За последние 80 лет лимфома Ходжкина превратилась из заболевания, которое почти всегда приводит к смерти, в заболевание, которое, как правило, удается вылечить. Данные долгосрочного наблюдения за большой группой пациентов со всеми стадиями лимфомы Ходжкина свидетельствуют, что при отсутствии каких-либо негативных событий в течение 2 лет пациенты имели отличный результат независимо от исходных прогностических факторов, а также несмотря на то что у них был устойчивый повышенный риск смерти от любой причины по сравнению с общей популяцией.
Принципы, лежащие в основе комбинированного лечения и полихимиотерапии, первоначально разработанные для лечения лимфомы Ходжкина, в наши дни стали основой успешного лечения многих злокачественных новообразований. Лечение пациентов следует проводить многопрофильной командой, в которую входят специалисты по лабораторной диагностике, эксперты по диагностической визуализации, онкологи и онкологи-радиологи, медсестры и вспомогательный персонал. Необходимо соблюдать баланс между эффективностью, интенсивностью и токсичностью первой линии терапии, чтобы в дальнейшем избежать проблем, связанных с поздними осложнениями, которые иногда могут быть причиной смерти. Поэтому необходимо тщательно следить за поздними побочными эффектами, связанными с лечением.
С практической терапевтической точки зрения пациентов с заболеванием III или IV стадии или объемным образованием относят к группе с заболеванием распространенной стадии, а пациентов без этих характеристик - с заболеванием локализованной стадии. В Европе больных с ограниченной формой заболевания подразделяют на пациентов с благоприятными и неблагоприятными исходами. У больных с IA или НА стадией (локализованной) и отсутствием объемного поражения показатели излечения превышают 90-95%.
Однако у пациентов с распространенной стадией заболевания независимые предикторы прогрессирования включают такие показатели, как пол, возраст, стадия, уровень НЬ, количество лейкоцитов, количество лимфоцитов и уровень альбумина в сыворотке крови. Разброс уровня излечения на фоне современной терапии составляет от 60% у больных с наименее благоприятным прогнозом до 80% у больных с более благоприятным прогнозом. У 90% пациентов в возрасте от 16 до 70 лет выбор плана лечения может зависеть от клинической стадии заболевания, наличия В-симптомов и большого опухолевого образования (табл. 4).
а) Лечение лимфомы Ходжкина локализованной стадии. Более 95% из той 1/3 больных лимфомой Ходжкина, у которых изначально было обнаружено заболевание локализованной стадии, можно вылечить независимо от локализации очага, локализации заболевания выше или ниже диафрагмы или гистологического подтипа заболевания. Задача терапии заключается в излечении пациента с наименьшей токсичностью и затратами.
Два цикла химиотерапии ABVD [Адриамицин (доксорубицин), блеомицин, винбластин и дакарбазин] с последующей лучевой терапией на вовлеченные поля позволяют вылечить почти 95% больных с заболеванием локализованной стадии, почти полностью исключают риск бесплодия, преждевременной менопаузы и развития лейкоза, а также обладают минимальной токсичностью для сердца и легких.
Однако химиотерапия сама по себе является допустимой альтернативой у пациентов с хорошим начальным ответом на лечение, подтвержденным результатами ПЭТ-сканирования, и дополнительно снижает риски, связанные с лучевой терапией, даже несмотря на несколько более высокий риск прогрессирования заболевания у пациентов, которые получали только химиотерапию. Например, в рандомизированном исследовании сравнивали три цикла химиотерапии ABVD с тремя циклами ABVD в сочетании с лучевой терапией.
В группе с химиотерапией у больных с полным ответом, подтвержденным по ПЭТ, показатели бессобытийной выживаемости были лишь незначительно хуже, чем у больных, получивших химиотерапию и лучевую терапию, а показатели общей выживаемости не различались в обеих группах. Эти данные свидетельствуют о том, что пациентов с локализованными стадиями лимфомы Ходжкина можно успешно лечить с применением только трех циклов ABVD при условии достижения ПЭТ-негативного статуса. У пациентов с отсутствием полного регресса опухоли по данным ПЭТ после трех циклов ABVD оптимальным подходом может быть проведение дополнительной лучевой терапии.
В Европе провели исследования более интенсивных режимов лечения ранних стадий лимфомы Ходжкина с наличием неблагоприятных факторов прогноза, таких как объемная опухолевая масса в средостении, экстранодальные очаги, повышенная СОЭ или поражение трех лимфатических зон или более.
