а) Лечение. Лечение и профилактика острых кровотечений при гемофилии А и В направлены на замещение отсутствующего или дефицитного белка фактора свертывания крови для восстановления надлежащего гемостаза (табл. 1). Назначение фактора в профилактических целях (то есть несколько раз в неделю для предотвращения кровотечений) позволяет ↓ или предотвратить кровоизлияния в полость суставов и предупредить развитие артропатии. Новые факторы с увеличенным периодом полувыведения упростили лечение за счет ↓ частоты введения и потребности в установке ЦВК.
Цель заместительной терапии (см. табл. 1) - достижение уровня активности фактора VII или IX в плазме крови, достаточного для предотвращения спонтанных кровотечений или кровоизлияний, различающихся у каждого пациента в зависимости от возраста, уровня активности и индивидуальной фармакокинетики → оптимальный уровень активности фактора подбирается в индивидуальном порядке.
Для лечения небольших спонтанных или связанных с травмой кровотечений/кровоизлияний (например, гемартрозов, стойкой гематурии) рекомендованный уровень активности фактора свертывания крови - 25-30%; кровотечений тяжелой степени (например, обширная стоматологическая операция, поддерживающая заместительная терапия после обширного хирургического вмешательства или травмы) - ≥50%; ALTE или геморрагическое поражение конечности (например, обширное хирургическое вмешательство, травма) - 80-100%.
После серьезной травмы или при подозрении на внутреннее кровотечение или внутричерепное кровоизлияние перед началом диагностических процедур рекомендована заместительная терапия, достаточная для достижения активности фактора свертывания крови на уровне 100%. Для расчета начальной дозы фактора, вводимой в рамках заместительной терапии, активность фактора VIII в плазме крови ↑ на ~2% (0,02 МЕ/мл) на 1 ЕД фактора VIII в пересчете на кг МТ, активность фактора IX ↑ на ~1% (0,01 МЕ/мл) на 1 ЕД фактора IX в пересчете на кг МТ.
То есть в случае пациента с гемофилией А или В тяжелой степени (активность фактора VIII или IX <1% нормы), МТ 70 кг и потребностью в восполнении 100% активности перед обширным хирургическим вмешательством первоначальная доза концентрата фактора VIII -3500 ME, а концентрата фактора IX - 7000 ME.
Учитывая период полувыведения факторов VIII и IX из кровотока, последующее введение половины начальной дозы фактора VIII Q8-12H и фактора IX - Q18-24H. Эмпирическое дозирование (основанное на расчетах) следует подбирать индивидуально в соответствии с пиковым уровнем после восполнения и минимальными уровнями активности, которые были оптимизированы путем внедрения популяционного фармакокинетического моделирования.
Частота повторного введения также определяется скоростью ↓ боли, восстановлением функции суставов и разрешением активного кровотечения. Заместительную терапию продолжают на протяжении 10-14 дней после обширного хирургического вмешательства для обеспечения надлежащего заживления раны. При лечении кровотечений или. при подготовке к хирургическим вмешательствам пациентов с гемофилией заместительная терапия фактором свертывания крови может быть осуществлена в виде повторяющихся болюсных инъекций или в виде непрерывной инфузии. Последний способ введения обеспечивает постоянные уровни дефицитного фактора свертывания крови и является более выгодным с экономической точки зрения.
Были высказаны опасения возникновения повышенного риска развития ингибиторов дефицитного фактора свертывания крови при использовании непрерывной инфузии. В настоящее время для профилактики и лечения доступны рекомбинантные факторы VIII и IX с увеличенным периодом полувыведения, которое достигается путем химической модификации (пегилированием или слиянием белков с альбумином или Fc-фрагментом IgG1). Данные факторы безопасны и демонстрируют эффективность в рамках ↓ частоты кровотечений, ↑ период полувыведения фактора VIII и IX в 1,5-2 и 2,5-5,0 раз соответственно. Эти ЛП успешно применяли в ходе хирургического вмешательства. Рекомендованная частота введения рекомбинантного фактора VIII с увеличенным периодом полувыведения - 50-65 МЕ/кг 2 р/нед, рекомбинантного фактора IX с увеличенным периодом полувыведения - 100 МЕ/кг 1 р/1-2 нед.
