а) Патофизиология. Рак толстой кишки возникает в результате многоэтапного процесса, когда с течением времени происходят множественные генетические изменения (рис. 1) в одном или нескольких из трех сигнальных путей: хромосомная нестабильность, микросателлитная нестабильность и фенотип метилатора CpG-островков.
Рисунок 1. Молекулярные основы рака толстой кишки
Сигнальный путь хромосомной нестабильности, на который приходится до 70% случаев спорадического рака толстой кишки, чаще всего связан с мутациями в генах АРС (ген супрессора опухоли) и KRAS (протоонкоген, который регулирует передачу митогенных сигналов через клеточные мембраны). При семейном аденоматозном полипозе мутации зародышевой линии в гене АРС являются результатом хромосомной нестабильности, которая приводит к анеуплоидии (дисбалансу числа хромосом), геномным амплификациям и потере гетерозиготности (клетки имеют только один аллель гена из-за потери отдельных хромосом во время митоза).
Кроме того, рак толстой кишки может быть обусловлен рядом других генных мутаций, включая мутации в гене рака толстой кишки (МСС, ген-супрессор опухоли), р53 (основной регулятор клеточного цикла), VEGF, MYC, MET, LYN и PTEN. Многие мутационные события оказывают влияние на сигнальный путь Wnt.
Путь микросателлитной нестабильности — результат дефектов репарации неспаренных оснований ДНК. Микросателлиты — короткие повторяющиеся нуклеотидные последовательности — подвержены ошибкам в силу своей повторяющейся природы. Опухоли с высокой микросателлитной нестабильностью обусловлены дефектами функции генов репарации неспаренных оснований, в частности MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Мутации зародышевой линии в этих генах приводят к развитию синдрома Линча, но выключение MLH1 за счет гиперметилирования — наиболее распространенный молекулярный механизм, лежащий в основе дефектов репарации несоответствия при спорадическом раке толстой кишки.
Опухоли с высокой микросателлитной нестабильностью, которые чаще встречаются у женщин и локализованы в восходящей ободочной кишке, низкодифференцированны и связаны с лимфоцитарной инфильтрацией. У пациентов с дебютом заболевания на стадии II рак толстой кишки с высокой микросателлитной нестабильностью сопряжен с лучшими показателями выживаемости.
В случае сигнального пути фенотипа метилатора CpG-островков гиперметилирование промоторных областей ДНК выключает гены-супрессоры опухоли, тем самым приводя к канцерогенезу. При раке толстой кишки гиперметилирование вовлекает гены АРС, MCC, MLH1 и MGMT. Опухоли с высоким фенотипом метилатора CpG-островков часто сопровождаются мутациями в гене BRAF, низкодифференцированны, с точки зрения морфологических особенностей характеризуются наличием муцина или перстневидных клеток и обладают высокой микросателлитной нестабильностью. Наиболее вероятным предшественником является сидячая зубчатая аденома.
б) Клинические проявления. Рак толстой кишки на ранней стадии протекает бессимптомно, чаще всего его диагностируют во время рутинного скрининга. Симптомы возникают при прорастании опухоли в просвет кишечника или ее инвазии в соседние анатомические структуры. Общие симптомы, связанные с развитием рака толстой кишки: боль в нижней части живота, изменение функции кишечника, ЖКК, анемии и изменения структуры каловых масс. У пациента могут наблюдаться ухудшение аппетита, потеря МТ и повышенная утомляемость, а метастазирование в печень сопровождается гепатомегалией, желтухой, ощущением переполнения живота или асцитом. Симптомы зависят от первичного очага (рис. 2).
Рисунок 2. Места развития аденокарциномы толстой кишки
Проксимальные поражения чаще проявляются ЖДА в результате скрытой кровопотери. Рак в дистальном отделе толстой кишки обычно проявляется изменением ритма опорожнения кишечника, например запором или диареей, а также наличием неизмененной крови в кале.
