а) Эпидемиология. Злокачественные новообразования (ЗНО) тонкой кишки встречаются относительно редко: на них приходится 3% всех случаев рака ЖКТ и <0,5% всех онкологических заболеваний в США. В 2019 г. диагностировано 10 000 новых случаев рака тонкой кишки.
Ежегодно это заболевание становится причиной смерти 1400 больных. Выделяют четыре основных гистологических подтипа, на которые приходится >90% ЗНО тонкой кишки: карциноид, аденокарцинома, лимфома и гастроинтестинальные стромальные опухоли. Саркома Капоши также относится к этому ряду. За последние 15-20 лет наблюдается ↑ заболеваемости опухолями тонкой кишки (в частности, ЗНО), что отчасти обусловлено усовершенствованием методов диагностики.
Средний возраст постановки диагноза «опухоль тонкой кишки» — 65 лет. Саркомы и лимфомы диагностируют в более молодом возрасте — в диапазоне 60-62 лет, а средний возраст диагностики аденокарциномы и карциноидных опухолей — 68 лет. Наблюдается немного большая распространенность этих видов рака среди мужчин, а также среди афроамериканцев.
б) Патофизиология. Аденокарциномы — результат патологического перерождения аденом. Процесс преобразования аденомы в карциному обусловлен определенными генетическими изменениями. Первоначально считалось, что молекулярные процессы при аденокарциномах тонкой кишки аналогичны тем, которые были установлены при раке толстой кишки. Однако результаты недавнего крупномасштабного геномного анализа аденокарциномы тонкой кишки и рака толстой кишки выявили наличие явных геномных различий между этими видами рака.
Точечные мутации HER2, микросателлитная нестабильность и высокая мутационная нагрузка опухоли — типичные характеристики аденокарциномы тонкой кишки. Кроме них, выявили потенциально нацеливаемые мутации в генах PIK3CA и МЕК1. На аденокарциномы тонкой кишки приходится 37% всех ЗНО тонкой кишки, причем ДПК — наиболее частое место локализации опухоли. Результаты гистологического исследования свидетельствуют о том, что большинство этих аденокарцином умеренно или хорошо дифференцированы.
На карциноиды тонкой кишки, которые происходят из энтерохромаффинных клеток в криптах Либеркюна, приходится до 44% случаев рака тонкой кишки. Это хорошо дифференцированные виды рака, локализованные (в отличие от аденокарциномы) в дистальном отделе подвздошной кишки. До 30% опухолей — многоочаговые. К менее распространенным новообразованиям тонкой кишки относятся нейроэндокринные опухоли: гастриномы и соматостатиномы. Мелкоклеточный рак крайне редко возникает в тонкой кишке.
Около 15% случаев рака тонкой кишки — ЗНО из соединительной ткани. На гастроинтестинальные стромальные опухоли, которые происходят из интерстициальных клеток Кахаля, приходится 85% опухолей соединительной ткани в тонкой кишке (рис. 1). Гастроинтестинальные стромальные опухоли чаще локализуются в ДПК и с морфологической точки зрения часто напоминают саркомы мягких тканей (рис. 2). В отличие от классических сарком, гастроинтестинальные стромальные опухоли экспрессируют белок c-Kit (CD117). Саркомы мягких тканей (лейомиосаркомы) чаще локализованы в желудке, реже в тонкой кишке.
Рисунок 1. Стромальная опухоль тонкой кишки с изъязвлением
Излюбленное место локализации экстранодальных лимфом — ЖКТ, а приоритетное второе место по распространенности локализаций в ЖКТ принадлежит тонкой кишке. Эти лимфомы тонкой кишки относятся к неходжкинскому гистопатологическому подтипу, на них приходится почти 10% всех случаев рака тонкой кишки. Подвздошная кишка — частая область локализации экстранодальных лимфом ЖКТ. Предполагается, что данная область тонкой кишки богата подслизистыми лимфоидными фолликулами. Эти виды рака могут иметь низкую или высокую степень злокачественности. Чаще всего опухоли имеют В-клеточное происхождение, но также могут возникать из предшественников Т-лимфоцитов.
Тонкая кишка служит местом метастазирования солидных типов рака различных стадий. Метастазирование происходит путем прямой инвазии, гематогенно или путем распространения перитонеальных метастазов. Например, тонкая кишка — место ЖКТ, куда часто происходит метастазирование злокачественной меланомы. Рак яичников, МЖ, легкого и другие ЗНО ЖКТ также могут распространяться на тонкую кишку.
Доброкачественные опухоли тонкой кишки: аденомы, липомы, лейомиомы, фибромы и нейрофибромы. Кроме того, там могут возникать десмоиды, гамартомы и гемангиомы, однако они встречаются относительно редко. Реже, чем в толстой кишке, наблюдаются полипы. Эти доброкачественные опухоли обычно локализуются в дистальном отделе тонкой кишки.
