Алкогольная болезнь печени и НАЖБП, которые представляют собой две наиболее распространенные формы заболевания печени, могут привести к циррозу, раку печени, печеночной недостаточности и смерти. Хотя эти 2 состояния имеют различные факторы риска и течение, в обоих случаях (табл. 1) поражение гепатоцитов характеризуется макровезикулярным стеатозом, который представляет собой накопление триглицеридов в виде одной большой цитоплазматической глобулы, вытесняющей ядро.
При микровезикулярном стеатозе цитоплазматическое накопление жира проявляется в виде множества мелких глобул с центрально расположенным (интактным) ядром.
а) Определение. Чрезмерное употребление алкоголя вызывает алкогольную болезнь печени и может значительно ухудшить течение сопутствующих заболеваний печени, таких как вирусный гепатит и гемохроматоз.
Хотя большинство людей, употребляющих алкоголь, потребляют его не в чрезмерных количествах, в связи с чем не развиваются физические/социальные последствия, в некоторых случаях потребление достаточного для развития алкогольной болезни печени количества алкоголя, предположительно, накладывается на другие предрасполагающие факторы. Алкогольная болезнь печени включает целый спектр хронических заболеваний печени, начиная от алкогольного стеатоза до алкогольного стеатогепатита и заканчивая циррозом.
Алкогольная жировая болезнь печени развивается почти у 90% людей, употребляющих алкоголь в больших количествах (в среднем >6 порций*/сут), но только у части людей развиваются тяжелый алкогольный гепатит и цирроз.
Генетическая предрасположенность и факторы окружающей среды, вероятно, играют определенную роль в патогенезе развития острого алкогольного гепатита и алкогольного цирроза печени, но эти факторы четко не определены. Почти 50% пациентов с алкогольным гепатитом уже имеют цирроз печени, пациенты, у которых его еще нет, подвергаются высокому риску его развития, особенно если продолжают употреблять алкоголь.
б) Эпидемиология. Истинная распространенность алкогольной болезни печени неизвестна, но считается, что почти 1% взрослых североамериканцев страдают алкогольной болезнью печени. Даже эта цифра считается заниженной, поскольку более легкие формы алкогольной болезни печени не вызывают симптомов и часто не диагностируются.
Подсчитано, что алкогольная болезнь печени является причиной 40% смертей от цирроза и 28% смертей от всех болезней печени. Это второе по распространенности показание к трансплантации печени в США после достижения устойчивого воздержания от алкоголя.
Исходя из увеличения частоты употребления алкоголя, особенно чрезмерного («рискованного») злоупотребления алкоголя, заболеваемость алкогольной болезнью печени среди населения США, вероятно, значительно возрастет в будущем.
в) Патофизиология. Механизмы, лежащие в основе поражения печени, можно в широком смысле разделить на вызванные воздействием алкоголя непосредственно на гепатоциты и вызванные эффектами, опосредованными клетками Купфера.
Специфичные для гепатоцитов механизмы включают: изменение окислительно-восстановительного потенциала, индуцируемого алкогольными и альдегиддегидрогеназными реакциями; окислительный стресс и перекисное окисление липидов, вызванные индукцией ферментов CYP2E1 и митохондриальной системы транспорта электронов; воздействие алкоголя на ядерные факторы транскрипции АМФ-киназу и SREBP-1c; образование белковых аддуктов; а также повреждение метаболизма метионина и фолиевой кислоты с развитием стрессовых реакций в эндоплазматическом ретикулуме.
Хроническое употребление алкоголя повышает проницаемость кишечника, а возникающая в результате портальная эндотоксемия активирует клетки Купфера. Активированные клетки Купфера высвобождают ряд провоспалительных медиаторов. К ним относятся ФНО-α; трансформирующий фактор роста β1; IL 1, 6, 8 и 10 и тромбоцитарный фактор роста.
ФНО-α обладает множеством биологических эффектов и вызывает апоптоз гепатоцитов, в то время как трансформирующий фактор роста β1 и тромбоцитарный фактор роста играют важную роль в активации звездчатых клеток, выработке коллагена и развитии фиброза печени.
