а) Химиопрофилактика. НПВС и ацетилсалициловая кислота снижают частоту развития аденомы и подавляют развитие рака толстой кишки, ингибируя ЦОГ и последующее образование Pg. У пациентов с семейным аденоматозным полипозом сулиндак и целекоксиб способствуют регрессии существующих аденом и предупреждают образование новых. Согласно эпидемиологическим исследованиям, прием НПВС на регулярной основе сопряжен с более низким риском развития рака толстой кишки.
Результаты рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что ацетилсалициловая кислота снижает частоту рецидивов аденом на 20-40%, а объединенные данные указывают на снижение заболеваемости раком толстой кишки до 70% при приеме не менее 75 мг ацетилсалициловой кислоты в день в течение ≥5 лет. Результаты последующего наблюдения в течение 10 лет в рамках Исследования здоровья женщин (Women's Health Study), проведенного в США, свидетельствуют о том, что прием ацетилсалициловой кислоты сопряжен со снижением заболеваемости раком толстой кишки на 42%, в основном за счет снижения частоты развития рака проксимального отдела толстой кишки.
Не наблюдалось статистически значимого изменения показателей смертности от рака или частоты возникновения полипов. Прием ацетилсалициловой кислоты связан с большей частотой развития нежелательных явлений (ЯБ и ЖКК).
Назначение кальция снижает частоту развития метахронных аденом на 20%, а увеличение общего потребления кальция (>1400 против <600 мг/сут) статистически значимо снижает риск развития рака толстой кишки. Результаты обсервационных исследований указывают на то, что более высокие уровни 25-гидроксивитамина D3 (25-ОН D) способствуют снижению риска рака толстой кишки, улучшают показатели выживаемости при его выявлении.
У больных раком толстой кишки стадии III добавка витамина D в рамках адъювантной терапии способствует статистически значимому улучшению показателей выживаемости без рецидивов и общей выживаемости. В настоящее время ни ацетилсалициловая кислота, ни НПВС, ни кальций не рекомендованы для профилактики рака толстой кишки, но их назначение можно рассмотреть на индивидуальной основе.
б) Профилактика посредством соблюдения диеты. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о корреляции рака толстой кишки с диетами с высоким содержанием жиров и низким содержанием растительной клетчатки, зеленых листовых овощей и фруктов; низким уровнем физической активности; курением и чрезмерным употреблением алкоголя. Повышенное потребление рыбы снижает частоту рака толстой кишки, добавление эйкозапентаеновой кислоты, жирной кислоты класса омега-3 снижает количество полипов при семейном аденоматозном полипозе.
Однако по результатам трех рандомизированных исследований, в рамках которых вносили умеренные изменения в рацион питания (снижение потребления жиров на 10%, увеличение растительной клетчатки на 25-75%, увеличение фруктов и овощей на 50%), не наблюдали снижения частоты развития аденом или рака толстой кишки во время периода наблюдения от 3 до 8 лет. Возможно, для достижения значительных изменений молекулярных процессов, которые опосредуют развитие аденом и рака толстой кишки, необходимо изменение диеты на более продолжительной основе.
в) Хирургическое вмешательство. Хирургическая резекция - основной метод лечения локализованного рака толстой кишки ранней стадии (в том числе при локализованных метастазах). Хирургическое вмешательство - удаление первичной опухоли с краями, свободными от опухоли, а также удаление первичного питающего артериального сосуда и соответствующих лимфатических сосудов единым блоком. Для точного определения стадии необходимо удалить не менее 12 ЛУ и исследовать их под микроскопом.
При синхронном раке толстой кишки показана субтотальная колэктомия. Все смежные адгезивные структуры подвергают резекции единым блоком. Овариэктомия в целях профилактики не рекомендована (за исключением сильного поражения одного яичника: тогда целесообразно удалить другой яичник из-за риска контралатерального поражения). Лапароскопическая резекция - безопасная и эффективная процедура, как и открытая резекция, однако восстановительный период в этом случае более короткий.
При раке прямой кишки важно сохранить функцию анального сфинктера. При дистально локализованном раке рекомендуется полное мезоректальное иссечение с удалением единым блоком лимфоваскулярной и жировой оболочки, окружающей прямую кишку. При опухолях верхнего отдела прямой кишки достаточно иссечения мезоректальной опухоли (удаление мезоректума единым блоком на 5 см дистальнее опухоли). При раке прямой кишки ранней стадии с минимальным риском (Т1 <3 см, хорошо дифференцированные клетки, в пределах 8 см от края ануса, без лимфоваскулярной инвазии и <1/3 окружности) допустимо местное трансанальное иссечение опухоли.
