а) Определение. При гистологическом исследовании неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) схожа с алкогольной болезнью печени, но встречается у лиц, без значительного употребления алкоголя.
Среднее потребление алкоголя >2 порций/сут у мужчин и >1 порции/сут в день у женщин, как правило, не согласуется с диагнозом НАЖБП. Кроме того, определение НАЖБП исключает пациентов с анамнезом приема стеатогенных ЛП, таких как амиодарон, метотрексат и тамоксифен.
НАЖБП включает целый спектр патологических гистологических особенностей печени, начиная от простого стеатоза и заканчивая неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) и циррозом. При простом стеатозе гистология печени выявляет макровезикулярный стеатоз без баллонной дегенерации гепатоцитов/фиброза печени.
НАСГ, относящийся к более запущенной форме НАЖБП, гистологически характеризуется макровезикулярным стеатозом, баллонной дегенерацией гепатоцитов и синусоидальным фиброзом.
б) Эпидемиология. НАЖБП является одной из наиболее распространенных причин хронических заболеваний печени, повышения уровня печеночных ферментов на Западе. Заболеваемость НАЖБП среди взрослых и детей быстро растет из-за пандемии ожирения, высокой распространенности СД-2 и метаболического синдрома.
Согласно данным инструментальной визуализации, распространенность заболевания особенно высока в некоторых популяциях пациентов; например, почти 80% пациентов с СД-2 и 90% лиц с морбидным ожирением имеют признаки НАЖБП. Почти 1/3 взрослых в западных странах, по оценкам, имеют НАЖБП, и около 5% взрослых могут страдать НАСГ.
Эти процентные показатели достаточно хорошо сопоставимы с другими данными, свидетельствующими об около 2%-ной распространенности цирроза печени в исходе НАЖБП. Латиноамериканцы и белые подвергаются более высокому риску развития НАЖБП, в то время как ее распространенность у негроидов низка.
в) Патофизиология. Основными факторами риска НАЖБП являются ожирение, СД-2, метаболический синдром и дислипидемия (см. табл. 2). Другие сопутствующие НАЖБП заболевания включают СПКЯ, гипотиреоз, гипопитуитаризм, гипогонадизм и СОАС.
НАЖБП тесно связана с инсулинорезистентностью/гиперинсулинемией и избыточным уровнем неэтерифицированных жирных кислот в гепатоцитах. Избыточный приток неэтерифицированных жирных кислот в гепатоциты приводит к макровезикулярному стеатозу, который имеет преимущественно центрилобулярное расположение.
Кроме того, у пациентов с НАЖБП наблюдается повышенный внутрипеченочный липогенез de novo. Хотя у пациентов с НАЖБП свободные жирные кислоты устойчиво этерифицируются в нейтральные триглицериды, свободные жирные кислоты в гепатоцитах считаются основными медиаторами повреждения клеток (липотоксичности).
На фоне стеатоза печени факторы, способствующие повреждению клеток, воспалению и фиброзу, включают окислительный стресс, стресс эндоплазматического ретикулума, апоптоз, адипоцитокины и активацию звездчатых клеток. Источниками окислительного стресса являются митохондрии и микросомы. Адипоцитокины, играющие важную роль в патогенезе НАЖБП, включают адипонектин и ФНО-α.
Неясно, почему у некоторых пациентов с НАЖБП развивается НАСГ, в то время как у других пациентов с сопоставимым профилем факторов риска имеет место только простой стеатоз. Существует последовательная и значимая связь генетических полиморфизмов PNPLA3 с тяжестью стеатоза и другими гистологическими особенностями НАЖБП. Другие вовлеченные гены включают GCKR, TM6SF2 и МВОАТ7.
г) Клинические проявления. НАЖБП часто протекает бессимптомно, но редко могут отмечаться усталость и боль в правом подреберье. Физикальное обследование может выявить гепатомегалию, пальмарную эритему и телеангиоэктазии. При прогрессировании заболевания печени возникают признаки печеночной недостаточности, такие как асцит, энцефалопатия и абдоминальные коллатеральные сосуды.
Простой стеатоз характеризуется доброкачественным течением с минимальным риском цирроза, в то время как НАСГ прогрессирует и может привести к циррозу и печеночной недостаточности. У 20% пациентов с НАСГ в течение 10-15 лет развивается цирроз. Считается, что тяжелое ожирение, преклонный возраст и СД являются факторами риска прогрессирования заболевания.