Из известных факторов риска развития алкогольной болезни печени (табл. 2) наиболее важным является количество потребляемого алкоголя. По неясным причинам только у 30-35% людей, употребляющих алкоголь длительно и в больших количествах, развивается алкогольный гепатит, у <20% пациентов развивается цирроз печени. Женщины подвергаются более высокому риску; например, у мужчин риск алкогольного цирроза увеличивается после 10 лет употребления алкоголя в количествах >60-80 г/сут, тогда как у женщин он может развиться при потреблении алкоголя в количествах всего >20 г/сут.
Более того, пик заболеваемости алкогольной болезнью печени у женщин отмечается на ~10 лет раньше, чем у мужчин. Тип потребляемого алкогольного напитка может быть не столь критичным, но крепкие спиртные напитки и пиво могут быть более гепатотоксичными, чем вино. Латиноамериканцы и американские индейцы могут быть предрасположены к более тяжелому алкогольному поражению печени. Как ожирение, так и белковая недостаточность, при которой отмечается снижение уровня микроэлементов и антиоксидантной активности, являются важными факторами риска.
Полиморфизмы в генах, кодирующих липидный обмен (PNPLA3), метаболизм алкоголя (алкоголь-альдегиддегидрогеназы и ферменты цитохрома Р-450) и дисрегуляция продукции цитокинов (например, ФНО-α), также могут влиять на генетическую восприимчивость. Гены-кандидаты, сопряженные с развитием цирроза токсического генеза, включают PNPLA3, TM6SF2 и МВОАТ7. Другие формы хронических заболеваний печени у пациентов (например, вирусные гепатиты В и С) значительно усугубляют повреждение печени.
г) Клинические проявления. Пациенты с алкогольной болезнью печени могут иметь симптомы скрытого алкоголизма и симптомы, характерные для заболеваний печени. Стигмы хронического алкоголизма включают пальмарную эритему, телеангиоэктазии, двустороннюю гинекомастию, атрофию яичек, двустороннее увеличение околоушных слюнных желез и контрактуру Дюпюитрена (рис. ниже).
Контрактура Дюпюитрена
Клинические особенности во многом зависят от стадии алкогольной болезни печени, то есть от того, страдает пациент только алкогольным стеатогепатитом или существуют уже более запущенные формы поражения печени, такие как гепатит и цирроз.
У пациентов с алкогольной жировой болезнью печени обычно нет специфических симптомов, но у некоторых могут наблюдаться снижение аппетита, усталость, дискомфорт в правом подреберье и чувствительная гепатомегалия. У таких пациентов могут определяться биохимические признаки алкоголизма и алкогольной болезни печени: макроцитоз, повышенные уровни ACT и γ-глутамилтранспептидазы. У пациентов с алкогольной жировой печенью, как правило, нет желтухи, асцита и спленомегалии.
Пациенты с алкогольным гепатитом могут иметь больше симптомов: выраженное недомогание, усталость, снижение аппетита, лихорадку, признаки белково-калорийной недостаточности и декомпенсированной патологии печени, включая желтуху, коагулопатию, асцит и энцефалопатию. Однако данные классические признаки острого алкогольного гепатита присутствуют далеко не всегда. При физикальном обследовании неизменно выявляются по крайней мере некоторые признаки хронического алкоголизма и желтуха, асцит и спленомегалия.
Результаты лабораторных исследований, как правило, включают лейкоцитоз с преобладанием нейтрофилов, макроцитарную анемию, тромбоцитопению и удлиненное ПТВ.
В биохимических анализах определяются высокие уровни ACT, отношения АСТ/АЛТ, повышенные уровни ЩФ, γ-глутамилтранспептидазы и общего билирубина, при этом определяются сниженный уровень сывороточного альбумина. ACT редко >300 МЕ/л. Часто встречаются нарушения электролитного обмена в сыворотке крови, включая гипокалиемию, гипомагниемию, гипокальциемию и гипофосфатемию. Пациенты с алкогольным циррозом имеют общие с другими типами цирроза клинические особенности, а также признаки, характерные пациентам, хронически злоупотребляющим алкоголем, в том числе значительное истощение мышц.
