а) Клинические проявления. Лимфома Ходжкина обычно проявляется в виде лимфаденопатии, локализованной в области шеи, подмышек или средостения, и только у 10% пациентов увеличиваются ЛУ ниже диафрагмы. Периферически расположенные ЛУ редко достигают больших размеров, а очень большие образования средостения или реже забрюшинного пространства могут сопровождаться едва заметными симптомами.
Поражение ЛУ при лимфоме Ходжкина обычно безболезненно, но иногда пациент отмечает дискомфорт в пораженных узлах после употребления алкоголя.
У 25% пациентов с лимфомой Ходжкина наблюдаются генерализованные симптомы. Классические В-симптомы, а именно значительная потеря МТ (>10% исходного уровня), повышенное потоотделение по ночам и стойкое повышение ТТ, обычно сигнализируют о генерализованной или локально-распространенной форме заболевания, в случае которых необходимо системное лечение.
За несколько лет до постановки диагноза «лимфома Ходжкина» у пациента может наблюдаться генерализованный зуд, иногда тяжелой степени. У некоторых пациентов отмечаются симптомы, указывающие на увеличивающееся локальное поражение, такие как кашель или стридор, вызванные сдавлением трахеи и бронхов при локализации заболевания в средостении, или боли в костях (в результате их метастатического поражения).
У единичных пациентов может наблюдаться симптоматическая анемия или случайно выявленная панцитопения в результате обширного вовлечения в процесс костного мозга. Опубликованы сообщения о паранеопластических неврологических или эндокринных синдромах на фоне лимфомы Ходжкина, но они встречаются редко.
б) Диагностика. Диагноз «классическая лимфома Ходжкина» основан на выявлении наличия клеток Ходжкина-Рид-Штернберга (рис. 1) или клеток Ходжкина (или и тех и других) при соответствующем клеточном фоне в тканевых срезах ЛУ или экстралимфатического органа, такого как костный мозг, легкое или кость. Тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия не подходит для диагностики лимфомы Ходжкина.
Рисунок 1. Нодулярный склероз (классической) лимфомы Ходжкина. Продемонстрирован типичный случай классического нодулярного склероза лимфомы Ходжкина с множеством лакунарных клеток, небольшим количеством диагностических клеток Ходжкина-РидШтернберга и характерным фоном лимфоцитов и эозинофилов
Для однозначной постановки диагноза и определения гистологического подтипа заболевания необходимо выполнить открытую биопсию и стандартное гистохимическое окрашивание. Иммуногистохимические исследования могут оказаться полезными в сложных случаях или в рамках дифференциации особых подтипов, таких как классическая с большим количеством лимфоцитов или нодулярная с лимфоидным преобладанием. РФ. Иммуногистохимическое исследование является обязательным для постановки диагноза лимфомы Ходжкина*.
P.S. * КР «Лимфома Ходжкина». Одобрено Научно-практическим Советом МЗ РФ, 2020.
При классической лимфоме Ходжкина наблюдается наличие рассеянных больших клеток Ходжкина-Рид-Штернберга с многоядерными или большими полиплоидными ядрами. Варианты клеток включают мононуклеарные клетки, которые похожи на обычные многодольчатые или многоядерные клетки, но имеют только одно большое ядро с выраженным ядрышком, а также лакунарные клетки, являющиеся вариантом клеток Березовского-Рид-Штернберга с обильной цитоплазмой (причем при фиксации в формалине наблюдается ретракция цитоплазмы).
Редкие клетки Ходжкина-Рид-Штернберга располагаются среди фоновой смеси поликлональных лимфоцитов, эозинофилов, нейтрофилов, плазматических клеток, фибробластов и гистиоцитов. Представлены доказательства того, что большое количество связанных макрофагов является сильным предиктором резистентности к лечению. Иногда заметно образование гранулем с выраженным гистиоцитарным компонентом.
Лимфому Ходжкина обычно разделяют на хорошо описанные варианты (табл. 1), включая относительно новую категорию, классическую лимфому Ходжкина, богатую лимфоцитами, которую следует дифференцировать от нодулярной лимфомы Ходжкина с лимфоидным преобладанием. Наиболее распространенным подтипом является нодулярный склероз, характерная черта которого — наличие участков склероза, окружающих узлы, состоящие из типичных клеток Ходжкина-Рид-Штернберга на фоне реактивных и воспалительных клеток.
Иммунофенотип неопластических клеток лимфомы Ходжкина может помочь установить конкретный подтип. Обычно клетки Ходжкина-Рид-Штернберга положительно окрашиваются на CD30 (80-100% случаев), CD15 (75-85% случаев) и специфичный для В-клеток активирующий белок (BSAP), который является продуктом гена РАХ5 (>90% случаев). Однако часто лишь небольшая часть злокачественных клеток окрашивается положительно на маркеры CD15 и BSAP. Экспрессия маркера CD20, определяющего принадлежность к В-клеткам, наблюдается в 40% случаев классической лимфомы Ходжкина, но обычно она имеется лишь в небольшом количестве клеток, и окрашивание может быть слабым.
