Новообразования желудка преимущественно носят злокачественный характер, и 90-95% опухолей данной группы являются аденокарциномами. Гораздо реже наблюдаются ЗНО в виде лимфомы (особенно неходжкинская лимфома) и саркомы (например, лейомиосаркома). Доброкачественные новообразования желудка включают лейомиомы, карциноидные опухоли и липомы.
а) Эпидемиология. Существенные географические различия в заболеваемости раком желудка во всем мире указывают на то, что факторы окружающей среды влияют на патогенез желудочного канцерогенеза. Дальнейшее подтверждение этой концепции основывается на наблюдениях того, что риск у групп людей, эмигрирующих из районов с высоким риском в районы с низким уровнем риска (например, японцы, переезжающие на Гавайи и в Бразилию), снижается до более низкого уровня, свойственного области, в которую они эмигрируют.
Это происходит предположительно из-за принятия местного образа жизни и воздействия иных факторов окружающей среды.
До середины 1980-х годов аденокарцинома желудка была наиболее часто диагностируемым ЗНО в мире и остается чрезвычайно распространенным среди мужчин в некоторых регионах (тропическая Южная Америка, некоторые части Карибского бассейна и Восточная Европа, в том числе и бывший СССР). Независимо от пола, данный тип рака остается одним из самых распространенных ЗНО в Японии и Китае.
В 1930-х годах рак желудка был самым распространенным типом рака в США, однако с того времени наблюдалось неуклонное ↓ количества ежегодно диагностируемых случаев. В настоящее время ежегодно диагностируют менее 10 000 новых случаев. Однако, несмотря на ↓ заболеваемости аденокарциномой желудка, локализованной в дистальном отделе желудка, в США наблюдается неуклонный рост заболеваемости аденокарциномой проксимального отдела желудка и аденокарциномой ГЭП, и это открытие, возможно, отражает изменения в патогенных факторах.
Обычно рак желудка возникает в возрасте 50-70 лет и крайне редко — до 30 лет. Среди мужчин наблюдается более высокая заболеваемость, нежели среди женщин, с соотношением 2:1. Пятилетняя выживаемость не более 20%.
В РФ в 2021 г. рак желудка занимает 4-е место в структуре заболеваемости ЗНО у мужчин и 8-е у женщин*.
P.S. * Злокачественные новообразования в России в 2021 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М., 2022.
1. Факторы риска. Факторы риска развития аденокарциномы желудка: факторы окружающей среды, генетические факторы и предшествующие патологические состояния (табл. 3). Например, частота выявления инфекции Helicobacter pylori значительно выше среди больных раком желудка, нежели в контрольных группах.
Эрадикация Н. pylori демонстрирует эффективность в рамках ↓ частоты развития рака желудка, причем величина этого защитного эффекта выше у пациентов с более высоким исходным риском развития рака желудка. Результаты эпидемиологических исследований людей из групп высокого риска также свидетельствуют о том, что генотоксические ЛП, такие как N-нитрозосоединения, также играют роль в процессе образования и развития опухоли желудка.
N-нитрозосоединения могут образовываться в желудке человека в результате реакции нитрозирования попадающих в организм нитратов — естественной составляющей продуктов питания. В районах с высоким уровнем смертности от рака желудка были выявлены высокие концентрации нитратов в почве и питьевой воде. Рак желудка сопровождается атрофическим гастритом с кишечной метаплазией или без нее, в частности в эндемичных регионах. Пернициозная анемия обусловливает многократное увеличение заболеваемости раком желудка. Атрофический гастрит и рак желудка сопряжены с определенными общими факторами риска, связанными с окружающей средой.
Вероятно, что атрофический гастрит и кишечная метаплазия представляют собой промежуточные этапы развития рака желудка. Ахлоргидрия, связанная с гастритом, обусловленным инфекцией Н. pylori, злокачественной анемией или другими причинами, способствует росту бактерий, способных превращать нитраты в нитриты. Нитрозамин N-метил-N'-нитро-N-нитрозогуанидин вызывает высокую скорость индукции аденокарциномы в железистом желудке крыс. В то же время у большинства пациентов с атрофическим гастритом не развивается рак желудка, что дает основания полагать, что ни атрофический гастрит, ни ахлоргидрия сами по себе не являются причиной этого заболевания.