- Предрасполагающие состояния. Возраст — важный фактор риска развития рака тонкой и толстой кишки. Эти виды рака встречаются у людей пожилого возраста (средний возраст постановки диагноза — 66 лет). Существует научно доказанная связь между хроническими воспалительными состояниями слизистых оболочек и развитием аденокарциномы тонкой кишки и лимфомы. ВЗК, в частности болезнь Крона, связано с повышенным риском развития аденокарциномы в пораженной области тонкой кишки. Риск развития аденокарциномы тонкой кишки повышается по мере увеличения степени тяжести и протяженности поражения.
Пациенты с хроническими иммунодефицитными состояниями и аутоиммунными расстройствами, такими как целиакия, имеют повышенный риск развития аденокарциномы или лимфомы тонкой кишки. По результатам нескольких исследований случай-контроль выявили ряд сопряженных с питанием факторов (потребление красного мяса, соленой и копченой пищи, рафинированного сахара и алкоголя), которые увеличивают риск развития аденокарциномы тонкой кишки. Воздействие табака и ожирение способны увеличить риск развития рака тонкой кишки, но в исследованиях представлены противоречивые данные относительно потенциальной роли этих факторов.
Существует несколько синдромов семейного полипоза, связанных с новообразованиями тонкой кишки. Синдром семейного аденоматозного полипоза связан со 100% риском развития рака толстой кишки, а риск развития рака ДПК или периампулярного рака у пациентов с этим синдромом на протяжении жизни составляет 4-12%. Риск развития рака зависит от количества полипов и их размера, от гистологического типа и степени дисплазии. Наследственный неполипозный рак толстой кишки сопряжен с 80% риском рака толстой и тонкой (до 1-4%) кишки на протяжении всей жизни, что в 100 раз больше риска в общей популяции.
Средний возраст постановки диагноза «наследственный неполипозный рак толстой кишки», связанного с раком тонкой кишки, приходится на 10-20 лет моложе возраста среднего дебюта рака тонкой кишки. Синдром Пейтца-Егерса связан с 57% риском развития рака ЖКТ на протяжении всей жизни. Наиболее распространенная опухоль — рак толстой кишки, а вторая по распространенности — аденокарцинома тонкой кишки.
в) Клинические проявления. Большинство ЗНО тонкой кишки сопровождаются симптомами, в отличие от доброкачественных опухолей, которые у 50% пациентов протекают бессимптомно. Наиболее частый симптом — боль в животе. У пациентов наблюдаются потеря МТ, тошнота и рвота, снижение аппетита, повышенная утомляемость, ЖКК и симптомы, связанные с обструкцией ЖКТ. Первичные опухоли ДПК, локализованные в периампулярной области, могут сопровождаться механической желтухой. Карциноидные опухоли тонкой кишки обычно протекают бессимптомно.
При поздних стадиях заболевания, особенно при метастазировании в печень, наблюдается секреция биологически активных аминов, которые могут вызывать симптомы, связанные с карциноидным синдромом. К ним относятся: приливы крови к лицу, хрипы, диарея и правожелудочковая недостаточность (обусловленная клапанным фиброзом). Опухоли тощей или подвздошной кишки чаще сопровождаются системными симптомами.
У пациентов с лимфомой наблюдаются признаки лимфаденопатии, гепатомегалии и кишечной непроходимости (например, вздутие живота и усиленная перистальтика). Лимфомы ЖКТ могут сопровождаться генерализованными симптомами: повышение температуры тела, повышенное потоотделение по ночам и потеря МТ. Доброкачественные опухоли выявляют случайно, но крупные опухоли могут вызвать обструкцию или кровотечение.
г) Диагностика. Рак тонкой кишки не всегда диагностируют своевременно: он редко сопровождается неспецифическими симптомами. Средняя продолжительность симптомов до постановки окончательного диагноза «рак тонкой кишки» может составлять 8-10 мес. У пациентов с опухолями тонкой кишки при объективном обследовании не выявляют никаких нарушений, однако у отдельных больных в БП определяются пальпируемое образование, заметное вздутие живота или асцит. При первичной опухоли ДПК могут наблюдаться желтушность склер и другие симптомы желтухи в результате обструкции ЖВП.
Результаты лабораторных анализов указывают на наличие ЖДА или повышение уровня печеночных ферментов (ACT, АЛТ, ЩФ). У пациентов с метастазами в печень или обструкцией ЖВП наблюдается повышение уровня билирубина в сыворотке крови. При аденокарциноме тонкой кишки в сыворотке крови повышается уровень раково-эмбрионального антигена, особенно при поздних стадиях заболевания. Однако этот маркер не является ни чувствительным, ни специфичным в рамках стандартной диагностики, так как его рост — типичная характеристика нескольких типов опухолей.