д) Диагностика. Диагноз алкогольной болезни печени зависит от анамнеза чрезмерного употребления алкоголя и наличия поражения печени. Хотя лабораторные отклонения не специфичны для алкогольной болезни печени, они могут наталкивать на мысль об этом заболевании в контексте чрезмерного потребления алкоголя. Для алкогольной болезни печени характерно соотношение АСТ/АЛТ >2, а вот значения АЛТ >150-200 МЕ/л встречаются очень редко.
Серологическое тестирование, проводимое для диагностики хронического вирусного гепатита, имеет решающее значение. Диагностические дилеммы возникают, когда пациент отрицает чрезмерное употребление алкоголя перед лицом клинических признаков, указывающих на алкогольное заболевание печени. Опрос членов семьи может быть полезен для уточнения анамнеза вредных привычек. Уровни этилглюкуронида и этилсульфата в сыворотке крови и моче являются чувствительными и специфическими маркерами недавнего потребления алкоголя, но они, как правило, не измеряются в рутинной клинической практике.
Визуализация печени посредством УЗИ, КТ и МРТ выявляет изменения, соответствующие стеатозу печени/более запущенным формам ее поражения, таким как цирроз и портальная гипертензия. Визуализация также важна для исключения других форм заболеваний печени, включая ЗНО и обструкцию ЖВП. Результаты визуализации, характерные для алкогольной болезни печени, включают увеличенную хвостатую долю, более четкую визуализацию правой задней печеночной выемки и фокальное/«географическое» распределение жира.
Поскольку специфическое лечение алкогольного гепатита может быть опасным для пациентов с другими заболеваниями печени, важно исключить другие преобладающие/сопутствующие заболевания, включая хронический вирусный гепатит и лекарственно-опосредованное повреждение печени, особенно вследствие воздействия парацетамола, путем сбора анамнеза, данных лабораторного анализа крови и биопсии в случае необходимости.
Гиперферритинемия обычно является маркером острофазного воспаления, а не свидетельством перегрузки железом, поэтому, как правило, уровень ферритина возвращается к норме, когда острое повреждение печени купируется.
Биопсия печени является ключом к ДД алкогольного повреждения и других заболеваний печени, характеризует природу алкогольного заболевания и определяет наличие у пациента жировой дистрофии/более запущенной стадии алкогольного гепатита. Гистологические особенности алкогольной жировой дистрофии печени включают макровезикулярный стеатоз, носящий преимущественно центрилобулярный характер (зона 3). При алкогольном гепатите биопсия довольно характерная, выявляется макровезикулярный стеатоз, лобулярная нейтрофильная инфильтрация, гиалин в виде телец Маллори, баллонная дегенерация гепатоцитов и перивенулярный фиброз.
В целом у пациентов с алкогольным гепатитом также имеются гистологические признаки хронического поражения печени в виде более выраженного фиброза (перипортального/мостовидного фиброза и цирроза).
е) Лечение. Важнейшей лечебной мерой, необходимой для купирования клинических и гистологических проявлений алкогольной болезни печени, является полный отказ от употребления алкоголя. Польза этой меры неоспорима даже у пациентов с тяжелой декомпенсацией заболевания. Однако добиться длительного воздержания трудно, поэтому следует рассмотреть мультидисциплинарный подход, включающий консультирование специалистов и прием специальных ЛП, способствующих воздержанию.
Дисульфирам обычно не используется из-за его плохой переносимости и гепатотоксичности. Опиоидные антагонисты, такие как налтрексон (50 мг/сут >6 мес), налмефен (20 мг/сут в качестве поддерживающего ЛП) и акампрозат (таблетки по 333 мг, 2 таблетки 3 р/сут в течение 1 года), могут способствовать развитию абстиненции в случае их использования в рамках междисциплинарного подхода*.
P.S. * Лекарственные препараты (ЛП), указанные в тексте данного абзаца, в РФ при лечении неалкогольной жировой болезни печени не применяются. См.: Клинические рекомендации (КР) по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени. Российское общество по изучению печени, Российская гастроэнтерологическая ассоциация, 2016.