Наличие доброкачественных язв желудка не является предрасполагающим фактором рака желудка. Однако пациенты, у которых после субтотальной гастрэктомии по поводу доброкачественных заболеваний остается желудочный остаток, имеют повышенный относительный риск развития рака желудка на уровне 1,5-3,0 через 15-20 лет после хирургического вмешательства.
б) Патофизиология. Согласно классификации рака желудка по Lauren, выделяют три типа аденокарциномы желудка: кишечный, диффузный и смешанный. Кишечный тип обычно локализуется в дистальном отделе желудка с изъязвлениями, часто ему предшествуют предраковые поражения, и в США наблюдается ↓ заболеваемости аденокарциномой данного типа.
Напротив, при диффузном типе наблюдается широко распространенное утолщение желудка, особенно в области кардиального отдела, и часто его выявляют у пациентов более молодого возраста. Эта форма может проявляться в виде пластического линита, нерастяжимости желудка с отсутствием складок и сужения просвета в результате инфильтрации стенки желудка опухолью. При раке желудка диффузного типа наблюдается наличие клеток, продуцирующих муцин (перстневидных клеток). Другие патологические состояния: лимфома, туберкулез, сифилис и амилоидоз, могут привести к пластическому линиту. Диффузный тип, как правило, сопряжен с худшим прогнозом. При смешанном типе в опухоли присутствуют участки и кишечного, и диффузного типа.
Ключевые гистологические особенности рака желудка: степень дифференцировки, инвазия через стенку желудка, поражение ЛУ и наличие или отсутствие перстневидных клеток внутри самой опухоли.
Степени дифференцировки опухоли (G)*:
• GX — степень дифференцировки не может быть оценена.
• G1 — высокодифференцированная опухоль.
• G2 — умеренно дифференцированная опухоль.
• G3 — низкодифференцированная опухоль.
• G4 — недифференцированная опухоль.
P.S. * КР «Рак пищевода и кардии. Взрослые». Одобрены Научным советом МЗ РФ, 2020.
Другие патологические проявления включают полиповидное образование, которое бывает трудно дифференцировать от доброкачественного полипа. Ранний рак желудка, заболевание, распространенное в Японии и сопряженное с относительно благоприятным прогнозом, представляет собой поверхностные очаги с поражением ЛУ или без него. В данном случае полезно применять классификацию по Боррманну: тип 1 — полиповидный или грибовидный; тип 2 — язвенный с четко очерченными краями; тип 3 — язвенно-инфильтративный; тип 4 — диффузно-инфильтративный (Jinitis plastika), в основном интрамуральное поражение с нечеткими границами; тип 5 — неклассифицируемые опухоли.
Ведущей гипотезой, объясняющей то, что Н. pylori — предрасполагающий фактор развития рака желудка, является индукция воспалительной реакции, в которой ИЛ-1β может играть решающую роль. Хроническая инфекция Н. pylori также является причиной развития хронического атрофического гастрита с последующей ахлоргидрией, которая, в свою очередь, способствует росту бактерий, которые могут превращать пищевые нитраты в нитриты. Эти нитриты в сочетании с генетическими факторами способствуют аномальной клеточной пролиферации, генетическим мутациям и в конечном итоге развитию рака.
У мышиных моделей рака желудка Н. pylori играет роль в рекрутменте стволовых клеток костного мозга, которые способствуют канцерогенезу желудка. В настоящее время имеются возможности для воспроизведения на моделях животных основных характеристик аденокарциномы желудка либо с помощью канцерогенов, либо с помощью генетических подходов.