У пациентов с нейроэндокринными опухолями наблюдаются повышенные уровни серотонина, хромогранина А, опухолеспецифических биоактивных аминов (например, гастрина) или 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче.
Визуализация — важный элемент в рамках диагностики и стадирования опухоли тонкой кишки, однако оптимальные методы визуализации отсутствуют. Стандартные методы визуализации: серия снимков верхних отделов ЖКТ с пассажем бария по тонкой кишке, энтероклизис, трансабдоминальное УЗИ, КТ или МРТ. Энтероклизис — исследование в режиме двойного контрастирования, превосходящее серию снимков верхних отделов ЖКТ с пассажем бария по тонкой кишке и обладающее большей чувствительностью в рамках выявления ЗНО. Основное ограничение энтероклизиса — невозможность выявить плоскостные поражения. КТ БП — наиболее распространенный метод визуализации, используемый в повседневной клинической практике.
Он информативен в рамках диагностики первичных опухолей и метастатических заболеваний. МРТ превосходит КТ в рамках выявления метастазов в печень и саркомы мягких тканей.
Оптимальный метод визуализации карциноидов и первичных нейроэндокринных опухолей — радиоизотопное (радионуклидное) сканирование с введением 111-индия-октреоида и/или метайодбензилгуанидина. Более 90% карциноидных опухолей сопровождаются экспрессией рецепторов соматостатина, поэтому сканирование с октреотидом, меченным изотопом индия-111, демонстрирует высокую чувствительность (80-100%). Аденокарциномы, лимфомы и гастроинтестинальные стромальные опухоли можно обнаружить посредством ПЭТ. Однако ПЭТ неинформативна в диагностике карциноидных опухолей, так как они неактивны в отношении фтордезоксиглюкозы.
Для визуализации всей тонкой кишки используют капсульную эндоскопию с помощью беспроводного миниатюрного прибора со встроенной видеокамерой. Видеокапсульная эндоскопия показана всем больным с подозрением на патологию тонкой кишки. Прежде всего подозрение на тонкокишечное кровотечение (часто из опухоли), новообразования тонкой кишки, ВЗК (болезнь Крона), хроническую ЖДА. Примерно у 2-3% пациентов, которым проводят капсульную эндоскопию по поводу ЖКК, выявляют опухоль. Капсульная эндоскопия позволяет оценить состояние тонкой кишки у пациентов с семейным аденоматозным полипозом и синдромом Пейтца-Егерса, однако клиническая ценность данной процедуры в качестве стандартного скринингового теста у таких больных не установлена.
Энтероскопия — метод эндоскопического исследования тонкой кишки. Проводится с помощью аппарата, рабочая часть которого — тонкая гибкая трубка диаметром <1 см и длиной, позволяющей осмотреть всю тонкую кишку. Исследование проводится антеградно (изо рта) или ретроградно (из толстой кишки), что позволяет напрямую осмотреть большую часть тонкой кишки. Энтероскопия считается более инвазивным методом по сравнению с капсульной эндоскопией. Однако эндоскопия имеет значительные клинико-диагностические преимущества, позволяющие произвести биопсию тканей, экстренную полипэктомию и остановку кровотечения из сосудов стенки кишки.
1. Наблюдение. Регулярный мониторинг тонкой кишки показан пациентам с любым синдромом семейного рака толстой кишки (семейный аденоматозный полипоз, наследственный неполипозный рак толстой кишки и синдром Пейтца-Егерса). Пациенты с семейным аденоматозным полипозом также должны проходить регулярную ФЭГДС в качестве первоначального диагностического обследования с последующим повторным обследованием с интервалом 1-5 лет, в зависимости от наличия и степени тяжести полипоза ДПК.
Пациенты с наследственным неполипозным раком толстой кишки также находятся в группе повышенного риска развития рака тонкой кишки, который может стать первым проявлением заболевания. Наследственный неполипозный рак тонкой кишки, ассоциированный с раком толстой кишки, диагностируют в более молодом возрасте (медиана 39 лет) с преимущественной локализацией поражения в ДПК (50% случаев). Скрининг следует начинать с 30 лет. Пациентам со спорадическими аденомами тонкой кишки и карциноидными опухолями показана колоноскопия, учитывая более высокий риск неоплазии толстой кишки. В настоящее время отсутствуют определенные методические рекомендации относительно рутинного наблюдения за пациентами, страдающими раком тонкой кишки, после проведения резекции.