Опухоли, возникающие в прямой кишке, обычно проявляются изменением диаметра каловых масс, ректальным кровотечением и болью в прямой кишке. В некоторых случаях, если опухоль прямой кишки поражает сплетения крестцового нерва, у пациента может наблюдаться значительная невропатическая боль.
в) Диагностика. При постановке диагноза важны тщательный сбор анамнеза, физикальное обследование и визуальная диагностика. Пациента следует расспросить о наличии в анамнезе аденоматозных полипов, рака толстой кишки, ВЗК, а также об отягощенности семейного анамнеза по раку толстой кишки или по другим солидным опухолям. При физикальном обследовании у пациента могут наблюдаться внекишечные поражения, характерные для синдрома Пейтца-Егерса или синдрома Гарднера. Наличие гепатоспленомегалии или лимфаденопатии указывает на метастазирование в печень или ЛУ, а ощущение переполнения желудка или асцит свидетельствуют о поражении брюшины.
Пальцевое ректальное исследование позволит выявить образование в дистальной области прямой кишки, распространение опухоли на патологический выступ в прямой кишке или область малого таза. Почти в 80% рака запущенной стадии результаты анализа кала указывают на наличие скрытой крови. В рамках диагностики ценность представляют показатели, свидетельствующие о ЖДА, а также повышенные уровни печеночных ферментов (ACT, АЛТ и ЩФ) и билирубина в сыворотке крови. У пациента могут быть повышены уровни опухолевых маркеров (РЭА и СА19-9) в периферической крови. Эти сывороточные маркеры относительно нечувствительны, и их повышение может наблюдаться при других солидных опухолях.
Подходы к постановке окончательного диагноза «рак толстой кишки» аналогичны тем, которые используются в рамках выявления аденоматозных полипов. Колоноскопия принята в качестве стандарта в рамках обследования всех пациентов со скрытой кровью в стуле, ЖДА неясной этиологии или симптомами и признаками, указывающими на рак прямой кишки (рис. 3).
Рисунок 3. Результаты колоноскопии аденокарциномы толстой кишки. А. Экзофитный рост опухоли в просвете кишечника. В. Поражение типа «сердцевины яблока»
При раке прямой кишки эндоскопическое УЗИ (сочетает высокочастотную ультрасонографию с видеоэндоскопией) — более предпочтительный метод диагностики, нежели КТ, в рамках определения стадии опухоли. Эндоскопическое УЗИ с высокой точностью позволяет определить степень инвазии, выявить увеличение ЛУ и выполнить забор их образцов. Данное исследование обладает высокой чувствительностью с целью выявления рецидива рака прямой кишки после нижней передней резекции. МРТ также позволяет с высокой точностью диагностировать рак прямой кишки и может быть предпочтительнее эндоскопического УЗИ.
Согласно консенсусным методическим рекомендациям, следует выполнять КТ ГК, БП и ОМТ для определения границ распространения опухолевого процесса. Метастазирование в печень или поражение других органов и тканей часто препятствует немедленной хирургической резекции первичной опухоли. ПЭТ-сканирование, позволяющее подтвердить распространение опухолевого заболевания, полезно перед резекцией одиночного участка метастазирования. Увеличение значения ракового эмбрионального АГн или появление новых симптомов указывают на прогрессирование заболевания, несмотря на отсутствие изменений по результатам КТ.
ПЭТ-сканирование можно использовать для оценки аномальных очагов, обнаруживаемых на КТ. Однако ПЭТ не представляет ценности в рамках рутинной оценки больных раком толстой кишки.
Обзорная РОГК недостаточно чувствительна в рамках обнаружения метастатических очагов в легких, а обзорная рентгенография ОБП полезна только в целях диагностики непроходимости кишечника.
Гистологический анализ имеет решающее значение для диагностики рака толстой кишки. Дополнительные исследования для оценки иммуногистохимической экспрессии определенных ключевых клеточных белков полезны при идентификации аденокарциномы толстой кишки. Например, цитокератин 20 (СК20) и каудальный гомеобокс 2-го типа (CDX2) — два наиболее чувствительных и специфических маркера, используемых для диагностики рака толстой кишки. В рамках диагностики дефектной репарации неспаренных оснований используется иммуногистохимический анализ в виде тестирования экспрессии белков четырех основных генов MMR: MLH1, MSH2, PMS2 и MSH6.