В послеоперационном периоде частое опорожнение кишечника - обычное явление, а у некоторых пациентов развивается недержание кала или нарушение функции дефекации. По этой причине у больных раком прямой кишки важно сохранить функцию анального сфинктера.
Закрывающие просвет кишечника опухоли следует удалять с восстановлением проходимости кишки. Формирование проксимальной стомы - единственный вариант (этап) первичного хирургического вмешательства при прогрессирующем неоперабельном раке с последующей резекцией и закрытием стомы, если первичная опухоль демонстрирует ответ до той степени, когда ее можно удалить. Эндоскопическое стентирование иногда облегчает острую непроходимость. Перед анастомозом следует выполнить резекцию перфорированной кишки с формированием стомы или без него. Пациентам с синхронным раком толстой кишки и неоперабельными метастазами бессимптомной первичной опухоли показана системная медикаментозная терапия без хирургической операции.
Это не создаст опасность для пациента и уменьшит риск возникновения осложнений, требующих немедленного хирургического вмешательства.
г) Лучевая терапия. Лучевая терапия обычно не рассматривается в качестве варианта лечения ни рака толстой кишки ранней стадии, подвергнутого хирургической резекции, ни первичного рака толстой кишки, сопровождающегося образованием метастазов. Лучевую терапию применяют в рамках комбинированного лечения местнораспространенного рака прямой кишки, более подробно описанного ниже (раздел «Ректальная аденокарцинома (рак прямой кишки)»). Целесообразность лучевой терапии рассматривается в послеоперационном периоде некоторых видов рака прямой кишки с высоким риском местного рецидива (например, опухоли Т4 с проникновением в фиксированную структуру, особенно в область малого таза).
В настоящее время отсутствуют рандомизированные клинические исследования, результаты которых подтверждают пользу лучевой терапии в этих условиях. Также можно рассмотреть целесообразность назначения паллиативной лучевой терапии для контроля обусловленных опухолью симптомов, когда метастатический рак толстой кишки распространяется на кости, мозг, печень и легкие.
Наблюдается увеличение интереса к использованию стереотаксической лучевой терапии у пациентов с метастатическим раком толстой кишки (метастазы в печень). Частота местного одного и двухлетнего контроля составляет 90% с малым количеством сообщений о серьезной токсичности. Данный подход - рациональная и безопасная альтернатива для пациентов, у которых <4 метастатических поражений печени и которые не могут получить хирургическое вмешательство или другие варианты лечения.
д) Системная и комбинированная терапия. Основа лечения рака толстой кишки в рамках адъювантной терапии и терапии метастатического заболевания - фторпиримидин 5-фторурацил. В США одобрены два пероральных ЛС группы фторпиримидинов: капецитабин и TAS-102. Хотя 5-фторурацил обладает умеренной активностью при использовании в качестве монотерапии, его клиническую эффективность можно усилить продолжительной инфузией и совместным введением с кальция фолинатом (Лейковорином) с пониженным содержанием фолиевой кислоты.
Два других цитотоксических ЛС, используемых для лечения метастатического рака толстой кишки: иринотекан (ингибитор топоизомеразы I) и оксалиплатин (аналог платины III поколения). Доступны биологические ЛС, нацеленные на сигнальный путь фактора роста эндотелия сосудов (бевацизумаб, афлиберцепт и рамуцирумаб), путь рецептора эпидермального фактора роста (цетуксимаб и панитумумаб) и тирозинкиназы, которые участвуют в клеточном росте, пролиферации, ангиогенезе, инвазии и метастазировании (регорафениб).
В случае рака толстой кишки стадии I, подвергнутого резекции, вероятность излечения высока (95%) при использовании только хирургического вмешательства, и нет необходимости назначать пациенту адъювантную системную терапию. У пациентов с заболеванием II стадии риск рецидива выше (25% через 3 года), и комбинированное лечение 5-фторурацилом и кальция фолинатом (Лейковорином) демонстрирует умеренную клиническую пользу. Однако опухоли II стадии с высоким уровнем микросателлитной нестабильности сопряжены с лучшим прогнозом, чем опухоли с микросателлитной стабильностью. Выживаемость пациентов с последней формой заболевания хуже при лечении 5-фторурацилом. Адъювантная XT не показана в рамках лечения заболевания стадии II с высокой микросателлитной нестабильностью.