Прогрессирование заболевания на ранней стадии может быть выявлено только при повторной биопсии печени, но на более поздних стадиях признаки и симптомы портальной гипертензии (например, развитие абдоминальных коллатеральных сосудов и низкое количество тромбоцитов) указывают на развитие цирроза. Пациенты с циррозом печени на фоне НАСГ подвержены риску развития гепатоцеллюлярной карциномы. Пациенты с НАЖБП имеют некоторые метаболические риски, предрасполагающие к атеросклерозу, а ИБС является наиболее распространенной причиной смерти у пациентов с НАЖБП.
д) Диагностика. НАЖБП обычно подозревается при повышении уровней аминотрансфераз у бессимптомного человека с метаболическими факторами риска (ожирение, СД и метаболический синдром) или по результатам визуализации печени (УЗИ, КТ и МРТ), выполненной по другой причине, при обнаружении жировой инфильтрации (рис. 1). Диагноз НАЖБП требует исключения предшествующего/продолжающегося потребления большого количества алкоголя, воздействия стеатогенных ЛП и других причин заболевания печени, таких как вирусный гепатит В и С. Повышенные уровни аминотрансфераз обнаруживаются часто, но необязательны для диагностики НАЖБП.
Рисунок 1. Магнитно-резонансная томография хронического заболевания печени, соответствующего неалкогольной жировой болезни печени. Внефазовые Т1-взвешенные изображения демонстрируют очаговую жировую инфильтрацию различной формы в правой (белые стрелки) и левой долях (черная стрелка)
В отличие от алкогольной болезни печени, уровень АЛТ выше уровня ACT, но редко >250 МЕ/л. В целом уровни ACT и АЛТ не имеют диагностического/прогностического значения. Умеренная гиперферритинемия встречается часто, и ее не следует путать с наследственным гемохроматозом. Аналогично верификация некоторых ауто-АТл (антинуклеарные АТл, антигладкомышечные АТл) не редка, поэтому не следует торопиться устанавливать диагноз аутоиммунных заболеваний печени. Поскольку стеатоз часто встречается у пациентов с болезнью Вильсона, уровень церулоплазмина в сыворотке крови должен быть измерен в рамках диагностического обследования у лиц <45 лет.
УЗИ имеет положительную прогностическую ценность 77% и отрицательную прогностическую ценность 67% в сравнении с биопсией печени. МРТ БП более точна в диагностике заболевания, но высокая стоимость ее проведения ограничивает ее эффективность в рутинной практике. Поскольку ни один из этих визуализирующих тестов не может отличить простой стеатоз от НАСГ/идентифицировать цирроз до развития узловой деформации печени/явной портальной гипертензии вследствие фиброза, биопсия печени необходима для установления НАСГ/цирроза.
Общие показания к чрескожной биопсии печени у пациентов с НАЖБП включают стабильно высокий уровень аминотрансфераз, невозможность исключить конкурирующую/сочетанную причину поражения печени (например, перегрузку железом/аутоиммунное заболевание печени), а также клиническое подозрение на НАСГ и прогрессирующий фиброз. У пациентов с НАСГ при гистологии печени выявляются стеатоз, воспаление, баллонная дистрофия и фиброз (рис. 2).
Рисунок 2. Образец биопсии печени демонстрирует неалкогольный стеатогепатит с высоким содержанием жира и развитием цирроза
Однако только данные гистологии печени не могут достоверно отличить НАСГ от алкогольного гепатита, поскольку эти 2 патологии имеют удивительно схожие микроскопические особенности. В качестве диагностического исследования может быть выполнена управляемая вибрационная транзиентная эластография, которая может дать оценку фиброза печени при НАЖБП в условиях клинической практики.
е) Лечение. Модификация стиля жизни с соблюдением диеты и регулярной ФН является терапией первой линии при НАЖБП. Снижение МТ, диета с низким содержанием легко усваиваемых углеводов и повышенная физическая активность снижают содержание жира в печени, улучшают контроль глюкозы и чувствительность к инсулину, а также улучшают гистопатологические характеристики. Пациентам с НАЖБП рекомендуется снизить МТ на не <10% (постепенно).
Рекомендован междисциплинарный подход с применением КПТ, наблюдением профессионального диетолога и специалиста по ЛФК.
Варианты фармакотерапии включают применение витамина Е* (α-токоферол 800 ME, ежедневно 2 года), который может стабилизировать уровень печеночных ферментов и улучшить гистологическую картину при НАСГ и НАЖБП.