У таких пациентов два цикла ВЕАСОРР [блеомицин, этопозид, доксорубицин (Адрирмицин), циклофосфамид, винкристин, прокарбазин и преднизон] с последующими двумя циклами ABVD и облучением вовлеченных полей значительно улучшают контроль опухоли по сравнению с четырьмя циклами ABVD и локальной лучевой терапией, но отдаленные результаты одинаковы в обеих группах. По этой причине в некоторых авторитетных источниках рекомендована плановая комбинированная терапия с использованием химиотерапии и лучевой терапии, а в других предпочтение отдается режиму, используемому для лечения распространенных стадий.
б) Лечение распространенных стадий лимфомы Ходжкина. ABVD стала наиболее широко используемой схемой лечения лимфомы распространенных стадий Ходжкина (стадии IIIA, IIIВ, IVA и IVB). Добавление лучевой терапии статистически значимо увеличивает показатели 10-летней беспрогрессивной выживаемости у пациентов с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина, однако не улучшает общую выживаемость. Негативный ПЭТ-статус по завершении химиотерапии позволяет дифференцировать остаточный фиброз и персистирующую лимфому и выявить до 75% больных с остаточной опухолевой массой, которым не требуется лучевая терапия.
Недавно разработанные режимы для лечения пациентов с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина включают Stanford V (доксорубицин, винбластин, мехлорэтамин, этопозид, винкристин, блеомицин и преднизон) и ВЕАСОРР-эскалированный режим (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин и преднизон) (см. табл. 4). Первоначально обе схемы включали облучение первичных или резидуальных очагов (>5 см) после химиотерапии, однако после ВЕАСОРР необходимости в назначении лучевой терапии, как правило, не возникает. Несмотря на весьма обнадеживающие первоначальные результаты, схема Stanford V продемонстрировала такую же эффективность, как схема ABVD.
Оценивая роль эскалированного ВЕАСОРР в лечении распространенных стадий лимфомы Ходжкина, необходимо помнить о потенциальной второй линии терапии для тех пациентов, которых не удалось вылечить первой линией терапии. Около 50% таких пациентов удается излечить с помощью высокодозной химиотерапии/трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Таким образом, несмотря на то что ВЕАСОРР-эскалированный режим обеспечивает лучший исходный контроль заболевания, результаты рандомизированных исследований не показали превосходства данной схемы над ABVD с точки зрения общей выживаемости.
Комбинация брентуксимаба ведотина (конъюгат анти-CD30-АТл-ЛС) с доксорубицином, винбластином и дакарбазином (А + AVD) демонстрирует более высокую эффективность по сравнению со схемой ABVD в первой линии терапии III или IV стадии лимфомы Ходжкина с точки зрения совокупного риска прогрессирования, смерти или неполного ответа, а также использования последующей противоопухолевой терапии через 2 года.
в) Лечение рефрактерной или рецидивирующей лимфомы Ходжкина. Высокодозная химиотерапия/трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является устоявшимся методом лечения большинства пациентов с рецидивами или рефрактерной формой лимфомы Ходжкина. Данная схема позволяет вылечить примерно 1/3 пациентов, у которых заболевание прогрессирует в течение 3 мес после первой линии полихимиотерапии (рефрактерная лимфома Ходжкина), и около 2/3 пациентов, у которых рецидив наблюдается более чем через 3 мес после первичной полихимиотерапии (рецидив лимфомы Ходжкина).
Исключение составляют две особые подгруппы больных. У пациентов с рецидивом в одном ранее не облученном очаге при условии отсутствия В-симптомов и экстранодального поражения можно добиться излечения в 40-50% случаев методом широкопольной лучевой терапии.
Больные с рецидивом без В-симптомов, случившимся не ранее 1 года после окончания первой линии терапии, могут быть излечены в 30-40% случаев посредством назначения дополнительной химиотерапии с лучевой терапией или без нее. Однако даже среди пациентов этих двух подгрупп показатели 10-летней безрецидивной выживаемости могут достигать 80% при использовании высокодозной химиотерапии/трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Таким образом, данные свидетельствуют в пользу того, что высокодозную химиотерапию/трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток следует рассматривать в качестве стандартной терапии лимфомы Ходжкина распространенной стадии, прогрессирующей после первой линии химиотерапии, независимо от характеристик рецидива.
Представлены доказательства того, что добавление консолидирующей терапии брентуксимабом ведотином (иммуноконъюгатом анти-CD30-моноклонального АТл и агента, разрушающего микротрубочки, монометилауристатина Е) после высокодозной химиотерапии/трансплантации гемопоэтических стволовых клеток улучшает результаты терапии, снижая количество ожидаемых рецидивов на 1/3. Для пациентов с рецидивом после высокодозной химиотерапии/трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и консолидирующей терапии брентуксимабом ведотином предложен новый метод лечения ингибиторами контрольных точек, таких как ниволумаб и пембролизумаб. В основе механизма действия лежит блокада сигнального пути с участием белка программированной гибели клетки 1 (PD-1). Оба ЛС способствуют достижению объективного ответа >70% пациентов.