2. Генетика. Очевидно, что генетические факторы играют роль в развитии рака желудка. Например, группа крови А связана с более высоким уровнем заболеваемости раком желудка даже в неэндемичных регионах. Кроме того, наблюдается троекратное ↑ заболеваемости раком желудка среди родственников первой степени родства пациентов с этим заболеванием. Кроме того, описаны зародышевые или наследственные мутации в генах Е-кадгерина и α-катенина, несмотря на их редкость, которые наблюдаются при диффузном наследственном раке желудка у пациентов молодого возраста.
Кроме того, при синдроме Линча у пациентов развивается ассоциированный рак, локализованный за пределами толстой кишки, включая рак желудка. Пациенты с семейным аденоматозным полипозом имеют повышенный риск развития дистальной (антральной) аденокарциномы желудка.
На основании данных, полученных по результатам анализа экспрессии генов, выделяют следующие молекулярные подтипы рака желудка (в зависимости от паттерна молекулярных изменений, обусловливающих различия в скорости прогрессирования и прогноза заболевания): связанный с ВЭБ, с микросателлитной нестабильностью и геномной нестабильностью (особенно с наличием мутаций и слияний RhoA). При раке желудка важную роль играют несколько генетических механизмов: активация онкогена, инактивация гена-супрессора опухоли и микросателлитная нестабильность ДНК. Например, у больных раком желудка наблюдалась потеря гетерозиготности гена АРС (аденоматозный полипоз толстой кишки).
Продукт гена-супрессора опухоли р53 регулирует клеточный цикл при переходе между фазами G1-S и, вероятно, также участвует в репарации ДНК и апоптозе (запрограммированной гибели клеток). Мутация в гене р53 наблюдается не только при раке желудка, но и при предраковых поражениях желудка; это открытие дает основание полагать, что мутация в гене р53 является ранним событием в канцерогенезе желудка. При спорадической карциноме желудка часто наблюдаются изменения микросателлитов ДНК или нестабильность динуклеотидных повторов. Мутации в генах могут накапливаться в результате микросателлитной нестабильности.
в) Клинические проявления:
1. Симптомы и признаки. На ранних стадиях рак желудка может протекать бессимптомно или вызывать только неспецифические симптомы, затрудняющие раннюю диагностику. Более поздние симптомы: вздутие живота, дисфагия, боль в эпигастрии или раннее насыщение. Раннее насыщение или рвота могут указывать на частичный стеноз привратника желудка, однако у пациентов без стеноза причина рвоты может заключаться в нарушении моторики желудка. Примерно 1/4 пациентов жалуются на боль в эпигастральной области, напоминающую боль при ЯБ, но у большинства больных раком желудка боль не ↓ после приема пищи или антацидов. Боль, иррадиирующая в спину, указывает на прорастание опухоли в поджелудочную железу. Если рак желудка сопровождается дисфагией, этот симптом указывает на более проксимальную локализацию опухоли, в ГЭП или на дне желудка.
Признаки рака желудка включают кровотечение, которое может привести к ЖДА, проявляющейся в виде слабости, повышенной утомляемости и недомогании, а также к редким осложнениям со стороны ССС или сосудов ГМ. Рак желудка редко является причиной перфорации. Метастазирование рака желудка в печень может привести к возникновению боли в правом верхнем квадранте живота, желтухе и лихорадке. Метастазирование в легкое может вызывать кашель, икоту и кровохарканье. Карциноматоз брюшины может привести к развитию злокачественного асцита, не поддающегося лечению диуретиками. Рак желудка также может метастазировать в кости.
2. Физикальное обследование. На самых ранних стадиях рака желудка результаты физикального обследования могут быть ничем не примечательными. На более поздних стадиях пациенты становятся кахектичными, а в эпигастральной области может наблюдаться пальпируемое образование. При метастазировании опухоли в печень у пациента могут наблюдаться гепатомегалия с желтухой и асцитом. Инвазия воротной или селезеночной вены и тромбоз могут вызвать спленомегалию. Поражение ЛУ в левой надключичной области обозначают термином «вирховские узлы», а поражение околопупочных узлов — «узлы сестры Марии Джозеф». Анализ кала на скрытую кровь, как правило, положительный. Метастазирование в яичник обозначают термином «опухоль Крукенберга».