P.S. * Дозы витамина Е варьируют, оптимальная доза — 400 ME. Длительность терапии не определена. См.: КР по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени. Российское общество по изучению печени, Российская гастроэнтерологическая ассоциация, 2016.
Статины (например, аторвастатин 20 мг/сут) ± витамины С и Е могут стабилизировать уровни печеночных ферментов. Лираглутид (агонист глюкагоноподобного пептида-1, п/к 1,8 мг/сут) способен привести к гистологическому разрешению НАСГ, однако результаты его применения еще не были оценены в долгосрочных исследованиях. Тиазолидиндионовые сенсибилизаторы инсулина (пиоглитазон и росиглитазон) способствуют разрешению стеатоза, воспаления, баллонной дистрофии и, возможно, фиброза, но с побочным эффектом в виде увеличения МТ в среднем почти на 4,5 кг (10 фунтов).
К сожалению, увеличение МТ, характерное для тиазолидиндионов, может нивелировать все положительные гистологические эффекты лечения, которые приносит их применение.
Дополнительное назначение омега-3 ПНЖК показывает многообещающие результаты в небольших контролируемых исследованиях. Лечение пентоксифиллином (400 мг 3 р/сут) может улучшить показатели печеночных ферментов и гистологические характеристики печени у лиц с НАСГ.
Обетихолевая кислота (агонист FXR), элафибранор (агонист PPARA/γ), ценикривирок (комбинированный антагонист CCR2 и CCR5) и селонсертиб (ингибитор ASK-1) показали многообещающие результаты в ходе небольших клинических испытаний у взрослых с НАСГ и в настоящее время проходят дополнительные исследования в более крупных испытаниях. Произведенный фактор роста фибробластов 19, применяемый 12 нед, показал хорошие результаты при стеатозе печени в исследовании у взрослых с НАСГ.
У пациентов с НАЖБП часто имеет место дислипидемия, которая подвергает их чрезмерному риску развития ИБС; такую дислипидемию следует агрессивно лечить статинами и другими гиполипидемическими ЛП, для пациентов с НАЖБП и НАСГ они безопасны. У лиц с морбидным ожирением, страдающих НАСГ и другими значительными метаболическими сопутствующими заболеваниями, бариатрическая хирургия может привести к значительному улучшению гистологических характеристик печени, однако врач должен исключить наличие портальной гипертензии, прежде чем предлагать этот вид лечения.
Тщательно отобранные пациенты с декомпенсированным циррозом печени, вызванным НАСГ, могут быть претендентами на трансплантацию печени, однако рецидивы заболевания в посттрансплантационный период встречаются часто.
ж) Профилактика. Меры профилактики НАЖБП включают поддержание оптимальной МТ, регулярную ФН и лечение любых сопутствующих метаболических заболеваний, таких как СД и дислипидемия. Отказ от потребления насыщенных жиров, большого количества фруктозы и алкоголя может снизить вероятность развития НАЖБП.
з) Прогноз. Сам по себе стеатоз, как правило, доброкачественный, тогда как стеатогепатит часто прогрессирует. Фиброз печени, выявленный при биопсии, способствует развитию печеночной недостаточности и повышает уровень смертности. Треть пациентов с НАЖБП могут выйти в ремиссию по заболеванию на 7 лет, что в основном зависит от снижения МТ пациента. Однако в остальном данные о риске и факторах риска прогрессирования НАЖБП и НАСГ до цирроза и печеночной недостаточности весьма скудны.
Поскольку НАЖБП часто сосуществует с одним/ несколькими компонентами метаболического синдрома, ее наличие отражает общий долгосрочный прогноз. Долгосрочные осложнения у пациентов с простым стеатозом обычно являются результатом ССЗ и атеросклероза, а не печеночной недостаточности.
Пациенты с НАСГ также подвержены риску развития печеночной недостаточности и рака печени в дополнение к значительно повышенному риску ССЗ. Например, среди пациентов с НАСГ, выявленным при первичной биопсии, у >1/3 пациентов развивается прогрессирующий фиброз в течение около 5 лет (среднего интервала наблюдения). Пожилой возраст, СД, баллонная дистрофия и фиброз по результатам биопсии печени являются важными предикторами прогрессирования. В США НАЖБП в настоящее время занимает второе место и уступает только гепатиту С в качестве причины включения в список на трансплантацию печени.