г) Лечение осложнений. Последующее наблюдение и поздние осложнения терапии. Применяемые в настоящее время методы терапии позволяют вылечить большинство взрослых больных лимфомой Ходжкина с минимальной долгосрочной токсичностью. Однако риск развития некоторых поздних осложнений требует внимательного, но ненавязчивого последующего наблюдения за пациентом со своевременным выборочным вмешательством (табл. 5). По завершении терапии необходимо провести тщательную повторную оценку первичных очагов лимфомы с их измерением. Пациент должен регулярно посещать специалиста, обладающего надлежащей квалификацией в области лечения лимфом, предпочтительно каждые 3 мес в течение 2 лет, затем каждые 6 мес в течение 3 лет, а затем 1 раз в год.
Пациенту следует настоятельно рекомендовать воздерживаться от курения, проводить тщательные осмотры молочных желез и кожи на регулярной основе, а также вакцинироваться от гриппа (ежегодно), пневмококка (при постановке диагноза и через 5 лет после терапии) и дифтерии и столбняка (каждые 10 лет). Пациенты с облучением головы или шеи должны придерживаться интенсивной программы профилактики стоматологических заболеваний в связи с отрицательным влиянием лучевой терапии на выработку слюны, а также ежегодно проверять уровень ТТГ в силу 50% риска развития гипотиреоза.
Другие потенциальные долгосрочные последствия лечения лимфомы Ходжкина включают развитие вторичных злокачественных новообразований. Средний латентный период солидных опухолей, связанных с лучевой терапией (чаще всего немеланомный рак кожи, злокачественные новообразования легкого, молочной железы и толстой кишки) составляет более 14 лет после терапии. Связанные с химиотерапией миелодисплазия и острый миелобластный лейкоз с большей вероятностью могут возникнуть вследствие применения алкилирующих лекарственных средств, которые входят в состав таких схем, как МОРР и ВЕАСОРР, в отличие от ABVD, и имеют более короткий латентный период (в среднем 3 года) после лечения.
За последние 50 лет принципы лечения лимфомы Ходжкина претерпели ряд изменений, причем наблюдается тенденция к использованию меньших объемов лучевой терапии, более низких доз облучения, а также более эффективных и обычно менее токсичных режимов химиотерапии.
Тем не менее результаты крупного когортного исследования с долгосрочным наблюдением свидетельствуют об отсутствии статистически значимого снижения риска развития солидного рака у пациентов, получавших лечение в 1990-е годы, по сравнению с теми, кто получал лечение в течение предыдущих десятилетий. Однако у выживших женщин, которые совсем недавно получали лечение от лимфомы Ходжкина, наблюдается более низкий риск развития рака молочной железы, а результаты других исследований с участием пациентов с 5-летней выживаемостью, которые получали лечение в рамках самых последних исследований, свидетельствуют о явном снижении риска развития гематологических злокачественных новообразований, что, вероятно, обусловлено снижением использования химиотерапии на основе алкилирующих ЛС.
Долгосрочные (обычно позднее чем 10 лет после лечения) осложнения со стороны ССС включают ИБС (связанную с облучением средостения) и кардиомиопатию (вызванную кардиотоксичностью химиотерапии на основе антрациклина). Медиана интервала между лечением лимфомы Ходжкина и развитием ИБС составляет 19 лет. Наблюдается линейная беспороговая зависимость между средней дозой лучевой нагрузки на сердце и развитием ИБС у больных, переживших лимфому Ходжкина. Уменьшение поля/объема облучения, способствующее минимизации лучевой нагрузки на сердце, как это предусмотрено в современных стандартах лучевой терапии вовлеченного ЛУ/вовлеченного участка (INRT/ISRT) с гораздо более точным облучением лимфомы и сохранением здоровых тканей, должно способствовать снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений в будущем.
Химиотерапия, особенно на основе алкилирующих лекарственных средств, с применением схем МОРР и ВЕАСОРР, но не ABVD, может способствовать развитию стойкого бесплодия. Пациенты с долгосрочной выживаемостью, у которых в детстве была лимфома Ходжкина (медиана возраста на момент постановки диагноза 15 лет), подвержены повышенному риску развития нейрокогнитивных нарушений.
д) Особые проблемы в рамках лечения лимфомы Ходжкина:
1. Лимфома Ходжкина во время беременности. Из всех случаев лимфомы Ходжкина 0,5-1,0% приходится на беременных женщин. При обнаружении данного заболевания во время беременности почти всегда можно держать его под контролем с возможностью сохранения беременности и родоразрешением.