Криопреципитат (охлажденный осадок свежезамороженной плазмы после оттаивания при 4 °C) и свежезамороженная плазма содержат фактор VIII, но только свежезамороженная плазма - фактор IX. Ни криопреципитат, ни свежезамороженную плазму не используют для лечения гемофилии А или гемофилии В, поскольку эти вещества могут быть переносчиками патогенов, передающихся с кровью, и требуют большого объема инфузионной терапии. Все доступные в США концентраты факторов свертывания крови (см. табл. 1), независимо от того, получены ли они из плазмы или генно-инженерные, демонстрируют аналогичную эффективность и считаются безопасными: ни один из них не был связан с передачей передаваемых через кровь вирусных патогенов или прионов.
Концентраты рекомбинантных факторов VIII и IX, включая белки со стандартным и увеличенным периодом полувыведения, производятся без добавления человеческих или животных белков в культуральную среду или в конечный состав, что устраняет теоретические риски передачи прионов или вирусов.
Многообещающий новый ЛП - эмицизумаб (биспецифическое моноклональное АТл), связывающий активированный фактор IX и фактор X, восполняя функции отсутствующего или недостаточно активного фактора VIII, вызванного наличием ингибитора к фактору VIII или дефицита фактора VIII при гемофилии А. Профилактика эмицизумабом (п/к 1,5 мг/кг 1 р/нед или каждые 2 нед) демонстрирует эффективность в рамках ↓ клинического кровотечения при гемофилии А. Подход обеспечивает стабильную гемостатическую коррекцию у пациентов вместо пиков и спадов факторов, достигаемых с помощью заместительных терапий. Представлены доказательства непосредственной корреляции продолжительности времени в неделю, в течение которого уровень фактора VIII находился на минимальном значении <1% с риском кровотечения.
1. Гемартрозы. При сильном или умеренно выраженном болевом синдроме, сопровождающем гемартроз, показано немедленное обезболивание, временная иммобилизация конечности, ограничение ФН и заместительная терапия фактором свертывания крови. Следует избегать назначения наркотических анальгетиков, таких как кодеин или синтетические производные кодеина, в силу их способности вызывать привыкание; рекомендована консультация врачами отделения лечения боли. Хроническая анальгезия парацетамолом (Ацетаминофеном) демонстрирует эффективность в низких дозах, но обладает гепатотоксичностью при назначении высоких доз, особенно у пациентов с хроническим гепатитом. Некоторым пациентам, применяющим профилактические дозы факторов свертывания крови, назначают НПВС при отсутствии кровотечений в течение длительного периода времени.
Препарат ацетилсалициловая кислота (Аспирин) противопоказан, так как он необратимо подавляет агрегацию тромбоцитов.
Профилактический подход в терапии - оптимальная стратегия для предотвращения боли, ↓ подвижности и потери работоспособности в результате разрушения суставов. В случае отсутствия профилактического лечения или его неэффективности может быть рекомендовано хирургическое вмешательство. При синовэктомии путем открытого доступа или артроскопии выполняют удаление поврежденных тканей → боль ↓ и ↓ частота рецидивирующих кровоизлияний (дает лишь временный эффект). У пациентов из группы высокого риска и пациентов с ингибитором к фактору VIII или IX (см. далее) целесообразно рассмотреть нехирургическую синовэктомию (синовиортоз), в рамках которой выполняют внутрисуставное введение радиоизотопа. Ни синовэктомия, ни синовиортоз не позволяют добиться устранения повреждения сустава, обе процедуры позволяют замедлить прогрессирование болезни.
Упражнения без ФН, такие как плавание и изометрические упражнения, способствуют развитию околосуставных мышц и поддержанию стабильности суставов при ходьбе.
Наличие сильной боли и разрушения сустава в результате повторного кровотечения → протезирование поврежденного сустава. Хроническая боль в голеностопном суставе лучше всего поддается лечению посредством открытой хирургической или артроскопической операции для сращивания поверхностей сустава и его обездвиживания (артродез).
2. Вирусные инфекции, передаваемые концентратами факторов. В отличие от других групп риска, люди с гемофилией подвергались воздействию возбудителей инфекции в молодом возрасте в рамках лечения факторами свертывания крови. К инфекциям, передающимся трансмиссионным путем, относятся HCV (90% пациентов, получавших инфузии в 1970-1980 гг.), ВИЧ (80% пациентов, которым переливали продукты фактора VIII и 50% пациентов - фактора IX в 1978-1980 гг.). В настоящее время лечение этих инфекций осуществляют с помощью хронической противовирусной терапии. Хроническая инфекция HCV - основная причина смертности среди пациентов с гемофилией, предполагают, что противовирусная терапия ↓ количество пациентов, которым потребуется трансплантация печени, и тех, у которых развивается рецидив HCV, являющийся основной причиной смертности среди пациентов после трансплантации.