В случае стадии II высокого риска (наличие обструкции, перфорации, лимфоваскулярной инвазии, периневральной инвазии и <12 ЛУ в образце после хирургической резекции) эффективность адъювантной XT аналогична таковой при раке толстой кишки стадии III. Пациентам со стадией II высокого риска назначают 6 мес адъювантной терапии с комбинированной XT на основе 5-фторурацила, кальция фолината (Лейковорина) и оксалиплатина (FOLFOX - folinic acid, calcium salt, fluorouracil, oxaliplatin) или альтернативную комбинированную схему лечения на основе капецитабина и оксалиплатина (XELOX/CAPOX - capecitabine, xeloda, oxaliplatin). Все три схемы (FOLFOX и XELOX/CAPOX) статистически значимо увеличивают выживаемость без рецидивов и общую выживаемость по сравнению с монотерапией фторпиримидином.
В случае непереносимости агрессивной комбинированной XT альтернатива - монотерапия фторпиримидином (5-фторурацил инфузионно или капецитабин внутрь).
Среди больных раком толстой кишки стадии III 5-летняя выживаемость колеблется в диапазоне 25-85% в зависимости от количества пораженных ЛУ в образце после хирургической резекции. Стандартная рекомендация для пациентов с поражением ЛУ стадии III - адъювантная системная терапия. Для пациентов с хорошим функциональным статусом и без сопутствующих заболеваний агрессивное лечение по схеме FOLFOX статистически значимо улучшает показатели долгосрочной выживаемости: схема принята в качестве стандарта лечения. XELOX/CAPOX обладают аналогичной эффективностью в рамках лечения пациентов любого возраста.
Пациентам, которые не являются кандидатами на агрессивную цитотоксическую XT, назначается монотерапия фторпиримидином (5-фторурацил инфузионно или капецитабин внутрь). Согласно результатам исследований, у пациентов из группы более низкого риска (заболевание Т1-3 и 1-3 пораженных ЛУ) 3 мес адъювантной терапии демонстрируют эффективность, аналогичную терапии продолжительностью 6 мес. У пациентов с заболеванием стадии III с поражением >4 ЛУ стандартная адъювантная терапия продолжительностью 6 мес более эффективна, несмотря на большее количество нежелательных явлений.
е) Ректальная аденокарцинома (рак прямой кишки). Рак прямой кишки сопряжен с более высоким риском местного рецидива, поэтому терапевтический подход к пациентам с первичной аденокарциномой прямой кишки отличается от такового при первичном раке толстой кишки. При раке прямой кишки важно предоперационное стадирование с помощью эндоскопического УЗИ или МРТ прямой кишки. Необходимо определить размер, степень и глубину инвазии опухоли, а также поражение ЛУ. При раке прямой кишки I стадии достаточно резекции без дополнительного адъювантного лечения лучевой терапией или XT. Однако пациентам из группы более высокого риска (заболевание Т2, Т1 с плохо дифференцированной гистологией, периневральная или лимфоваскулярная инвазия или близкие хирургические края) следует назначить послеоперационное облучение таза с XT 5-фторурацилом или без нее.
Лучевая терапия - стандарт у пациентов с местнораспространенной аденокарциномой прямой кишки стадии II и III, так как она снижает частоту местных рецидивов, увеличивает вероятность сохранения сфинктера и улучшает выживаемость. Основные вопросы, которые следует решить при назначении лучевой терапии: время (до или после хирургического вмешательства) и продолжительность (короткая или длительная) терапии, необходимость ее комбинирования с XT на основе фторпиримидина. Короткий курс предоперационной лучевой терапии в течение 5 дней без XT, как это практикуется в некоторых странах Европы, целесообразен, когда не требуется уменьшение размера опухоли. При использовании короткого курса лучевой терапии рекомендуется послеоперационная системная адъювантная терапия в виде монотерапии фторпиримидином (стадия II) или комбинированной схемы фторпиримидин-оксалиплатин (поражение лимфатических узлов).
В США курс предоперационной лучевой терапии 6 нед - рекомендуемый подход при лечении местнораспространенного рака прямой кишки. Это обеспечит возможность хирургической резекции, сохранит функцию анального сфинктера и снизит острую и хроническую токсичность. Пероральный капецитабин можно заменить инфузиями 5-фторурацила в рамках комбинированной предоперационной терапии рака прямой кишки стадии II/III, которые обеспечивают аналогичные местнорегиональный контроль, выживаемость без рецидивов и общую выживаемость. Добавление аналога платины оксалиплатина к инфузиям 5-фторурацила или пероральному приему капецитабина не улучшает клиническую эффективность и связано с высокой частотой диареи.
