а) Эпидемиология. Дефицит фактора XI встречается 1:1 млн населения в целом и 1:500 новорожденных евреев-ашкенази. Фактор XI — единственный компонент контактной фазы (другой — фактор XII, прекалликреин и высокомолекулярный кининоген) внутреннего пути активации свертывания крови, дефицит → обильные кровотечения.
Факторы свертывания крови
б) Патофизиология. Дефицит фактора XI наследуется преимущественно по АуР-типу, некоторые мутации могут быть по АуД-типу. Ген фактора XI расположен на хромосоме 4, белок циркулирует в виде гомодимера, причем каждый мономер фактора XI состоит из 4 участков и домена протеазы (кодируемых экзонами 3-10 и 11-15 соответственно).
Нарушение репликации Glull7 в факторе XI — наиболее частая причина дефицита фактора XI → плохая секреция или стабильность усеченного белка, ↓ уровней матричной РНК. На сегодняшний день у пациентов с дефицитом фактора XI определено >170 мутаций фактора XI, не установлена тесная корреляция между геморрагическим фенотипом и генотипом.
Мутации представляют собой нонсенс- или миссенс-мутации, локализованные во всех 4 деменах и в области сериновой протеазы. У евреев-ашкенази дефицит фактора XI — распространенное явление с долей гетерозигот 8-10%. Две преобладающие генные мутации, встречающиеся с одинаковой частотой, обозначают в качестве типа II (стоп-кодон в экзоне 5) и типа III (дефект одного основания в экзоне 9).
Наиболее тяжелая клиническая форма заболевания наблюдается у гомозигот с дефектом типа II (активность фактора XI <1%). У гомозигот с дефектом типа III (активность фактора XI 10-20%) наблюдается наличие симптомов тяжелой степени, но протекает легче по сравнению с пациентами с типом II. Основная часть пациентов с дефицитом фактора XI имеют сложные гетерозиготные формы типа II/III.
У них заболевание носит более легкую степень тяжести с клинической точки зрения, уровень фактора — XI 30-50%. У людей другого происхождения (отличного от евреев-ашкенази) мутации вариабельнее: опубликован ряд отчетов с описанием мутаций остановки репликации Cys128 в некоторых семьях и Cys38Arg в нескольких французских баскских семьях. Треть пациентов, у которых вырабатываются ингибиторы, — гомозиготы по остановке репликации Glul 17 → отсутствие фактора XI.
Генотипическая идентификация пациентов определяется путем измерения уровней фактора XI, а не путем выявления определенного дефекта гена.
в) Клинические проявления. Тенденция к кровотечениям при дефиците фактора XI с клинической точки зрения < выражена, нежели при гемофилии А или В тяжелой степени, и, в отличие от гемофилии, не коррелирует со степенью дефицита. У большинства пациентов с активностью фактора XI <20% нормы наблюдаются обильные кровотечения после травм или хирургических вмешательств. У некоторых пациентов данной тенденции не наблюдается.
Напротив, кровотечения наблюдаются у 35-50% пациентов с поражением легкой степени тяжести с уровнем фактора XI 20-50% нормы. Эпизоды спонтанных кровотечений, гемартрозов, в/м и внутримозговых кровоизлияний встречаются редко; травматические и хирургические кровотечения приходятся на слизистые оболочки. У пациентов, которым запланирована тонзиллэктомия, простатэктомия или удаление зубов, → риск кровотечений без назначения заместительной терапии. У женщин может быть меноррагия тяжелой степени → скрининг на болезнь фон Виллебранд и дефицит фактора XI.
Пациенты с небольшим дефицитом фактора XI и сопутствующей болезнью фон Виллебранда умеренной степени тяжести находятся в группе повышенного риска кровотечений.
г) Диагностика. Дефицит фактора XI подтверждают результатами лабораторных анализов: ↑ АЧТВ, нормальное ПВ и ↓ активность фактора XI в рамках отдельного количественного анализа на свертывание крови (нормальный диапазон — 60-130%).
д) Лечение. Поскольку не у всех людей с дефицитом фактора XI наблюдаются кровотечения, рационально обеспечить регулярный мониторинг пациентов без назначения каких-либо ЛП, особенно при условии отсутствия кровотечений в семейном анамнезе. В случае обильного кровотечения в результате хирургического вмешательства или другой причины → свежезамороженная плазма (15-20 мл/кг). Следует учитывать потенциальные осложнения (например, гиперволемия и риск инфицирования), вероятность возникновения которых можно ↓ введением вирусинактивированной свежезамороженной плазмы (если доступна).
Использование концентрата фактора XI (доступен в Европе и отсутствует в США) сопровождается осложнениями в виде тромбоза (~10% пациентов), особенно у пожилых людей с ССЗ или ЗНО в анамнезе. Уровни дозирования в рамках заместительной терапии не должны превышать 70% активности фактора XI. При повторном введении свежезамороженной плазмы или концентрата фактора XI следует учитывать длительный (60-80 ч) биологический период полувыведения фактора XI в условиях in vivo.
Решение о лечении гетерозиготных носителей с уровнями фактора XI >20% подбирается эмпирически, основываясь на личном анамнезе пациента в рамках кровотечений после травмы или операции. Нет доказательств пользы от использования десмопрессина. Геморрагические осложнения возникают на поверхности слизистых оболочек → антифибринолитические ЛП (ε-аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) демонстрируют эффективность в качестве дополнительной терапии.
Женщинам с меноррагией или послеродовым кровотечением рекомендуется пройти тест на болезнь фон Виллебранда. У пациентов с дефицитом фактора XI тяжелой степени, получающих заместительную терапию, могут развиваться аутоАТл → нейтрализация гемостатических эффектов заместительной терапии экзогенным фактором XI → для предотвращения кровотечений во время или после хирургических вмешательств таким пациентам назначают рекомбинантный фактор VIIa.
Видео схема активации свертывания крови по внутреннему и внешнему пути - профессор А.Б. Добровольский
