а) Определение. Моноклональная гаммапатия неопределенного значения (МГНЗ), ранее обозначаемая термином «доброкачественная моноклональная гаммапатия», представляет собой клональное предопухолевое плазмоклеточное заболевание, характеризующееся наличием М-белка в сыворотке крови у людей, у которых отсутствуют критерии множественной миеломы, макроглобулинемии, амилоидоза или других связанных заболеваний.
Диагноз МГНЗ устанавливается на основании значения концентрации М-белка в сыворотке крови <30 г/л, наличия <10% клональных плазматических клеток в костном мозге и отсутствия определяющих миелому проявлений. Основная клиническая значимость МГНЗ — это пожизненный риск трансформации в миелому или связанное ЗНО с фиксированной, но не снижающейся частотой 1% в год. Выделяют три основных типа МГНЗ: IgM МГНЗ, не-IgM МГНЗ и МГНЗ легких цепей (табл. 2).
б) Эпидемиология. Диагноз МГНЗ устанавливается у >50% пациентов, у которых обнаружен М-белок в сыворотке крови (рис. ниже). Распространенность МГНЗ среди населения в целом увеличивается с возрастом, с ~1% у людей в возрасте 50-60 лет до >5% у людей >70 лет.
Моноклональная гаммапатия. А. Распределение вариантов моноклональных белков в сыворотке крови у 1185 пациентов, обследованных в клинике Мейо в 2016 г. В. 1597 случаев моноклональной гаммапатии, диагноз которой был установлен пациентам клиники Мейо в течение 2016 г. МГНЗ — моноклональная гаммапатия неясного значения
Распространенность с поправкой на возраст выше у мужчин, нежели у женщин, и вдвое выше у чернокожих по сравнению с белыми. В Е-табл. 1 представлены данные о распространенности МГНЗ в зависимости от возраста и расы в США. Среди кровных родственников пациентов с моноклональной гаммапатией наблюдается повышенная распространенность МГНЗ и множественной миеломы.
в) Патофизиология. МГНЗ представляет собой ограниченную незлокачественную пролиферацию моноклональных плазматических клеток. Отсутствуют какие-либо сведения относительно этиологии МГНЗ, но известными факторами риска являются возраст, мужской пол, семейный анамнез, иммуносупрессия и воздействие определенных пестицидов.
Считается, что у большинства пациентов исходными патогенетическими событиями являются инфекция, воспаление или другие АГн-стимулы, возникающие на фоне развития цитогенетических аномалий в плазматических клетках. Около 40% случаев МГНЗ сопровождается наличием транслокаций плазматических клеток, вовлекающих локус тяжелых цепей IgH на хромосоме 14q32 (МГНЗ с транслокацией IgH); 40% — трисомиями, вовлекающими нечетные хромосомы (гипердиплоидный кариотип при МГНЗ); 15% — трисомиями и транслокациями IgH; а остальные — другими цитогенетическими аномалиями.
Первичные транслокации IgH, наблюдаемые при МГНЗ, обычно вовлекают один из пяти повторяющихся локусов хромосомы-партнера: 11q13 [CCND1 (ген циклина D1)], 4р16.3 (FGFR-3 и MMSET), 6р21 [CCND3 (ген циклина D3)], 16q23 (c-maf) и 20q11 (mafB).
г) Клинические проявления. МГНЗ протекает бессимптомно, и обычно заболевание диагностируют случайно по результатам лабораторных исследований. Заболевание у пациентов с МГНЗ прогрессирует до множественной миеломы или связанных ЗНО со средней частотой 1% в год. Пациенты с IgM МГНЗ подвержены риску прогрессирования заболевания до макроглобулинемии Вальденстрема, а пациенты с не-IgM МГНЗ и МГНЗ легких цепей — до множественной миеломы. Все формы МГНЗ сопряжены с риском прогрессирования в AL-амилоидоз.
д) Диагностика. МГНЗ отличается от множественной миеломы и бессимптомной (тлеющей) множественной миеломы по количеству М-белка, доле плазматических клеток в костном мозге, а также наличию/отсутствию анемии, ХПН, гиперкальциемии и литических поражений костей (см. табл. 2). Поскольку анемия и ХПН являются относительно распространенными нарушениями среди пожилых людей с МГНЗ, необходимо тщательно исследовать причины развития этих нарушений с помощью соответствующих лабораторных исследований.
Диагноз миеломы или связанного ЗНО, может быть установлен только пациентам с явными свидетельствами повреждения органов-мишеней, которые, как считается, непосредственно вызваны развитием плазмоклеточного заболевания.
