мотивации и подкрепления, но также указывают на общие нейронные субстраты поведенческих аддикций и наркотической зависимости.
Многочисленные данные экспериментов показывают, что точные паттерны активации дофаминовых нейронов и последующее синаптическое высвобождение дофамина в нейронные системы переднего мозга задают такое поведение, которое позволяет получить максимальное подкрепление. В базальном состоянии дофаминовые нейроны отличаются медленным тоническим характером активации. При возникновении нового, непредвиденного или большего, чем ожидалось, подкрепления происходит фазовый рост активности дофаминовых нейронов, что приводит к временному усилению высвобождения дофамина в синаптическую щель.
Если подкрепление прогнозируется на основании уже знакомых сигналов и точно соответствует ожиданиям, тонический паттерн активации меняется незначительно, в результате чего существенного увеличения количества высвобождаемого дофамина не наблюдается. Когда подкрепление отсутствует или меньше ожидаемого, активность дофаминовых нейронов снижается до уровня ниже тонического. Фазовое усиление высвобождения дофамина в синаптическую щель сигнализирует о том, что мир лучше, чем ожидалось, способствует запоминанию новой прогностической информации и связывает новые усвоенные прогностические сигналы с определенным действием.
Дофамин не единственный нейромедиатор, передающий сигналы о подкреплении. В ответ на естественные раздражители в системе подкрепления происходит также высвобождение других нейромедиаторов, в том числе ацетилхолина, эндогенных опиоидных пептидов (например, энкефалина и эндорфина) и эндогенных липидных субстанций — так называемых эндоканнабиноидов (поскольку каннабиноидные вещества, например марихуана, являются агонистами их рецепторов).
г) Свойства веществ, вызывающих аддикцию. Вещества, вызывающие аддикцию, имеют различную химическую структуру и взаимодействуют с разными молекулярными мишенями в НС (см. табл. 1). Кроме того, они существенно различаются по физиологическим и поведенческим эффектам. Например, кокаин и амфетамины — стимуляторы: они усиливают возбуждение, могут вызывать тревожность и в низких дозах улучшают когнитивную функцию. Алкоголь — это депрессант, в низких дозах уменьшает тревожность и ухудшает когнитивную функцию. Героин и другие опиаты оказывают обезболивающее действие и вызывают сонливость, запор и сужение зрачков.
Все вещества, вызывающие аддикцию, оказывают общее поведенческое воздействие — при наличии соответствующей предрасположенности провоцируют компульсивное употребление. Общей фармакологической характеристикой, являющейся основным фактором, опосредующим развитие аддикции, является способность повышать уровень дофамина в синапсах прилежащего ядра и других областей переднего мозга. Например, кокаин блокирует активность белка-переносчика, обеспечивающего обратный захват дофамина, который в норме выводит дофамин из синапсов. Амфетамины вызывают обратный транспорт дофамина в синапсы при участии белка — переносчика дофамина.
Опиаты, никотин, алкоголь и каннабиноиды вызывают высвобождение дофамина посредством различных запускающих механизмов, оказывая стимулирующее воздействие на дофаминовые нейроны вентральной области покрышки или снимая ингибиторный контроль дофаминовых нейронов в состоянии покоя. Каждое из этих ПАВ стимулирует подкрепление также через недофаминовые механизмы, активируя холинергические, опиоидные или каннабиноидные рецепторы в системе подкрепления (см. табл. 1).
Естественные факторы подкрепления, например пища или возможности для удовлетворения полового влечения, регулируют активность дофаминовых нейронов посредством сложной обработки внутренней и внешней сенсорной информации. Аддиктивные вещества вызывают укорочение процесса обработки такой информации за счет прямого воздействия на белки, контролирующие дофаминовые и другие сигналы в системе подкрепления. Воздействуя через эти прямые фармакологические механизмы, аддиктивные вещества, как правило, вызывают выработку большего количества синаптического дофамина и других связанных с подкреплением нейромедиаторов в течение более длительного периода времени, по сравнению с естественными факторами подкрепления.
Кроме того, вещества, вызывающие аддикцию, создают интенсивный патологический обучающий сигнал за счет заполнения пауз в активности дофаминовых и других нейронов даже в тех случаях, когда эффект от употребления ПАВ оказывается менее приятным, чем ожидалось, или даже вызывает отвращение. Например, при возникновении болезненного кашля вследствие вдыхания табачного дыма ГМ должен сигнализировать, что ощущение менее приятное, чем ожидалось, что должно приводить к снижению скорости активации нейронов вентральной области покрышки.