Адъювантную XT обычно назначают после хирургической резекции, но оптимальную схему при лечении заболевания стадии II/III еще предстоит определить. При отсутствии свидетельств поражения ЛУ в образце, полученном после хирургической резекции, и значительном снижении стадии первичной опухоли рекомендована монотерапия фторпиримидином (5-фторурацил инфузионно или капецитабин внутрь). При поражении ЛУ в образце или недостаточном количестве свидетельств снижения стадии опухоли рекомендованы схемы XT на основе оксалиплатина (FOLFOX или XELOX/CAPOX).
ж) Метастатический рак толстой кишки. Лечение метастатического рака толстой кишки выполняют с применением одного и того же подхода вне зависимости от места его возникновения (толстая или прямая кишка). Медиана выживаемости пациентов с метастатическим заболеванием составляет 6-8 мес при использовании доступной поддерживающей терапии. За последние 20 лет новые системные цитотоксические химиотерапевтические ЛС в сочетании с биологическими ЛС способствовали увеличению показателей общей выживаемости до 30-32 мес (рис. ниже). Согласно результатам рандомизированных клинических исследований первой линии терапии метастатического рака толстой кишки, схемы XT FOLFOX и FOLFIRI на основе цитотоксических ЛС сопряжены с аналогичными показателями выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости (медиана общей выживаемости -23 мес).
Отдаленные результаты выглядят аналогичными независимо от того, какое ЛС (оксалиплатин или иринотекан) назначают в комбинации с 5-фторурацилом в первой линии. ЛС сопровождаются различной токсичностью: иринотекан сопряжен с побочными эффектами со стороны ЖКТ, оксалиплатин может привести к сенсорной форме периферической невропатии. Метастатический рак толстой кишки становится хроническим заболеванием, и ключевая проблема - обеспечение непрерывного лечения пациентов с воздействием всех активных ЛС из терапевтического арсенала.
При добавлении бевацизумаба или цетуксимаба (АтЛ против VEGF и рецептора эпидермального фактора роста соответственно) к ХТ на основе цитотоксических ЛС (FOLFOX или FOLFIRI) наблюдается аналогичный уровень клинической эффективности среди пациентов с метастатическим раком толстой кишки с геном RAS дикого типа. Медиана выживаемости без прогрессирования составляет 10,6 мес, а медиана общей выживаемости - 30 мес. Среди ЛС, направленных против VEGF, бевацизумаб демонстрирует небольшую эффективность в рамках лечения метастатического рака толстой кишки при назначении в качестве монотерапии, однако данное ЛС улучшает клиническую активность схем на основе иринотекана (FOLFIRI) или оксалиплатина (FOLFOX) и в настоящее время назначается в рамках первой линии терапии. При прогрессировании заболевания можно продолжить прием бевацизумаба в сочетании со второй линией ХТ на основе цитотоксических ЛС.
Афлиберцепт в сочетании с FOLFIRI улучшает выживаемость по сравнению с монотерапией FOLFIRI у пациентов с прогрессирующим заболеванием, несмотря на лечение оксалиплатином. Рамуцирумаб одобрен для использования в комбинации с FOLFIRI в рамках второй линии терапии метастатического рака толстой кишки. Сравнение результатов разных исследований свидетельствует об аналогичной клинической эффективности бевацизумаба, афлиберцепта и рамуцирумаба, однако афлиберцепт сопряжен с большей токсичностью, а рамуцирумаб дороже бевацизумаба.
Цетуксимаб и панитумумаб - моноклональные АТл, направленные против рецептора эпидермального фактора роста. Они обладают почти аналогичной эффективностью при использовании в качестве монотерапии химиорезистентного метастатического рака толстой кишки и при комбинировании с ХТ по схеме FOLFIRI или FOLFOX в рамках первой линии терапии улучшают показатели частоты объективного ответа и выживаемости без прогрессирования. Однако АТл против рецептора эпидермального фактора роста следует назначать только пациентам, опухоли которых содержат гены RAS и BRAF дикого типа. При гене RAS дикого типа только около 30% пациентов демонстрируют ответ на терапию блокаторами рецептора эпидермального фактора роста, что подчеркивает необходимость идентификации других биомаркеров для более точного прогнозирования ответа на эти АТл.
