а) Определение. Лимфома Ходжкина представляет собой один из видов В-клеточных лимфом и включает два основных типа: классическую лимфому Ходжкина, при которой наблюдается наличие характерных неопластических клеток Ходжкина-Рид-Штернберга; и гораздо менее распространенную (5% случаев) неклассическую лимфому Ходжкина, нодулярную с лимфоидным преобладанием, для которой характерно доминирование лимфоцитов.
Оба типа отличаются характерным естественным течением и, что наиболее важно, демонстрируют отличный ответ на лечение, причем удается вылечить преобладающее большинство больных. В основе лечения лежит высокоэффективная полихимиотерапия. Отдельным пациентам может потребоваться дополнительная лучевая терапия или, если лимфома рецидивирует после первой линии терапии, высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.
Основная задача врачей, осуществляющих лечение новообразования данного типа, заключается в излечении пациента, сведя к минимуму долгосрочную токсичность.
б) Эпидемиология. Наблюдается существенное различие в показателях заболеваемости лимфомой Ходжкина во всем мире. Наиболее высокие показатели наблюдаются в США, Канаде, Швейцарии и Северной Европе, промежуточные — в Южной и Восточной Европе, и самые низкие — в Восточной Азии. Отсутствует какое-либо однозначное объяснение подобного распределения.
Предполагаемые причины включают различия в возрасте дебюта заболевания или генотипе любой ассоциированной инфекции ВЭБ; более тесное взаимодействие детей в результате более низкого социально-экономического статуса, предрасполагающее к передаче еще не обнаруженного инфекционного переносчика; и внутренние генетические различия в восприимчивости к заболеванию.
Ежегодно в Северной Америке и Европе регистрируют ~20 000 новых случаев. В период с 1970 по 1990 г. наблюдалось некоторое снижение заболеваемости лимфомой Ходжкина с поправкой на возраст, но с тех пор она стабилизировалась примерно на уровне 2,7:100 000 человек. Ежегодный уровень смертности с поправкой на возраст составляет 0,5:100 000 человек. Лимфома Ходжкина с несколько большей частотой поражает мужчин, а также представителей европеоидной расы, нежели афроамериканцев, и гораздо реже — представителей азиатских популяций.
Большая часть различий в показателях заболеваемости между белыми и афроамериканскими жителями Северной Америки может быть обусловлена более высокой заболеваемостью, наблюдаемой в более высоких социально-экономических классах. Кумулятивный риск развития лимфомы Ходжкина в течение жизни в Северной Америке составляет 1:250-300 человек.
В заболеваемости лимфомой Ходжкина прослеживается два возрастных пика. В детском возрасте наблюдается низкий уровень заболеваемости, первый пик заболеваемости приходится на молодой возраст (25-30 лет), а второй — на более пожилой возраст (старше 50 лет). На западе количество случаев у людей моложе 15 лет и старше 70 лет составляет 5% для каждого. На Индийском субконтиненте наблюдается совершенно иная картина возрастного распределения с сильным смещением в сторону детского возраста.
(Слева) КТ с КУ, аксиальный срез через нижнюю часть шеи у молодого человека. Множественные увеличенные лимфоузлы, формирующие спаянный конгломерат. Кальцификатов нет, плотность равна плотности мышц. У пациента имелась классическая узелково-склерозирующая лимфома Ходжкина стадии IIA.
(Справа) КТ с КУ, аксиальная проекция, другой пациент. Множественное увеличение шейных лимфоузлов с обеих сторон. Узлы изоинтенсивны мышечной ткани, тем не менее, имеется необычное накопление контраста по периферии с умеренным накоплением контраста в центре узла.
в) Патофизиология. Причина развития лимфомы Ходжкина остается неясной. Ее развитие не связано с воздействием радиации, химикатов, биоцидных агентов, работой в сфере здравоохранения или тонзилэктомией в анамнезе. Основной наиболее вероятной причиной остается ВЭБ, относительно чего имеется много убедительных предположений, но ни одно из них однозначно не доказано.
1. Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ). ВЭБ представляет собой герпесвирус, обладающий тропностью к В-лимфоцитам. В целом 90% населения заражается ВЭБ до достижения взрослого возраста. В развивающихся странах эта инфекция обычно бывает в детстве, но в развитых странах заражение часто происходит позже, в подростковом возрасте, и ассоциируется с 30% новых случаев синдрома инфекционного мононуклеоза. Наличие инфекционного мононуклеоза в анамнезе способствует троекратному увеличению вероятности развития лимфомы Ходжкина в будущем.
У пациентов с лимфомой Ходжкина наблюдаются более высокие уровни АТл к АГн вирусного капсида, нежели в контрольной группе, причем повышение их уровней наблюдается за несколько лет до появления новообразования. Результаты исследований гибридизации in situ свидетельствуют о том, что в 50% случаев лимфомы Ходжкина клетки Ходжкина-Рид-Штернберга содержат малую РНК, кодируемую ВЭБ (EBER). В этих случаях практически все клетки Ходжкина-Рид-Штернберга положительны на наличие вируса.
Геном ВЭБ амплифицирован в 50 раз или более в клетках Ходжкина-Рид-Штернберга и является моноклональным в клетках Ходжкина-Рид-Штернберга отдельного пациента. В некоторых популяциях практически все случаи лимфомы Ходжкина наблюдаются у ВЭБ-позитивных людей, но у 50% пациентов в развитых странах в клетках Ходжкина-Рид-Штернберга отсутствует ВЭБ. Таким образом, несмотря на то что ВЭБ может играть важную роль в развитии лимфомы Ходжкина, данный вирус не является однозначной или универсальной причиной ее развития.
2. Генетические факторы. Косвенные доказательства генетического вклада в этиологию лимфомы Ходжкина получены по результатам исследований, показавших, что лимфома Ходжкина развивается почти в 100 раз чаще у монозиготного, нежели у дизиготного близнеца больного человека. У родственников первой степени родства риск развития лимфомы выше в 5 раз. Возможно, генетически предрасположенные люди по-разному реагируют на ВЭБ, что, в свою очередь, увеличивает вероятность развития лимфоидного новообразования.
Генотипический анализ на основе полимеразной цепной реакции свидетельствует о клональном происхождении клеток Ходжкина-Рид-Штернберга, включая идентичные мутации р53 из множества клеток Ходжкина-Рид-Штернберга, выделенных из одного биопсийного образца, что, в свою очередь, также однозначно подтверждает клональность. Присутствие клональной реаранжировки генов Ig из нескольких клеток одного и того же биопсийного образца также подтверждает В-клеточное происхождение. Сообщалось лишь о нескольких редких случаях с генотипом Т-клеток, но данные случаи являются исключением.
Наконец, выявление клеток с идентичными реаранжировками генов Ig при постановке диагноза и при рецидиве заболевания подтверждает, что клональность В-клеток при заболевании не изменяется с течением времени.
Несмотря на В-клеточное происхождение, опухолевые клетки лимфомы Ходжкина не могут вырабатывать нормальные АТл, что, вероятно, обусловлено их неспособностью производить факторы транскрипции, необходимые для активации промотора Ig. В-клетки, не способные продуцировать АТл, должны подвергаться апоптозу, но клетки Ходжкина-Рид-Штернберга ускользают от самоуничтожения. Объяснением тому может быть постоянная активация антиапоптотического ядерного фактора транскрипции NF-kB в этих клетках.
Часто у пациентов наблюдаются анеуплоидия и гиперплоидия, согласующиеся с многоядерностью клеток Ходжкина-Рид-Штернберга, но при этом у них не было выявлено каких-либо последовательных хромосомных транслокаций. Выявлено несколько локусов восприимчивости к лимфоме Ходжкина на активном хроматине с доминирующим связыванием факторов транскрипции с детерминантами развития В-клеток и иммунного ответа.