Несмотря на то что при множественной миеломе или макроглобулинемии Вальденстрема чаще наблюдается снижение уровней классов Ig, отличных от М-белка (то есть нормальных поликлональных или фоновых Ig), такое снижение также наблюдается у 40% пациентов с МГНЗ.
е) Связь моноклональной гаммапатии неясного значения с другими заболеваниями. МГНЗ ассоциирована с многочисленными заболеваниями. Однако, поскольку МГНЗ наблюдается у 3% населения >50 лет, зачастую трудно определить, являются ли эти зарегистрированные ассоциации причинными или случайными. Некоторые ассоциации были подвергнуты проверке посредством эпидемиологических исследований; к ним относятся периферическая невропатия, пролиферативный гломерулонефрит, ТГВ, остеопороз и лимфопролиферативные заболевания.
Вторичная форма МГНЗ также возникает при иммуносупрессии после трансплантации органов и аутологичных/аллогенных стволовых клеток. Наличие М-белков также наблюдается в сыворотке крови некоторых пациентов с хроническим лимфолейкозом, но их наличие не оказывает значимого влияния на клиническое течение основного заболевания.
У 5% пациентов с сенсомоторной периферической невропатией неясного генеза наблюдается ассоциированная моноклональная гаммапатия (периферическая невропатия, ассоциированная с моноклональной гаммапатией). У пациентов с периферической невропатией, ассоциированной с IgM МГНЗ, наблюдается медленно прогрессирующая дистальная приобретенная демиелинизирующая симметричная форма заболевания с преимущественно сенсорными симптомами, которые манифестируют с дистальных отделов конечностей, распространяясь проксимально.
Напротив, невропатия, ассоциированная с не-IgM МГНЗ, может проявляться аналогично хронической воспалительной демиелинизирующей полиневропатии с проксимальным или дистальным поражением и большим количеством двигательных симптомов. Как правило, считают, что причинно-следственная связь между МГНЗ и периферической невропатией существует у пациентов более молодого возраста и у пациентов без других нарушений, обусловливающих причину развития невропатии, которая может достигнуть тяжелой степени и прогрессировать.
В рамках терапии назначают внутривенное введение иммуноглобулина/ритуксимаба (при наличии моноклональных белков IgM) и плазмаферез или преднизолон (при наличии моноклональных белков, отличных от IgM).
Также считается, что моноклональная гаммапатия, по-видимому, является основной причиной 50% идиопатических пролиферативных гломерулонефритов, включая мембранопролиферативный гломерулонефрит и С3-гломерулопатию. Некоторые кожные заболевания также ассоциированы с МГНЗ. Микседематозный лишай (папулезный муциноз, склеромикседема) ассоциирован с белком IgG-y. К другим ассоциированным кожным заболеваниям относятся гангренозная пиодермия и некробиотическая ксантогранулема.
ж) Профилактика и лечение. МГНЗ не требует лечения. Пациентам с неосложненной МГНЗ низкого риска с клинической точки зрения можно не назначать биопсию костного мозга. Аналогичным образом можно не назначать рентгенографию пациентам с бессимптомной МГНЗ низкого риска и пациентам с IgM. Пациентам из группы низкого риска (табл. 3) следует назначить повторное обследование через 6 мес, и при сохранении стабильности заболевания в дальнейшем наблюдении пациента нет необходимости, пока не появятся симптомы, свидетельствующие о наличии миеломы или связанных заболеваний.
Всем остальным пациентам с МГНЗ следует назначить повторный электрофорез через б мес, определение СЛЦ в сыворотке крови, ОАК, анализ уровней креатинина и кальция, а в дальнейшем следует повторять данные анализы 1 раз в год.
з) Прогноз. При обнаружении М-белка впервые достаточно сложно провести ДД пациента с МГНЗ, у которого заболевание будет оставаться стабильным на протяжении всей жизни, от пациента, у которого в конечном итоге разовьются множественная миелома, макроглобулинемия или ассоциированное заболевание. Прогностическими факторами прогрессирования являются размер и тип М-белка на момент постановки диагноза МГНЗ, а также аномальная доля СЛЦ в сыворотке крови (см. табл. 3).
и) Биклональные гаммапатии. На биклональные гаммапатии приходится >5% всех пациентов с клональными плазмоклеточными заболеваниями. Среди них у 2/3 наблюдается биклональная гаммапатия неясного значения (аналогичная МГНЗ). У остальных манифестируют множественная миелома, макроглобулинемия или другие лимфопролиферативные заболевания. В редких случаях могут наблюдаться триклональные гаммапатии.