Необходимо выполнить стандартные тесты по определению стадии заболевания (см. табл. 2), за исключением тех типов визуализаций, в рамках которых необходимо облучение (их следует свести к минимуму). Например, УЗИ брюшной полости позволяет выявить массивное поражение в забрюшинном пространстве, а РОГК в переднезадней проекции с надлежащим экранированием может выявить объемное заболевание средостения. Часто беременность можно сохранить без какого-либо лечения лимфомы до момента родоразрешения. При появлении симптомов или прогрессирования заболевания во II и III триместре можно назначить системную химиотерапию, которая обладает крайне низким риском нанесения вреда плоду.
Привлекательной альтернативой полихимиотерапии является прерывистая монотерапия винбластином в самой низкой дозе, которая позволит контролировать симптомы до родоразрешения, с последующим назначением полного курса из 6-8 циклов полихимиотерапии после родов.
2. Лимфома Ходжкина и ВИЧ. У пациентов с ВИЧ-инфекцией наблюдается увеличение заболеваемости лимфомой Ходжкина в 5-10 раз, причем сама лимфома проявляется иначе и характеризуется более агрессивным естественным течением. Лимфома Ходжкина у ВИЧ-инфицированных почти всегда связана с ВЭБ в клетках Ходжкина-Рид-Штернберга. Чаще встречаются смешанно-клеточный гистологический вариант и лимфоидное истощение. Обычно имеется экстранодальное поражение, в частности костного мозга. Более 80% пациентов имеют распространенную стадию, и у большинства наблюдаются В-симптомы.
Пациенты данной когорты склонны к развитию оппортунистических инфекций, а взаимодействие химиотерапевтических ЛС с другими препаратами может поставить под угрозу способность пациента переносить лечение. Необходимо уделить тщательное внимание лекарственным взаимодействиям, чтобы избежать токсичности и развития побочных фармакокинетических эффектов, которые могут поставить под угрозу возможность излечения пациента. Лучший подход в рамках лечения таких пациентов - комбинация высокоактивных антиретровирусных ЛС, активной поддерживающей терапии антигерпетическими и противогрибковыми средствами, гранулоцитарных факторов роста и стандартной полихимиотерапии. При соответствующей поддерживающей терапии можно назначать такие режимы, как ABVD.
Однако в этом случае следует ожидать более серьезную, нежели обычно, токсичность, и, несмотря на то, что показатели излечения лимфомы сопоставимы с таковыми у ВИЧ-отрицательных пациентов, медиана общей выживаемости среди данной группы пациентов намного короче, как правило, не более 3-4 лет.
3. Лимфома Ходжкина у пожилых людей. У пожилых пациентов с лимфомой Ходжкина наблюдаются более плохие исходы. Например, 5-летняя общая выживаемость снижается с 80% среди пациентов моложе 65 лет до <50% у пациентов старше 65 лет. Объяснения тому включают более распространенную стадию заболевания на момент постановки диагноза, наличие сопутствующих заболеваний, задержку постановки диагноза, неполное определение стадии, несоблюдение протоколов лечения и невозможность назначать пациенту полные дозы.
Следует отметить, что лечение пожилых пациентов позволяет достичь результатов, эквивалентных тем, что наблюдаются у больных более молодого возраста, при условии, что они получают аналогичные дозы химиотерапии. Лучшим подходом к лечению пациентов пожилого возраста является попытка лечить их так же, как молодых пациентов, но с усиленной поддерживающей терапией и добавлением факторов роста, стимулирующих выработку нейтрофилов, если необходимо, для обеспечения безопасного введения полных доз. У пациентов с заболеванием легких или сердца в анамнезе может потребоваться снижение доз или отмена блеомицина или доксорубицина соответственно.
д) Направления дальнейших исследований. Возможность определять типы мультигенной экспрессии и идентифицировать генетические полиморфизмы, ассоциированные со специфическими злокачественными новообразованиями, обеспечит лучшее понимание молекулярного генеза лимфомы Ходжкина и других лимфом. Молекулярные методы мониторинга минимальной остаточной болезни в дополнение к текущей практике последующего наблюдения с применением только визуализации и клинических оценок изменят парадигмы лечения.
Лекарственные средства, более специфично нацеленные на злокачественные клетки Ходжкина-Рид-Штернберга, как, например, анти-CD30-АТл, связанные с клеточным токсином, и ингибиторы иммунных контрольных точек, способные активировать врожденный иммунитет для распознавания и атаки злокачественных клеток, продемонстрировали чрезвычайную эффективность и дают надежду на улучшение результатов лечения.