Однако в действительности из-за высвобождения дофамина при воздействии никотина, независимо от фактического ощущения курильщика, система подкрепления, недоступная для осознанной интроспекции, продолжает получать положительные сообщения, которые подкрепляют поведение по поиску и употреблению никотина. Выражаясь кратко, за счет воздействия на дофамин и связанные с ним нейромедиаторы аддиктивные вещества всегда продуцируют сигнал, что эффект «лучше ожидаемого».
д) Вызванная психоактивными веществами нейропластичность как фактор формирования аддикции. Нейробиологические исследования аддикции были направлены на изучение различных аспектов компульсивного употребления ПАВ, способности специфических сигналов провоцировать поиск ПАВ и тягу к ним, а также длительного сохранения риска рецидива при воздействии стресса или условно-рефлекторного сигнала. Как было сказано ранее, компульсивное употребление ПАВ и выраженность связанных с ними сигналов свидетельствуют об узурпации системы подкрепления аддиктивными веществами.
Устойчивость аддикции свидетельствует о долгосрочных изменениях в нейронах, синапсах и системах их взаимодействия. В рамках более чем десятилетних исследований выявлены долговременные изменения в экспрессии генов вследствие употребления аддиктивных веществ: недавно удалось соотнести некоторые длительные изменения экспрессии генов с запускаемыми этими веществами эпигенетическими механизмами, например модификацией хроматина.
Долговременные изменения экспрессии генов могут повысить восприимчивость пациента с аддикцией к стрессу, а также вызвать устойчивые изменения гедонического статуса и регуляции настроения, что может способствовать сохранению мотивации к употреблению ПАВ. Однако изменения экспрессии генов как таковые не раскрывают способность определенных сигналов активировать поиск ПАВ или сильную субъективную тягу к употреблению таких веществ, если их поиск затруднен.
Способность сигналов запускать поведение поиска аддиктивных веществ и влечение к ним основана на долговременных ассоциативных воспоминаниях, консолидированных под влиянием дофамина и других подкрепляющих стимулов.
Формирование долговременных воспоминаний является, вероятно, наиболее постоянным изменением в функционировании ГМ во взрослом возрасте. Нейрональные субстраты памяти, вероятно, включают изменения синаптической передачи, такие как долговременная потенциация или долговременная депрессия, а также ремоделирование шипиков дендритов. Процессы сенситизации к ПАВ (или, наоборот, толерантности), которые наблюдали на животных моделях и у человека, могут вносить свой вклад в явления, связанные с памятью.
Участие центральных механизмов ассоциативного обучения в процессе формирования аддикции впервые было установлено по данным клинических наблюдений: частое употребление ПАВ и, что особенно важно, поздние рецидивы происходили после воздействия сигналов, ранее связанных с его получением. Спровоцировать возобновление употребления вещества могут такие сигналы, как воздействие внешних факторов (например, встреча знакомых, с которыми ранее пациент употреблял наркотики, обнаружение соответствующих принадлежностей) и телесные ощущения.
Поскольку вызывающие аддикцию вещества способны устойчиво повышать уровень синаптического дофамина и других нейромедиаторов, связанных с системой подкрепления, в результате прямого фармакологического действия — действительно, они производят чрезмерно интенсивные и искаженные сигналы подкрепления. В результате ГМ получает мощный импульс для соотнесения обстоятельств употребления вещества с мотивацией употреблять его снова. Даже если вещество больше не приносит удовольствие, сигналы продолжают стимулировать желание вещества и поведение, направленное на его поиск.
Более того, достоверность и интенсивность таких сигналов дают ПАВ значительное преимущество по сравнению с естественным подкреплением и другими освоенными целями, включая просоциальную активность.
Существуют возможности для лабораторного изучения ПАВ и связанных с ними сигналов, воздействующих на нейронные цепи, физиологические процессы и субъективные реакции у страдающих аддикцией. Например, было показано, что у пациентов с аддикцией связанные с употреблением ПАВ сигналы инициируют позывы к употреблению веществ и определенные физиологические реакции (например, симпатическую активацию) и также мобилизуют систему подкрепления. В исследованиях с применением метода позитронно-эмиссионной томографии было установлено, что стимулы, связанные с употреблением кокаина, провоцируют у пациентов с аддикцией высвобождение дофамина в различные участки стриатума.
Начались исследования на клеточном и молекулярном уровне, направленные на определение физиологических и молекулярных изменений, которые лежат в основе действия аддиктивных веществ на процессы памяти, связанные с положительным подкреплением. Среди изученных психотропных веществ долговременная потенциация системы подкрепления, в том числе вентральной области покрышки, наблюдается при употреблении только тех веществ, которые могут вызывать зависимость. Аддиктивные вещества также способны активировать факторы транскрипции, такие как белок CREB (cyclic AMP response element-binding protein, CREB), и менять состав комплексов с активирующим протеином-1 (activating protein-1, АР-1), состоящим из белков семейств транскрипционных факторов Fos и Jun, в системе подкрепления в ГМ.