3. Вспомогательные и другие методы лечения. Вспомогательные стратегии лечения гемофилии - антифибринолитические ЛП, такие как ε-аминокапроновая кислота (50 мг/кг 3-4 р/сут) или транексамовая кислота (внутрь 3-4 г/сут в несколько приемов), для минимизации кровотечений из слизистых оболочек, особенно в полости рта; нанесение фибринового клея на места кровотечения. Десмопрессин 300 мкг в виде назального спрея за 2 ч до запланированного хирургического вмешательства (одно впрыскивание в каждую ноздрю для получения общей дозы); у пациентов с МТ <50 кг 150 мкг (однократное впрыскивание); в качестве альтернативы [десмопрессин (0,3 мкг/кг) в/в + изотонический раствор натрия хлорида (50 мл)] в течение 30 мин. Десмопрессин эффективен в терапии пациентов с гемофилией А легкой степени тяжести, поскольку адекватное постепенное Т активности фактора VIII избавляет от назначения концентратов факторов свертывания крови.
Повторное введение десмопрессина (в/в или в виде назального спрея) → могут быть осложнения: покраснение лица, тахифилаксии, обусловленные гипонатриемией судорожные припадки (в основном у детей), стенокардии.
4. Ингибиторы к факторам VIII и IX. АллоАТл, то есть АТл к введенному «чужеродному» фактору VIII или, реже, фактору IX, выявляются в детстве после 9-12 введений фактора свертывания крови. Наличие ингибиторов - высокая частота госпитализаций, высокая стоимость лечения и риск ранней смертности. Выявление пациентов, предрасположенных к образованию ингибиторов, затруднено: преимущественно у лиц с семейным анамнезом образования ингибиторов, у лиц с крупными хромосомными перестройками в генах факторов VIII и IX, у афроамериканцев и выходцев из Латинской Америки. Генетические исследования показывают, что трансфузии различных ЛП VIII фактора афроамериканцам - причина развития ингибитора. Распространенность образования аллоАТл к фактору VIII среди пациентов с гемофилией А - 15-25%, к фактору IX среди пациентов с гемофилией В - 1,5-3%. Факторы риска: наличие анафилактических реакций или нефротический синдром.
В рамках исследования десмопрессина выявили негенетические факторы риска образования ингибиторов: раннее интенсивное введение фактора свертывания крови (то есть более 3-5 сут), например, при кровотечениях, травмах или хирургическом вмешательстве. Результаты РКИ «Изучение ингибиторов у детей раннего возраста, которым вводили плазматические препараты» (SIPPET, Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers), свидетельствуют о ↑ риска образования ингибиторов у ранее нелеченных пациентов при назначении рекомбинантного фактора свертывания крови, нежели полученного из плазмы. Уровни ингибиторов в рамках исследования могут быть недооценены в силу отсутствия полноценного последующего наблюдения, и, таким образом, оптимальный тип фактора свертывания крови до сих пор не установлен.
Подозрения на образование ингибитора должны возникать в случае неэффективности заместительной терапии в рамках купирования симптомов кровотечений. Эти аутоАТл (подкласса lgG4) полностью нейтрализуют активность фактора свертывания крови и не способствуют ↑ уровней фактора VIII или IX после болюсных инфузий концентрата. Уровень ингибитора, зависящего от времени и температуры, выражают в единицах Бетезда (БЕ). Согласно принятому определению, 1 БЕ представляет собой уровень ингибитора, позволяющий нейтрализовать 50% специфической активности фактора свертывания крови в нормальной контрольной плазме. Пациенты с высоким титром ингибитора (>5 БЕ) в течение 5-7 первых дней введения ЛП получают положительный ответ на терапию, в дальнейшем он утрачивается. Напротив, пациенты с ингибитором в низком титре (<5 БЕ) демонстрируют блокаду активности АТл большим количеством человеческого фактора VIII или концентрата фактора IX, данных пациентов успешно удается лечить, ↑ дозу вводимого фактора в 3-4 раза.