У пациентов с первичными опухолями, локализованными в нисходящей ободочной кишке, наблюдаются лучшие показатели общей выживаемости, чем у больных первичными опухолями, локализованными в восходящей ободочной кишке, независимо от типа ХТ и биологического ЛС. При локализации опухолей в восходящей ободочной кишке цетуксимаб демонстрирует низкую эффективность, в отличие от опухолей, локализованных в восходящей ободочной кишке, при которых цетуксимаб демонстрирует значительно большую клиническую пользу, чем бевацизумаб. Клиническая эффективность цетуксимаба также намного выше при лечении опухоли, локализованной в нисходящей ободочной кишке.
Регорафениб и фторпиримидин для перорального приема (TAS-102) одобрены в США для лечения химиорезистентного метастатического рака толстой кишки: они демонстрируют почти аналогичную клиническую активность. Ни одно ЛС не оказывает статистически значимого влияния на показатели частоты ответа, оба препарата способствуют улучшению медианы выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости среди пациентов, у которых заболевание прогрессировало на фоне нескольких предшествующих схем терапии. Регорафениб - пероральный ингибитор некоторых ключевых ангиогенных, стромальных и онкогенных тирозинкиназ. Данное ЛС вызывает повышенную утомляемость и дерматологический ладонно-подошвенный синдром. Для уменьшения или предотвращения развития побочных эффектов необходимы снижение дозы и отсрочка лечения.
TAS-102 - комбинация трифлудидина (цитотоксического аналога тимидина) и типирацила, улучшает показатели средней общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования по сравнению с лучшей доступной поддерживающей терапией. Основная токсичность, сопряженная с данным ЛС: миелосупрессия с тяжелой нейтропенией и фебрильной нейтропенией (у 40 и у 4% пациентов соответственно). Профиль безопасности TAS-102 более управляемый по сравнению с регорафенибом: при его использовании нет необходимости значительного уменьшения доз или отсрочки лечения.
Иммунотерапия с использованием ингибитора иммунных контрольных точек против запрограммированной смерти 1 (PD-1) (пембролизумаб или ниволумаб) одобрена FDA для лечения пациентов с метастатическим раком толстой кишки, сопряженным с высокой микросателлитной нестабильностью или дефектной репарацией неспаренных оснований, который прогрессировал, несмотря на лечение фторпиримидином, оксалиплатином и иринотеканом. Эти АТл усиливают иммунный ответ Т-клеток, что приводит к их активации и пролиферации.
з) Локальные методы терапии метастатического рака. При метастатическом раке толстой кишки полная резекция метастазов из печени или легких обеспечивает долгосрочную выживаемость и является стандартом лечения. Метастазэктомия из печени сопряжена с 5-летней выживаемостью 30-50%, но рецидивы, которые наблюдаются через более продолжительные периоды времени, указывают на то, что 5-летнюю выживаемость не следует воспринимать в качестве однозначного показателя полного излечения. У пациентов с изначально неоперабельными и не подлежащими хирургическому удалению метастазами предоперационная системная терапия улучшает показатели ответа.
Например, пациентам с RAS дикого типа ХТ на основе цитотоксических ЛС по схеме FOLFOX или FOLFIRI в сочетании с цетуксимабом или панитумумабом обеспечивает возможности для циторедукции метастатического поражения печени и успешной хирургической резекции. При метастатическом раке толстой кишки с мутацией в гене RAS назначение бевацизумаба в сочетании с ХТ обеспечивает показатели частоты объективного ответа и успешной хирургической резекции 70 и 30% соответственно. После метастазэктомии (через 4-5 нед) рекомендована адъювантная ХТ по схеме FOLFOX продолжительностью 6 мес.
Радиочастотная абляция - метод выбора лечения пациентов, метастазы в печени у которых считаются хирургически неоперабельными из-за анатомической локализации или слишком низкого функционального статуса пациента для выполнения резекции печени. С точки зрения эффективности данная процедура уступает хирургической резекции. Альтернативная стратегия - назначение региональной ХТ фторпиримидином в печеночную артерию через внутриартериальный катетер. Существует также селективная внутренняя лучевая терапия или радиоэмболизация, в рамках которой выполняют введение меченных радиоактивным изотопом сфер в печеночную артерию для лечения метастазов в печени.
Стереотаксическая лучевая терапия - рациональная и безопасная альтернатива при лечении пациентов с раком толстой кишки, метастазирование которого ограничено печенью и который не подлежит лечению посредством хирургического вмешательства или других видов терапии. Отсутствуют сведения, подтверждающие преимущество этих подходов по сравнению с ХТ.