2. Стадирование. В основу стадирования опухолей тонкой кишки положена гистологическая картина. Аденокарциномы, гастроинтестинальные стромальные опухоли и нейроэндокринный рак классифицируют на основании специальной классификации по системе TNM Американского объединенного комитета по изучению злокачественных опухолей (American Joint Committee on Cancer, AJCC). Стадирование неходжкинских лимфом выполняют в соответствии с модифицированной системой стадирования по Ann Arbor, первоначально разработанной для стадирования болезни Ходжкина.
д) Лечение. Радикальное хирургическое иссечение - предпочтительный метод лечения локализованных опухолей тонкой кишки; объем хирургической резекции зависит от гистологии и локализации опухоли. При локализации аденокарциномы в первых двух частях ДПК необходима обширная панкреатодуоденэктомия, а при небольшой опухоли в дистальном отделе тонкой кишки - сегментарная или расширенная резекция тонкой кишки с бассейном регионарных ЛУ. В случае эндокринных опухолей низкой степени злокачественности рекомендована резекция опухоли единым блоком с регионарными ЛУ.
Напротив, при гастроинтестинальных стромальных опухолях нет необходимости выполнять лимфаденэктомию, за исключением случаев, когда на момент хирургического вмешательства выявляют значительное, отличающееся от нормы увеличение ЛУ. Хирургическое вмешательство - неосновной метод лечения лимфом, но его можно рассматривать в качестве варианта лечения ЗНО запущенной стадии. Выполнение данной процедуры может потребоваться в целях лечения осложнений (непроходимость или перфорация). В случае доброкачественных опухолей тонкой кишки (например, одиночных липом) достаточно наблюдения. Небольшие аденомы можно удалить с помощью эндоскопической полипэктомии, но в случае периампулярных ворсинчатых аденом может потребоваться панкреатодуоденэктомия.
1. Адъювантная терапия. Адъювантная терапия различается в зависимости от типа рака тонкой кишки. При полностью удаленных доброкачественных опухолях в дальнейшей терапии нет необходимости. Лечение аденокарцином тонкой кишки осуществляют аналогично раку толстой кишки, а при поражении ЛУ рекомендуется назначать 6 мес системной ХТ на основе фторпиримидина. После полного удаления умеренно дифференцированного нейроэндокринного рака нет потребности в адъювантной терапии.
При гастроинтестинальной стромальной опухоли высокого риска назначение иматиниба после хирургического вмешательства снижает риск рецидива, а терапия данным ЛС в течение 3 лет улучшает показатели выживаемости по сравнению с 1 годом лечения, особенно у пациентов с определенными делециями 11-го экзона или делециями 11-го экзона и 557/558-го кодона гена Kit.
Послеоперационная системная XT рекомендована при лимфомах низкой и высокой степени злокачественности. После хирургического удаления других сарком мягких тканей адъювантная терапия не имеет решающего значения.
2. Метастазирование. Метастатические новообразования из тонкой кишки лечат с применением схем системной XT, которые эффективны в рамках лечения рака толстой кишки. Однако отсутствуют данные, подтверждающие их эффективность в рамках лечения конкретного ЗНО. При назначении пациентам с метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями иматиниба средняя выживаемость достигает почти 4 лет, с расчетной 10-летней выживаемостью 20%. Если у пациента наблюдается резистентность к иматинибу, применяются ЛС второй линии терапии: сунитиниб или регорафениб.
Для лечения хирургически неоперабельных метастатических карциноидов применяют аналоги соматостатина (октреотид и ланреотид). Фторурацил, стрептозоцин и доксорубицин также демонстрируют умеренную клиническую эффективность.
е) Прогноз. Прогноз рака тонкой кишки варьирует в зависимости от его подтипа. В случае карциномы 5-летняя выживаемость составляет 50-85% среди пациентов со стадией I—III и 5% среди пациентов со стадией IV. Локализация опухоли — фактор, определяющий прогноз: первичные опухоли ДПК сопряжены с худшими прогнозами, нежели первичные опухоли подвздошной или тощей кишки. Другие факторы, связанные с неблагоприятным прогнозом: низкая дифференцировка опухоли, поражение ЛУ, наличие отдаленных метастазов и лимфоваскулярной инвазии. Карциноиды носят вялотекущий характер, 5-летняя выживаемость колеблется в диапазоне 50-95% в зависимости от стадии заболевания.
Гастроинтестинальные стромальные опухоли тонкой кишки сопряжены с различными прогнозами в зависимости от локализации опухоли (при дистальных ЗНО прогноз хуже), размера и митотической активности, а также от объема хирургической резекции. Терапия иматинибом сопряжена с 5-летней выживаемостью 80% даже при невозможности полной хирургической резекции. При лимфомах тонкой кишки 5-летняя выживаемость >60%, варьирует в зависимости от гистологического подтипа.