Ведение пациентов с высоким уровнем ингибитора требует обеспечения гемостаза с помощью ЛП «шунтирующего действия» и подавления образования ингибитора. В рамках терапии ЛП шунтирующего (обходного) действия (см. табл. 1) назначают активированный концентрат протромбинового комплекса (аКПК) (с 75-100 МЕ/кг до 50-100 МЕ/кг Q6-8H) или рекомбинантный фактор Vila (90 мкг/кг Q2-3H) до остановки кровотечения. Результаты нескольких исследований показали, что вторичная профилактика у взрослых пациентов с наличием ингибиторов посредством рекомбинантного фактора VIIa (90 мкг/кг в сутки, затем - 270 мкг/кг в сутки) или аКПК (85 МЕ/кг 1 р/нед) значительно Ф частоту кровотечений по сравнению с лечением PRN. Поскольку ни один ЛП не демонстрирует достаточную эффективность, а его применение ограничено общей дозой (аКПК <20 000 ЕД в силу наличия риска тромбоза) или частотой приема (рекомбинантный фактор VIIa вводят Q2-3H), в последнее время эти шунтирующие ЛП используют попеременно Q3H при обильных кровотечениях, хирургическом вмешательстве или травме → улучшение гемостаза и отсутствие тромбоза.
Эмицизумаб - биспецифическое гуманизированное моноклональное АТл, связывающее активированный фактор IX и фактор X, восстанавливая функцию фактора VIII. Профилактика эмицизумабом (п/к 1 р/ нед) ↓ частоту кровотечений и ↑ качество жизни по сравнению с отсутствием профилактики у пациентов с гемофилией А, имеющих ингибиторы.
Предпринимаются попытки устранения ингибиторов с помощью «индукции иммунологической толерантности» (ИИТ), демонстрирующей эффективность у 75% пациентов при условии начала терапии в течение 12 мес после обнаружения ингибиторов. Схема ИИТ - ежедневное введение концентратов факторов свертывания крови для достижения десенсибилизации к вводимому фактору свертывания крови. Введение фактора VIII в низких дозах (50 МЕ/кг 3 р/нед) обладает сопоставимой эффективностью в сравнении с введением фактора VIII в высоких дозах (200 МЕ/кг в сутки), причем режим с введением низких доз вызывает < количество осложнений в виде кровотечений. Эффективность ИИТ не зависит от времени начала терапии - сразу или после ↓ титра ингибитора <10 БЕ (практика, которой придерживаются в настоящее время и продолжительность терапии при которой составляет ~9 мес). Для поддержания толерантности после ИИТ требуется возобновление профилактики фактором VIII или IX, некоторым пациентам она не требуется.
Если у пациента ингибиторы образовались еще в детском возрасте, а процедура иммунной толерантности была недоступна до взрослого возраста, вероятность ответа на ИИТ крайне низкая. В качестве альтернативных методов лечения назначают терапию с применением иммунодепрессантов (например, ритуксимаб, микофенолат или циклоспорин) - монотерапия или комбинированная терапия → демонстрируют переменную эффективность. В настоящее время ведутся исследования ЛП с увеличенным периодом полувыведения [например, рекомбинантный фактор VIII соединенный с Fc-фрагментом IgG (элоктэйт)] на предмет их способности предотвращать образование ингибиторов и/или сокращать продолжительность терапии ИИТ. Также ведутся клинические исследования других новых ЛП с целью оценки их безопасности и эффективности в качестве потенциальных шунтирующих ЛП → выработка тромбина альтернативными путями [например, малая интерферирующая РНК, препятствующая синтезу антитромбина (фитусиран) и антиингибиторы пути антитканевого фактора]. Согласно предварительным данным, назначение данных веществ сопровождается ↓ частоты кровотечений и потребности назначения факторов в аналогичной степени у пациентов с и без ингибиторов.
б) Профилактика. Выявление носителя и пренатальная диагностика. В настоящее время выявление носителя и пренатальная диагностика технически осуществимы, обладают высокой чувствительностью и широкой доступностью. Неинвазивная пренатальная диагностика с использованием микрофлюидной цифровой ПЦР ДНК материнской плазмы основана на соотношении мутированных и нормальных аллелей, позволяет выявить поражение плода уже на 8-й нед беременности. Для ↑ эффективности пренатальной диагностики у матери должна быть известна мутация, с этой целью проводят тестирования матерей в рамках общенациональной программы определения генотипа гемофилии MLOF*.
P.S. * MLOF (Му Life Our Future: «Моя жизнь — наше будущее») — проект для генотипирования и изучения гемофилии. Начат в 2012 г. в США для проведения генетического анализа и расширения исследований гемофилии с помощью исследовательского репозитория.