Алкогольная жировая болезнь печени не требует специального лечения, кроме поддержания воздержания от употребления алкоголя. Пациенты с алкогольным гепатитом имеют повышенную краткосрочную и долгосрочную смертность, поэтому следует рассмотреть возможность терапевтического вмешательства в дополнение к обязательному воздержанию.
Если результаты биопсии печени пациента подтверждают диагноз алкогольного гепатита, при этом нет признаков других воспалительных процессов, например гепатита С, тщательно отобранным пациентам с тяжелым алкогольным гепатитом, имеющим >32 баллов согласно дискриминантной функции Мэддрея [4,6 х (ПТВ пациента - норма ПТВ) + общий уровень билирубина], и энцефалопатией, но не имеющим ЖКК/системной инфекции, следует назначать преднизолон (40 мг/сут 4 нед).
Исследования показали, что >21 балла по шкале оценки терминальной стадии заболевания печени может заменить оценку по шкале Мэддрея при решении вопроса о назначении преднизолона. Такая терапия, по-видимому, снижает смертность в 1-й месяц, но, вероятно, не влияет на уровень смертности в дальнейшем.
Добавление к терапии [ацетилцистеина (N-ацетилцистеина) в/в (в 1-й день 150, 50 и 100 мг/кг в 250, 500 и 1000 мл 5% р-ра декстрозы (Глюкозы) в течение 30 мин, 4 ч и 16 ч соответственно; 2-5-й день -100 мг/кг в сут в 1000 мл 5% р-ра декстрозы (Глюкозы) + преднизолон], по-видимому, превосходит по эффективности лечение только преднизолоном с точки зрения значительного снижения уровня смертности в 1-й месяц, но не через 6 мес.
Хотя некоторые РКИ также демонстрировали эффективность пентоксифиллина (400 мг 3 р/сут 28 дней) при тяжелом алкогольном гепатите, преднизолон более эффективен, чем пентоксифиллин а [пентоксифиллин + преднизолон] не обладает большей эффективностью в сравнении с монотерапией преднизолоном.
Все пациенты с алкогольным гепатитом и алкогольным циррозом печени должны быть обследованы на предмет белково-калорийной недостаточности и дефицита микроэлементов с назначением соответствующего лечения при необходимости. Госпитализированным пациентам с тяжелой декомпенсацией следует рассмотреть возможность энтерального питания.
Такие осложнения, как асцит, спонтанный бактериальный перитонит, энцефалопатия, варикозное кровотечение, гепаторенальный синдром, остеопороз и гепатопульмональный синдром, могут возникать у пациентов с декомпенсированным алкогольным циррозом печени. Трансплантация печени является разумным вариантом лечения у пациентов с декомпенсированным алкогольным циррозом, данные наблюдений показывают, что ранняя трансплантация печени может улучшить выживаемость у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом, рефракторным по отношению к консервативному лечению.
Одними из условий к трансплантации печени являются полугодовое строгое воздержание от приема алкоголя, а также убежденность в отказе пациента от пагубной привычки. Пациенты с алкогольным циррозом печени подвержены риску развития гепатоцеллюлярной карциномы и должны проходить скрининг в объеме визуализирующего исследования печени и измерения уровня АФП сыворотки крови каждые полгода. Также такие пациенты могут быть подвержены риску развития внепеченочных ЗНО, особенно рака органов головы и шеи, легких и пищевода.
При контрактуре Дюпюитрена инъекция коллагеназы Clostridium histolyticum может значительно уменьшить тяжесть состояния и увеличить диапазон амплитуды движений.
ж) Прогноз. Алкогольная жировая болезнь печени обычно является обратимым состоянием при полном воздержании от алкоголя в течение нескольких месяцев. Выживаемость пациентов с алкогольным гепатитом увеличилась за последнее десятилетие, но около 20% пациентов умирают в течение 6 мес после манифестации заболевания.
Предикторами неблагоприятного исхода являются тяжесть заболевания, количественно определяемая с помощью таких шкал, как шкала оценки терминальной стадии заболевания печени, тяжесть фиброза печени и нейтрофильной инфильтрации при биопсии печени, а также продолжающееся употребление алкоголя. Некоторые данные свидетельствуют о плохом прогнозе у пациентов, гомозиготных по варианту rs738409:G в гене PNPLA3.
