Тяжелые нарушения свертывания крови (коагулопатии) характеризуются спонтанными или спровоцированными кровотечениями (например, во время хирургического вмешательства или в результате травмы) → ALTE или повреждения со стороны опорно-двигательной системы.
Коагулопатии умеренной и легкой степени тяжести протекают бессимптомно, их случайно выявляют по результатам рутинных лабораторных скрининговых тестов (например, ПТВ, АЧТВ) или в случае назначения специальных тестов для оценки причины аномальных кровотечений или кровоподтеков.
В большинстве случаев проявления коагулопатии могут быть минимизированы и сведены к нулю путем заместительной терапии дефицитных белков факторов свертывания крови. В отличие от наследственных или врожденных коагулопатий, приобретенные дефициты белков факторов свертывания крови характерны для пациентов с ранее отсутствующими симптомами, имеют острое начало, протекают бессимптомно и часто разрешаются спонтанно или после устранения состояния или отмены ЛС, ставших причиной возникновения нарушений.
Приобретенные нарушения свертывания крови сопровождаются более тяжелыми кровотечениями, нежели врожденные нарушения, отчасти из-за задержки ДД. Коагулопатии могут быть результатом недостаточного синтеза белков факторов свертывания крови или ингибирования активированных белков факторов свертывания крови приобретенными АТл или антикоагулянтами. Наконец, причинами кровотечений могут быть качественные дефекты (врожденные и приобретенные).
а) Определение. Гемофилию подразделяют на гемофилию А и гемофилию В, вызванные дефицитом или дефектами фактора свертывания крови VIII (антигемофильный глобулин) и фактора свертывания крови IX (антигемофильный глобулин В или фактор Кристмаса) соответственно. Дефицит любого из этих белков внутреннего пути свертывания крови → неадекватное образование тромбина в местах повреждения сосудов.
б) Эпидемиология. Гемофилия А и В — рецессивные нарушения, сцепленные с полом, встречаются 1:5000 и 1:30 000 у новорожденных мальчиков соответственно. Более высокая частота встречаемости гемофилии А обусловлена большим количеством ДНК, «подверженному риску» мутации в гене фактора VIII (186 000 пар оснований), нежели в гене фактора IX (34 000 пар оснований). Гемофилия А и В встречается у всех расовых и этнических групп. В США зарегистрировано >20 000 пациентов с данным расстройством.
Несмотря на то что в США широко доступны тестирование на носительство, генетическое консультирование и пренатальная диагностика через сеть центров лечения гемофилии, финансируемых из федерального бюджета, коэффициент общей рождаемости больных детей остается высоким, лишь немногие подтвержденные носители мутаций предпочитают прервать беременность даже в случае подтверждения диагноза внутриутробно.
На такие решения влияет широкая доступность безопасных и эффективных концентратов для замещения факторов свертывания крови, а также перспектива возможного излечения гемофилии посредством переноса генов. Значительная часть (30%) клинических случаев гемофилии возникают в результате новых спонтанных мутаций. В целом гемофилия встречается гораздо чаще, нежели нарушения свертывания крови, наследуемые АуР и встречающиеся у потомства при родственных браках (наследование двух дефектных аллелей).
в) Патофизиология. Генетические факторы. Как и в случае других сцепленных с полом рецессивных нарушений, гены фактора VIII и фактора IX расположены на длинном плече Х-хромосомы. Мужчины с мутантным аллелем на единственной Х-хромосоме передают этот ген всем своим дочерям — обязательные носители гена, но не передают сыновьям. Так как потомки женщин-носителей наследуют одну пораженную Х-хромосому, у половины их сыновей развивается нарушение свертывания крови, а половина дочерей становятся носителями.
У женщин-носителей наблюдаются симптомы кровотечений, в том числе послеродовые кровотечения, если аллели на Х-хромосоме неравномерно инактивированы (процесс лионизации): мутантный аллель >активен, ↓ уровень фактора VIII (<50%) → фенотипические проявления гемофилии. Гемофилия у женщин возникает в случае брака между больным гемофилией мужчиной и женщиной-носителем (гомозиготная по мутантному гену фактора VIII или IX); у женщин с кариотипом 45X0 (синдром Шерешевского-Тернера); у женщин гемизиготных по дефектному гену гемофилии.
Не существует специфической мутации, ответственной за возникновение гемофилии. Было описано множество точечных мутаций — миссенс- или нонсенс-типа, делеций и инверсий. Преобладают тяжелые молекулярные дефекты, на которые приходится 40-50% всех случаев гемофилии А, возникающие в результате уникальной инверсии интрона 22 (самого крупного из интронов фактора VIII).
Инверсия — результат рекомбинации и транслокации ДНК внутри интрона 22 гена фактора VIII с участками экстрагенной, но гомологичной «нефункциональной» ДНК, расположенной на расстоянии от интрона 22. Другие, менее распространенные хромосомные перестройки включают крупные делеции генов (5-10% случаев) и нонсенс-мутации (10-15% случаев). Кодируемые белки, синтезированные в результате этих мутаций, дефектны и не проявляют никакой активности фактора VIII.
Гемофилия А легкой или средней степени тяжести возникает в результате точечных мутаций и делеций. Напротив, мутации фактора IX разнообразны, гемофилия В тяжелой степени вызывается крупными делециями. Мутировавшие гены факторов свертывания крови, ответственные за развитие гемофилии, также кодируют продукцию дефектных нефункциональных белков, которые циркулируют в плазме и обнаруживаются при ИФА, но не обнаруживаются по результатам анализов функциональной активности.
Список мутаций, при которых развивается гемофилия, представлен в базе данных мутаций в генах человека (URL: www.hgmd.org).