Однако в лучшем случае удается выявить только две трети матерей-носителей, поскольку одна треть новых случаев гемофилии — результат спонтанных мутаций. Ранняя пренатальная диагностика играет важную роль в ↓ внутричерепных кровоизлияний у младенца (проведение кесарева сечения при подозрении на наличие гемофилии тяжелой степени) и ↓ кровотечений после удаления крайней плоти (профилактическое лечение факторами свертывания крови), а в случае матери — ↓ послеродового кровотечения и генетическое консультирование по вопросам планирования семьи.
в) Прогноз. Общая продолжительность жизни (ОПЖ) людей с гемофилией тяжелой степени аналогична ОПЖ здоровых людей (ЗЛ). Ведущей причиной >50% смертей является HCV, ожидается, что данный показатель ↓ с подавлением вируса применением комбинированной терапии ингибиторами протеазы HCV. Инфекции HCV и ВИЧ с трансфузионным путем передачи присутствуют у взрослых с гемофилией тяжелой степени в возрасте ≥30 лет. Лечение данных инфекций осуществляется аналогично хроническим заболеваниям с помощью долгосрочного введения супрессивных противовирусных ЛП: высокоактивная APT ВИЧ и комбинированная терапия HCV ингибиторами протеазы; показатели ответа аналогичны наблюдаемым у пациентов из других групп риска. Среди пациентов с ингибиторами аллоАТл уровень смертности ↑, нежели среди пациентов, у которых ингибиторы отсутствуют → ранняя диагностика и ранняя терапия ИИТ. При подозрении на наличие у ребенка заболевания тяжелой степени для предотвращения ранних внутричерепных кровоизлияний (риск развития 3-5%) — пренатальная диагностика и родоразрешение путем кесарева сечения.
Кровотечение — причина смерти и пожизненный риск внутричерепного кровоизлияния у 2-8% пациентов. Проспективный мониторинг функции ЦНС сохраняет приоритет по мере старения населения.
У людей с гемофилией все чаще обнаруживают типичные проблемы, вызванные со старением, включая атеросклероз, ГБ, гиперлипидемию, ожирение и СД. Учитывая результаты нескольких исследований, свидетельствующих о более низких показателях смертности от ИБС, влияние этих состояний на естественное течение гемофилии еще предстоит выяснить. Требуется > данных для улучшения качества клинического ведения таких пациентов.
г) Генная терапия гемофилии А и В. Наследственные гемофилии — модельные болезни в рамках генной терапии, поскольку они возникают в результате специфических, однозначно определенных генных мутаций: небольшое постепенное ↑ синтеза факторов свертывания крови → значительное ↑ эффективности лечения и качества жизни; транзиторная сверхэкспрессия при успешном переносе гена не окажет вреда пациенту. В настоящее время проводятся клинические исследования по переносу генов посредством различных векторов на основе аденоассоциированных вирусов с участием пациентов с гемофилией А и В. На данном этапе в рамках долгосрочного исследования векторов на основе аденоассоциированного вируса 8, несущего трансген фактора IX с оптимизированными кодонами, удалось достичь экспрессии фактора IX у 7-12% пациентов с гемофилией В с сохранение результата <6,5 года. В рамках более ранних исследований векторов на основе аденоассоциированного вируса 5, несущего трансген фактора VIII человека, удалось достичь экспрессии фактора VIII у 4-57% пациентов с сохранением результата <44 нед.
Иммунный ответ на капсид аденоассоциированного вируса, проявляющийся у некоторых пациентов в виде Т показателей АЛТ и ACT, — ГКС-зависимый, в настоящее время в целях предотвращения данной проблемы ведется оценка модификации, направленной на нейтрализацию избытка аденоассоциированного вируса. Другие подходы включают разработку менее иммуногенных векторов и использование инновационных систем доставки, таких как тромбоциты. Несмотря на успех генной терапии у пациентов с гемофилией В, применение по отношению к пациентам с гемофилией А затруднено из-за большого размера кодирующей области гена фактора VIII. Вектор на основе аденоассоциированного вируса 5, содержащий кодирующий человеческий фактор VIII с удаленным В-доменом, продемонстрировал многообещающие результаты. Новые терапевтические подходы взамен терапии фактором свертывания крови: подавление РНК-интерференцией антитромбина III, ингибитора тромбина, для стимуляции гемостаза за счет образования тромбина; система пероральной доставки посредством биоинкапсулированных белков; молекулярные модификации для улучшения необходимых свойств фактора свертывания крови.