Паранеопластические синдромы могут предшествовать раку желудка или возникать одновременно с ним. В качестве примеров можно привести следующее: синдром Труссо — рецидивирующий мигрирующий поверхностный тромбофлебит, указывающий на возможное состояние гиперкоагуляции; черный акантоз, который проявляется в виде приподнятых и гиперпигментированных кожных очагов в области локтевых сгибов, шеи, подмышек, паха и слизистых оболочек; сенсорная и моторная невромиопатия; и синдромы со стороны ЦНС в виде изменения психического состояния и атаксии.
3. Лабораторные исследования. Результаты лабораторных исследований могут указывать на ЖДА. Также сообщалось о выявлении у пациентов микроангиопатической гемолитической анемии. Отклонения результатов печеночных тестов обычно указывают на метастатическое поражение печени. Гипоальбуминемия — маркер недостаточности расстройства пищеварения. У пациентов редко наблюдается энтеропатия с потерей белка, но она может развиваться на фоне болезни Менетрие или другого предрасполагающего патологического состояния. Также могут наблюдаться отклонения от нормы результатов серологических тестов, например на РЭА и СА72-4 (обычно не выполняется).
Несмотря на то что эти тесты не рекомендованы в рамках первоначальной диагностики, они могут быть полезны в рамках мониторинга заболевания после хирургической резекции.
г) Диагностика. Диагностическая точность эндоскопии верхних отделов пищеварительного тракта с биопсией и цитологическим исследованием приближается к 95-99% для обоих типов рака желудка. Рак может возникнуть в виде небольшой язвы, полипа или иного новообразования на слизистой оболочке (рис. 1). У некоторых пациентов ЯБ желудка впервые диагностируют при рентгенографии верхних отделов ЖКТ с барием. Доброкачественная язва желудка характеризуется гладким ровным основанием, в отличие от злокачественной язвы, для которой характерно наличие окружающего образования, неровных складок и неровного основания.
Рисунок 1. Доброкачественная (слева) и злокачественная (справа) язва желудка. Обратите внимание на ворсинчатые, утолщенные и нависающие края злокачественной опухоли
Несмотря на то что в прошлом эти и другие рентгенографические характеристики позволяли дифференцировать доброкачественное заболевание от злокачественного, эндоскопия верхних отделов ЖКТ с биопсией и цитологическим исследованием обязательны для выполнения при обнаружении язвы желудка по результатам рентгенологического исследования, даже если характеристики указывают на ее доброкачественную природу.
Эндоскопическое УЗИ крайне полезно в рамках диагностики и стадирования рака желудка (табл. 4). Эндоскопическое УЗИ позволяет выполнить оценку распространенности опухоли, включая инвазию стенок желудка и поражение локальных ЛУ (рис. 2), а его результаты дополняют информацию, полученную по результатам КТ. Эндоскопическое УЗИ также используют в качестве вспомогательного инструмента во время выполнения аспирационной биопсии ЛУ для определения наличия злокачественного поражения. Для подтверждения лимфаденопатии и поражения органов за пределами желудка (в частности, легкого и печени) необходимо выполнить КТ ГК, ОБП и ОМТ. Принимая во внимание тенденцию склонности рака желудка к метастазированию в кости, в некоторых медицинских центрах в рамках определения стадии рака желудка выполняют сцинтиграфию скелета.
Рисунок 2. Опухолевое образование желудка. Эндоскопическое ультразвуковое исследование, результаты которого свидетельствуют о большом опухолевом образовании в желудке, сдавливающем печень и стенку желчного пузыря (А), а с другой стороны — левую долю печени (В)
д) Лечение:
1. Хирургическое вмешательство. При раке желудка единственный способ излечения больного - хирургическая резекция, которая с практической точки зрения осуществима в 25-30% случаев. Если опухоль ограничена дистальным отделом желудка, выполняют субтотальную гастрэктомию с резекцией ЛУ ворот печени и головки ПЖЖ. Напротив, при локализации опухоли в проксимальном отделе желудка необходима тотальная гастрэктомия для получения надлежащего края и удаления ЛУ; в ходе выполнения данной процедуры также выполняют дистальную панкреатэктомию и спленэктомию, что сопряжено с более высокими показателями летальности и осложнений. Дополнительное выполнение парааортальной узловой диссекции не способствует улучшению выживаемости. Даже при невозможности излечения пациента с метастазами пациентам с чрезмерным кровотечением или непроходимостью может потребоваться ограниченная резекция желудка.