и) Наблюдение. После хирургической резекции рака толстой и прямой кишки ранней стадии рекомендуется активное наблюдение: риск рецидива при заболевании стадии II или III наиболее высок в течение первых 2-3 лет после хирургического вмешательства и адъювантной ХТ. Американское общество клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology) рекомендует выполнять сбор анамнеза и физикальное обследование каждые 3-6 мес в течение 5 лет, КТ органов ГК и БП на ежегодной основе в течение 3 лет после резекции первичных опухолей высокого риска, а также дополнительно выполнять КТ ОМТ в случае первичного рака прямой кишки. Контроль посредством КТ + раковый эмбриональный АГн через 12 и 36 мес обладает аналогичной эффективностью, что и более частое обследование пациентов с заболеванием стадии II и III.
Через год после завершения адъювантной ХТ следует провести колоноскопию, а при полном отрицательном результате данную процедуру назначают 1 раз в 5 лет. Определение уровней ракового эмбрионального АГн в сыворотке крови следует выполнять каждые 3-6 мес в течение 5 лет.
к) Прогноз. Общий прогноз при раке толстой кишки зависит от стадии заболевания (рис. ниже). Пятилетняя выживаемость составляет 90-95% для стадии I и значительно снижается (<10%) для метастатического заболевания стадии IV. Прогноз при заболевании стадии III варьирует в диапазоне 65-70% для пациентов только с одним или двумя пораженными ЛУ и составляет<25% для пациентов с заболеванием высокого риска и поражением >4 ЛУ Соответствующие показатели для рака прямой кишки немного ниже, чем для рака толстой кишки. Помимо стадии, существует ряд факторов, которые являются прогностическими относительно более неблагоприятных исходов у больных раком толстой кишки ранней стадии, которым выполнили радикальную резекцию.
Пятилетняя выживаемость больных раком толстой кишки в зависимости от стадии заболевания
К ним относятся: наличие перстневидных клеток по результатам гистологического анализа; высокая степень злокачественности опухоли; лимфоваскулярная и периневральная инвазия; отсутствие лимфоидного ответа; свидетельства непроходимости или перфорации перед хирургическим вмешательством; высокие уровни ракового эмбрионального АГн в сыворотке крови перед хирургическим вмешательством; положительные хирургические поля и микросателлитная стабильность. Прогноз при раке толстой кишки не зависит от размера первичной опухоли. Однако ее локализация — важный прогностический фактор, так как первичные опухоли, локализованные в нисходящей ободочной кишке, сопряжены с лучшим прогнозом, чем опухоли, локализованные в восходящей ободочной кишке. Влияние локализации опухоли — превалирующий фактор, который не зависит от других факторов (стадии, расы и использования адъювантной ХТ).
Молекулярные биомаркеры также демонстрируют корреляцию с прогнозом при раке толстой кишки любой стадии. Мутации в гене KRAS, которые наблюдаются у 30-40% больных раком толстой кишки, сопряжены с худшим прогнозом. Эти мутации приводят к конститутивной активации сигнального пути RAS-RAF-MAPK* ниже рецептора эпидермального фактора роста, что делает опухоли устойчивыми к терапии АТл против рецептора эпидермального фактора роста (цетуксимаба или панитумумаба).
P.S. * Сигнальные пути МАРК (mitogen-activated protein kinase — митоген-активируемая протеинкиназа) — группа мультифункциональных внутриклеточных сигнальных путей, содержащих одну из митоген-активируемых протеинкиназ и контролирующих транскрипцию генов, метаболизм, пролиферацию и подвижность клеток, апоптоз и другие процессы.
Мутации в гене NRAS встречаются только у 5% больных раком толстой кишки, они отвечают за резистентность к терапии против рецептора эпидермального фактора роста. Мутации в гене BRAF, которые наблюдают у 5-10% больных раком толстой кишки, сопряжены с устойчивостью к терапии блокаторами рецептора эпидермального фактора роста и связаны с худшим клиническим исходом.
Более подробное определение молекулярных подтипов обеспечивает большие возможности в рамках прогнозирования. Согласно одному из подходов, рак толстой кишки классифицируют на четыре типа в зависимости от молекулярных характеристик: иммунный с микросателлитной нестабильностью, канонический, метаболический и мезенхимальный. В будущем эти подходы смогут направлять выбор определенных методов терапии и способствовать изменению подходов терапии рака толстой кишки с эмпирических на более индивидуализированные.