г) Профилактика (скрининг). Роль скрининга заключается в снижении смертности, связанной с новообразованиями толстой кишки, путем удаления любых предшественников аденомы и выявления истинного рака на более ранней стадии, когда вероятность излечения выше. Для людей из группы среднего риска относительно длительный латентный период между развитием аденомы и рака составляет 8-12 лет. Это делает рак толстой кишки заболеванием, которое можно предотвратить с помощью колоноскопии с полипэктомией. При спорадическом раке толстой кишки возраст — основной фактор риска; по этой причине большинству пациентов следует начинать скрининговые обследования в 50 лет.
Широкий спектр вариантов скрининга для людей из группы среднего риска (табл. 3) можно разделить на две категории: анализы кала на скрытую кровь или аномальную ДНК; структурные исследования, которые включают колоноскопию, сигмоидоскопию гибким эндоскопом, КТ-колонографию и исследование в режиме двойного контрастирования с введением бария, используемые отдельно или в комбинации. В рандомизированном исследовании бессимптомных взрослых 50-69 лет однократная колоноскопия и фекальные иммунохимические тесты продемонстрировали одинаковую эффективность в рамках выявления рака толстой кишки, однако большее количество аденом удалось выявить посредством колоноскопии.
В методических рекомендациях профессионального сообщества одобрены несколько вариантов скрининга, но рекомендованы структурные тесты, которые позволяют обнаружить и предотвратить рак толстой кишки. Например, согласно рекомендациям Американского колледжа врачей (American College of Physicians), следует проводить скрининг взрослых из группы среднего риска развития рака толстой кишки с 50 лет, а людей из группы высокого риска — с 40 лет (или за 10 лет до возраста, в котором у самого младшего родственника диагностировали рак толстой кишки). Пациентам из группы среднего риска рекомендованы колоноскопия, сигмоидоскопия гибким эндоскопом или анализ кала, а пациентам с высоким риском — сигмоидоскопия гибким эндоскопом или колоноскопия. Общая рекомендация — прекратить скрининг на предмет рака толстой кишки у пациентов старше 75 лет или при ожидаемой продолжительности жизни пациента <10 лет.
У пациентов с язвенным колитом вероятность рака толстой кишки в 10-20 раз выше по сравнению с популяцией в целом, а совокупная заболеваемость за 25 лет составляет 12%. Пациенты с первичным склерозирующим холангитом и язвенным колитом находятся в группе еще более высокого риска. Если болезнь Крона поражает >1/3 толстой кишки, риск развития рака толстой кишки увеличивается в 6-8 раз. Пациентам с язвенным колитом или болезнью Крона (прогрессирующая стадия) скрининговую колоноскопию необходимо проводить каждые 1-2 года (через 8-10 лет после постановки диагноза). Основная цель — выявление дисплазии. Показание к колэктомии — многоочаговая дисплазия низкой степени или любая дисплазия, которая не поддается эндоскопическому удалению. У 85% больных семейным аденоматозным полипозом выявляют мутацию гена АРС, что можно использовать в рамках скрининга.
Анализы кала на скрытую кровь (гваяковая проба и иммунохимические тесты) позволяют определить Hb кровоточащих опухолей. Чувствительность тестов на основе гваяковой кислоты в рамках обнаружения рака толстой кишки — 35-80%. Исследование с гваяковой смолой выполняют с использованием двух образцов каждой из трех последовательно полученных порций стула. В течение 2 мес до выполнения данного исследования необходимо, чтобы пациент избегал приема ацетилсалициловой кислоты, НПВС, витамина С, красного мяса, птицы и рыбы. Результаты рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что исследование с гваяковой смолой снижает смертность от рака толстой кишки на 15-33%, при этом преимущество в рамках показателей смертности сохраняется в течение 30 лет.