Напротив, при нодулярной лимфоме Ходжкина с лимфоидным преобладанием почти всегда наблюдаются сильная положительная окраска на CD20 и специализированные В-клеточные маркеры CD79a и CD45, но при этом она положительная на CD30 и CD15. Анапластическая крупноклеточная лимфома положительная по CD30, но отрицательная по CD15, CD20 и CD79a.
в) Дифференциальная диагностика. В зависимости от локализации первичного очага и сопутствующих симптомов, ДД лимфомы Ходжкина включает неходжкинскую лимфому, герминогенные опухоли, тимому, саркоидоз и туберкулез. Тем не менее конкретный диагноз легко установить путем получения надлежащего биопсийного образца с его последующим анализом квалифицированным гематопатологом. Богатая Т-клетками В-клеточная лимфома отличается от классической лимфомы Ходжкина тем, что она отрицательна по CD30 и CD15, но положительна по CD20 и CD45.
Выполнение такой биопсии на раннем этапе, особенно у пациентов с лимфаденопатией, в области средостения часто позволяет сэкономить время и предотвратить задержку в постановке диагноза.
В случае выполнения биопсии увеличенных центральных грудных или внутрибрюшных ЛУ диагностика лимфомы Ходжкина не представляет трудности. Иммунофенотип позволяет отличить лимфому Ходжкина от других заболеваний. Надлежащая иммуногистопатологическая оценка экспертом-гематопатологом наряду с клинической оценкой практически устранила трудности в рамках ДД. Проблемы чаще всего возникают, когда материал, доступный для диагностики, не отвечает требованиям или неправильно обработан.
г) Стадирование:
1. Физикальное обследование. Учитывая тенденцию лимфомы Ходжкина к упорядоченному распространению, обычно из первоначально пораженных ЛУ, стадию лимфомы Ходжкина можно установить с помощью имеющегося в доступе метода визуализации и лабораторных тестов (рис. 2, табл. 2).
Рисунок 2. Анатомические области лимфатических узлов для определения стадии болезни Ходжкина
Обследование следует начинать с тщательного сбора анамнеза для поиска признаков локального поражения, таких как боль в костях, или общих симптомов в виде повышения ТТ, потери МТ, повышенного потоотделения по ночам или сопутствующих заболеваний, которые могут повлиять на безопасное проведение запланированного лечения. Физикальное обследование позволяет выявить лимфаденопатию или органомегалию.
2. Лабораторные анализы. Лабораторные анализы должны включать в себя подсчет форменных элементов крови и СОЭ, обследование функции печени и почек, уровень альбумина и электрофорез белков в сыворотке крови, а также серологическое тестирование на ВИЧ и гепатиты В и С. ПЭТ с введением фтордезоксиглюкозы устранила необходимость выполнения аспирации и биопсии костного мозга.
3. Визуализация. В настоящее время продолжают развиваться методы визуализации для оценки лимфомы Ходжкина (рис. 3). Всем пациентам следует назначить КТ с контрастным усилением шеи, ГК, брюшной полости и малого таза со срезами с интервалом не более 1 см. Иногда полезную информацию может предоставить МРТ, если необходимо точно определить степень поражения кости или мягких тканей или наличия у пациента абсолютных противопоказаний к использованию в/в контрастных веществ.
Рисунок 3. Визуализация лимфомы Ходжкина. Объемная опухолевая масса при болезни Ходжкина на рентгенограмме органов грудной клетки (А), компьютерной томограмме грудной клетки (B), изображении, полученным методом сканирования с галлием (C) и позитронно-эмиссионной томограмме (D). Стрелками указаны очаги заболевания. Обратите внимание, что сканирование позитронно-эмиссионной и компьютерной томографией обеспечивает более подробную информацию, нежели рентгенография органов грудной клетки и сканирование с галлием
4. Позитронно-эмиссионная томография. ПЭТ с введением фтордезоксиглюкозы обладает большей чувствительностью и специфичностью, нежели КТ или сканирование с галлием, как при стадировании, так и для оценки остаточных очагов после лечения, и в настоящее время данный метод диагностики считается обязательным для определения стадии лимфомы Ходжкина. Данный метод визуализации также полезен для оценки остаточных очагов во время или после запланированного лечения, позволяя с большей точностью определить, следует ли внести модификации в текущую терапию или назначить дополнительную терапию, в частности лучевую.
5. Система стадирования. Согласно системе стадирования по Ann Arbor с модификацией Cotswold (табл. 3), пациентов разделяют на четыре группы в зависимости от стадии. В рамках данной системы селезенку и лимфоидную ткань кольца Вальдейера-Пирогова рассматривают как нодальные лимфоидные органы. Стадию IV ставят при экстранодальном поражении, которое, по существу, представляет собой вовлечение в процесс костного мозга, легкого, костей или печени. Локализация лимфомы Ходжкина в любом другом экстранодальном участке должна стать основанием для возникновения сомнений относительно диагноза и начала поиска ВИЧ-инфекции.
Термином «объемное образование» обозначают заболевание, при котором наблюдается наличие любой опухолевой массы с наибольшим диаметром более 10 см. Термин «Е» используют для обозначения ограниченного экстранодального поражения, которое может войти в зону облучения. В рамках стадирования пациентов разделяют на пациентов с повышением ТТ или без него, повышенного потоотделения по ночам или потери МТ (В-симптомы).