Однако при раке желудка продвинутой стадии, который не поддается излечению посредством хирургического вмешательства, результаты гастрэктомии с последующей ХТ не превосходят только ХТ. При рецидиве рака в культе желудка для паллиативного лечения может снова потребоваться ограниченная резекция. Большинство рецидивов любого типа рака желудка происходит в локальной или региональной области первичной опухоли.
2. Лекарственная терапия. Рак желудка - один из немногих видов рака ЖКТ, который в некоторой степени поддается лечению ХТ. Моно-ХТ, обеспечивающую частичный ответ в диапазоне 20-30%, применяют в рамках лечения пациентов с низким функциональным статусом. В других обстоятельствах комбинированная ХТ способствует улучшению показателя общей выживаемости по сравнению с моно-XT при метастатическом распространении опухоли, а также в рамках адъювантной терапии без метастазов. У пациентов с онкологическим заболеванием желудка, перенесших гастрэктомию и расширенную лимфодиссекцию в рамках терапии, ЛП S-1 (пероральный фторпиримидин, 80 мг/сут 4 нед с последующим 2-недельным перерывом; повторение 6-недельными циклами в течение 1 года с началом через 6 дней после хирургического вмешательства) статистически значимо улучшает 3-летнюю выживаемость с 70 до 80%.
Комбинированная XT на основе эпирубицина, цисплатина и фторурацила (назначаемая до и после хирургического вмешательства) статистически значимо улучшает 5-летнюю выживаемость с 23 до 36% у пациентов с операбельным гастроэзофагеальным раком.
Аналогичным образом комбинированная XT (фторурацил + кальция фолинат (Лейковорин)] с лучевой терапией улучшает среднюю выживаемость с 27 до 36 мес по сравнению с только хирургическим вмешательством у пациентов с аденокарциномой желудка или ГЭП. При медиане наблюдения более 10 лет общая выживаемость и выживаемость без рецидивов подтверждают стабильную пользу послеоперационной химиолучевой терапии. Однако послеоперационная химиолучевая терапия не улучшает общую выживаемость по сравнению с послеоперационной XT у пациентов с операбельным раком желудка, пролеченных с помощью адекватной предоперационной XT и хирургического вмешательства.
При метастатическом распространении или заболевании продвинутой стадии комбинированные схемы частично улучшают ответ с 35 до 50%, но медиана выживаемости большинства пациентов по-прежнему составляет менее 1 года и крайне редко - >2 лет. Данные схемы включают: ECF, наиболее популярную в Европе [эпирубицин 50 мг/м2 1 раз в сутки; цисплатин 60 мг/м2 1 раз в сутки; 5-фторурацил 200 мг/м2 в сутки, в виде непрерывной инфузии через устройство для обеспечения центрального сосудистого доступа (CVAD) на протяжении всего лечения; через 21 день - максимум 8 циклов]; CF (инфузия 5-фторурацила 1000 мг/м2 в сутки 4 дня; цисплатин 75-100 мг/м2 1 раз в сутки каждые 4 нед) или TCF [доцетаксел (Таксотер) 75 мг/м2 1 раз в сутки; цисплатин 75 мг/м2 1 раз в сутки и 5-фторурацил 750 мг/м2 в сутки 5 дней каждые 3 нед] либо капецитабин плюс цисплатин.