Иммунохимические тесты, которые обладают более высокой чувствительностью и специфичностью, нежели исследования с гваяковой смолой, проводят аналогично традиционным гваяковым пробам, но для их выполнения нет необходимости придерживаться ограничений в питании, а также для выполнения данных тестов достаточно одной порции стула. В силу простоты исполнения и меньших ограничений иммунохимические тесты позволяют выявить в 2,5 раза больше случаев аденом и рака толстой кишки ранних стадий, нежели исследования с гваяковой смолой. В настоящее время первые являются предпочтительным анализом кала на скрытую кровь. Исследование кала на скрытую кровь проводится ежегодно: в случае положительного результата необходимо назначить пациенту колоноскопию.
Аденомы и карциномы содержат измененную ДНК, которая присутствует в кале: это основание для проведения ДНК-тестов кала. Анализ ДНК выполняют с применением панели, предназначенной для выявления маркеров в ДНК отшелушенных эпителиальных клеток, включая мутацию в гене KRAS, аберрантное метилирование NDRG4 и ВМРЗ и бета-актина. Анализ ДНК кала позволяет выявлять рак толстой кишки у 90% пациентов и аденому развитой стадии у 40% пациентов. В рандомизированном исследовании чувствительность многоцелевого ДНК-теста кала в рамках выявления рака толстой кишки составила 92 против 74% при использовании иммунохимического тестирования кала соответственно.
Также ДНК-тест продемонстрировал статистически значимо высокую чувствительность в рамках выявления предраковых поражений запущенной стадии и полипов с дисплазией высокой степени.
Однако тестирование ДНК кала более затратно с финансовой точки зрения и связано с более высоким уровнем ложноположительных результатов. Оптимальный интервал скрининга с применением анализа ДНК кала однозначно не установлен.
Сигмоидоскопия гибким эндоскопом — эндоскопическая процедура, во время которой выполняют исследование прямой кишки и дистальной части толстой кишки до селезеночного изгиба. Для выполнения данной процедуры необходима минимальная подготовка кишечника, не требуется прием седативных средств, процедуру могут выполнить врачи ПМСП, медсестра или фельдшер непосредственно в кабинете. В РФ данная процедура относится к врачебной манипуляции. Исследование позволяет выявить дистальные ЗНО или полипы: точность не уступает колоноскопии. При выявлении аденомы по результатам сигмоидоскопии гибким эндоскопом необходимо назначить пациенту колоноскопию из-за высокого риска развития синхронных полипов или рака в более проксимальных отделах толстой кишки.
В рамках одного рандомизированного исследования скрининг с помощью сигмоидоскопии гибким эндоскопом (с последующей колоноскопией, как указано ранее) способствовал снижению частоты развития рака в дистальных и проксимальных отделах толстой кишки на 30%, со статистически значимым снижением смертности на 50% только от рака дистальных отделов толстой кишки. В недавнем рандомизированном исследовании однократная сигмоидоскопия гибким эндоскопом, выполненная 1 раз в 55-64 лет, снизила заболеваемость и смертность от рака толстой кишки на 28 и 27% соответственно.
Результаты объединенного анализа рандомизированных исследований подтвердили эффективность сигмоидоскопии в рамках скрининга рака толстой кишки у мужчин и женщин более молодого возраста, а также снижения смертности от рака толстой кишки среди мужчин молодого и пожилого возраста и у женщин до 60 лет. Польза от однократной сигмоидоскопии среди женщин старше 60 лет оказалась меньше и статистически незначимой.
Колоноскопия позволяет полностью визуализировать толстую кишку и удалить любые выявленные полипы. Таким образом, колоноскопия является диагностической и профилактической процедурой. В США данную процедуру пациентам под наркозом выполняют специально обученные специалисты после подготовки кишечника посредством перорального приема ЛС. Скрининговая колоноскопия позволяет выявить рак примерно у 1% пациентов, аденому ранней стадии (>10 мм, ворсинчатая гистология или дисплазия высокой степени) — у 5-10% и одну или более аденом — у 20% пациентов. Частота развития основных осложнений составляет <5%, более половины из которых обусловлены полипэктомией.