Было показано, что кокаин, опиаты и другие аддиктивные вещества регулируют многие гены последующих звеньев сигнальных каскадов CREB, АР-1 и других транскрипционных факторов. Кроме того, с помощью генетически-модифицированных мышей и вирус-опосредованного переноса генов становится все более возможным напрямую продемонстрировать участие этих транскрипционных механизмов в развитии целого ряда поведенческих отклонений, наблюдаемых на животных моделях при многократном воздействии ПАВ. Однако гораздо сложнее установить, какие белки, регулируемые этими веществами, вовлечены в формирование аддикции у человека.
Отчасти это обусловлено тем, что, несмотря на получение большого объема данных о действии ПАВ в исследованиях на грызунах, сложно смоделировать у животных наблюдаемое у человека влечение к употреблению вещества и, как следствие, изучить поведение свободно проживающего самостоятельного индивида, который теряет контроль над потреблением ПАВ, несмотря на связанные с этим неблагоприятные последствия. Тем не менее появляется все больше данных о нейрональных и молекулярных процессах, способствующих развитию аддикции, что дает основания надеяться на разработку новых методов медицинской диагностики и более эффективных подходов к лечению аддиктивных расстройств.
е) Контрольные вопросы:
1. Важные медиаторы подкрепляющих сигналов, поступающих в ГМ, — дофамин и все из указанных далее веществ, кроме одного.
A. Ацетилхолин.
B. Эндоканнабиноиды.
C. Динорфин.
D. Эндорфины и энкефалины.
Ответ С. Динорфин, несмотря на то что это эндогенный опиоидный пептид, не активирует μ- и δ-опиоидные рецепторы. Он активирует к-опиоидные рецепторы, которые опосредуют аверсивный эффект.
2. Какая из указанных далее областей ГМ не является значимой в контроле реакций на подкрепляющие стимулы окружающей среды?
A. Миндалевидное тело.
B. Затылочная кора.
C. Гиппокамп.
D. Префронтальная кора.
E. Дорсальный стриатум.
Ответ В. Все остальные указанные зоны — ключевые элементы системы подкрепления ГМ. Затылочная кора играет важную роль в выявлении и интерпретации зрительных стимулов.
3. Какое из приведенных далее утверждений наиболее точно описывает активность дофаминовых нейронов вентральной области покрышки в ответ на подкрепление?
A. Происходит значительное увеличение фазовой активности нейронов в ответ на неожиданное подкрепление.
B. Происходит значительное увеличение фазовой активности нейронов в ответ на отсутствие ожидаемого подкрепления.
C. Происходит значительное увеличение тонической активности нейронов в ответ на отсутствие ожидаемого подкрепления.
D. Происходит значительное уменьшение тонической активности нейронов в ответ на неожиданное подкрепление.
Ответ А. Неожиданное подкрепление вызывает увеличение фазовой активности нейронов. Все остальные ответы являются неверными.
A. Оно повышает интенсивность дофаминергического сигнала из вентральной области покрышки в прилежащее ядро.
B. Оно повышает интенсивность дофаминергического сигнала из черной субстанции в дорсальный стриатум.
C. Оно понижает интенсивность дофаминергического сигнала из черной субстанции в дорсальный стриатум.
D. При его многократном применении развивается толерантность.
E. При его многократном применении развиваются зависимость и абстиненция.
Ответ А. Все вещества, вызывающие злоупотребление, имеют только одно общее свойство — увеличение интенсивности дофаминергического сигнала из вентральной области покрышки в прилежащее ядро. Варианты В и С неверны. Хотя вещества, вызывающие злоупотребление, могут быть связаны с развитием толерантности и зависимости/абстиненции (варианты D и Е), этими свойствами обладают также многие вещества, для которых не отмечено случаев злоупотребления.
5. Что из указанного далее не является установленным механизмом действия аддиктивного вещества?
A. Агонист каннабиноидных рецепторов.
B. Агонист никотиновых холинергических рецепторов.
C. Антагонист NMDA-рецепторов глутамата.
D. Агонист рецепторов ГАМК-А.
E. Антагонист дофаминовых рецепторов.
Ответ Е. Все аддиктивные вещества повышают интенсивность передачи по дофаминовым сигнальным путям, а антагонист дофаминовых рецепторов блокировал бы некоторые эффекты таких веществ. Все другие варианты ответа — установленные механизмы действия соответствующих аддиктивных веществ.