Результаты рандомизированного исследования XT на основе трех ЛП при распространенном раке пищевода и желудка свидетельствуют о том, что с точки зрения общей выживаемости пероральный капецитабин обладает аналогичной эффективностью, что и инфузии фторурацила, а также что оксалиплатин (который требует гидратации) обладает аналогичной эффективностью, что и цисплатин (который не требует гидратации). Бевацизумаб, моноклональное АТл, нацеленное на фактор роста эндотелия сосудов A (VEGF-A), в дозе 7,5 мг/кг в виде в/в инфузии каждые 3 нед улучшает показатели выживаемости без прогрессирования заболевания и частоту объективного ответа при его назначении одновременно с XT на основе капецитабина и цисплатина в рамках первой линии терапии рака желудка продвинутой стадии. Рамуцирумаб (антагонист рецептора VEGF) в дозе 8 мг/кг в/в каждые 2 нед улучшает медиану выживаемости с 3,8 до 5,2 мес у больных раком желудка продвинутой стадии.
Трастузумаб, гуманизированное моноклональное АТл против HER2 (однократно 8 мг/кг в/в, а затем 6 мг/кг каждые 3 нед), улучшает показатели выживаемости пациентов с HER2-положительным раком желудка продвинутой стадии или рака ГЭП с 11,1 до 13,8 мес. Сама по себе лучевая терапия не является эффективной и обычно применяется только в паллиативных целях при кровотечении, обструкции или боли. В настоящее время ведутся исследования генной и иммунной терапии на моделях животных.
Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, которые демонстрируют эффективность при метастатической аденокарциноме желудка или аденокарциноме желудка продвинутой стадии, включают АТл к PD-L1 дурвалумаб, ниволумаб и пембролизумаб. Иммунотерапия (на основе ингибиторов контрольных точек) в целях лечения метастатической аденокарциномы желудка - рациональный выбор, так как у многих пациентов - подтип ВЭБ, который связан с высоким уровнем экспрессии PD-L1 и PD-1, а также подтип с микросателлитной нестабильностью, который связан с более высокой мутационной нагрузкой и предположительно увеличенным рекрутментом иммунных клеток. К сожалению, пембролизумаб, по всей вероятности, в рамках эффективности не превосходит паклитаксел при лечении пациентов с ранее леченным раком желудка поздней стадии.
Два ЛП, нацеленные на сигнальный путь МЕТ, - рилотумумаб и онартузумаб, - находятся на третьей стадии клинических исследований лечения распространенного рака желудка.
3. Другие методы лечения. Важнейшее значение в рамках лечения рака желудка придается питанию пациента (энтеральное питание через стомированную тонкую кишку или полное парентеральное питание); коррекция метаболических нарушений, возникающих в результате рвоты или диареи; а также лечение инфекции, вызванной аспирацией или спонтанным бактериальным перитонитом. Пациенты с ранним раком желудка, получающие лечение в виде эрадикации Н. pylori, имеют сниженный риск развития метахронной карциномы желудка. Для поддержания проходимости просвета в качестве паллиативной меры можно назначить пациенту эндоскопическую лазерную терапию или установку стента.
е) Прогноз. Примерно 1/3 пациентов, перенесших резекцию в целях лечения, живы через 5 лет. В совокупности общая 5-летняя выживаемость больных раком желудка составляет менее 10%. Прогностические факторы включают анатомическую локализацию опухоли и стадию поражения ЛУ. Рак дистального отдела желудка без поражения ЛУ сопряжен с лучшим прогнозом, нежели рак проксимального отдела желудка с поражением ЛУ или без него. Другие прогностические факторы включают глубину проникновения и анеуплоидию ДНК опухолевых клеток. Диффузно-инфильтративный рост опухоли предполагает гораздо худший прогноз, нежели полиповидное разрастание или экзофитные образования.
В рамках одного исследования в подгруппе пациентов, основную часть которой составляли японцы с ранним раком желудка, ограниченным слизистой и подслизистой оболочками, хирургическая резекция способствовала излечению и увеличению показателей 5-летней выживаемости более чем на 50%.
Фактически, когда ранний рак желудка ограничен слизистой оболочкой, в качестве альтернативы необходимо рассмотреть эндоскопическую резекцию слизистой оболочки.