Результаты Национального исследования полипов (The National Polyp Study), в ходе которого выполняли последующее наблюдение за пациентами после колоноскопии с полипэктомией, свидетельствуют о снижении частоты развития рака толстой кишки на 76-90% по сравнению с тремя контрольными популяциями. У пациентов с выявленными и удаленными при колоноскопии аденомами последующий риск смерти от рака толстой кишки на 50% ниже ожидаемого. При этом большая часть преимуществ связана с удалением аденом с низким уровнем риска. Колоноскопия обладает значительными преимуществами при условии выполнения данной процедуры опытным гастроэнтерологом (эндоскопистом). Специалист выполняет интубирование слепой кишки (что указывает на полное обследование) и может произвести удаление показанного количества полипов за одно обследование.
При отсутствии отклонений по результатам первоначальной скрининговой колоноскопии следующий скрининг можно отложить на 10 лет.
Исследование в режиме двойного контрастирования с введением бария в виде клизмы позволяет оценить поверхность слизистой оболочки всей толстой кишки. Чувствительность данного исследования составляет 85-97% в рамках выявления рака толстой кишки и 48-73% в рамках выявления аденом большого размера. Исследование рекомендуют в целях рутинного скрининга в силу его низкой чувствительности и небольшого, но доказанного риска ионизирующего излучения.
КТ-колонография (виртуальная колоноскопия) позволяет получать двух- и трехмерные изображения всей толстой кишки с помощью мультидетекторной КТ. Для улучшения визуализации используют ректальную газоотводную трубку, посредством которой вводят газ для расправления стенок толстой кишки и улучшения визуализации. Чувствительность и специфичность данной процедуры составляет 85-92 и 83-89% соответственно в рамках выявления полипов крупного размера (≥10 мм) и 65% в рамках выявления полипов ≥5 мм. Чувствительность данной процедуры относительно выявления рака толстой кишки достигает 96% (аналогично колоноскопии). КТ-колонография демонстрирует меньшую чувствительность в рамках обнаружения поражений <10 мм и статистически значимо меньшую чувствительность в рамках обнаружения сидячих зубчатых полипов высокого риска, нежели колоноскопия. Последняя остается предпочтительной процедурой в целях скрининга.
КТ-колонографию следует начинать в 50 лет с повтором каждые 5 лет. Для обнаружения полипа >5 мм необходимо выполнять колоноскопию.
д) Стадирование. Точное стадирование важно для прогнозирования и подбора терапии. В отличие от других солидных опухолей, стадирование рака толстой кишки выполняют не на основании размера, а по системе классификации TNM (первичная опухоль, регионарные ЛУ, отдаленные метастазы), основываясь на результатах физикального обследования, лучевой диагностики, эндоскопии, хирургического вмешательства и гистологического анализа. Раковые образования стадии I проникают внутрь, но не через стенку кишечника (T1-2N0M0); раковые образования стадии II проникают через стенку кишечника и могут поражать близлежащие органы, но не распространяются на регионарные ЛУ; рак стадии III поражает регионарные ЛУ (рис. 4); рак стадии IV распространяется на печень, легкие, ЛУ и брюшину.
Рисунок 4. Стадия заболевания на момент первичного обращения пациента
В США у 50% пациентов заболевание диагностируют на стадии I или II, у 30% — на стадии III, а у 20% — метастатическое заболевание поздней стадии. У 40-50% пациентов с дебютом заболевания на ранней стадии рак рецидивирует с метастазированием. Первичные опухоли, возникающие в толстой кишке, последовательно распространяются на регионарные ЛУ, затем в печень, легкие и другие удаленные участки. Напротив, из-за двойного венозного оттока прямой кишки к воротной вене и НПВ первичные ректальные опухоли могут распространяться гематогенным путем в легкие еще до поражения печени.
Видео признаки рака ободочной кишки на рентгенограмме, КТ, виртуальной колоноскопии
