Не следует начинать лечение пациентов с моноклональной гаммапатией неопределенного значения (МГНЗ) или тлеющей множественной миеломой до тех пор, пока у них не появятся признаки множественной миеломы. Подход к лечению множественной миеломы (рис. ниже) становится все более таргетным и персонализированным.
Подход к лечению впервые диагностированной множественной миеломы. Rd — [леналидомид + дексаметазон]; VRD — [бортезомиб + леналидомид + дексаметазон]
Оценку ответа на терапию и минимальной остаточной болезни выполняют с использованием стандартных критериев Международной рабочей группы по миеломе (International Myeloma Working Group criteria). Несмотря на то что достижение отрицательного статуса минимальной остаточной болезни сопряжено с лучшей выживаемостью, отсутствуют какие-либо данные, выступающие в пользу изменения терапии миеломы на основе результатов минимальной остаточной болезни.
а) Первичная терапия пациентов, которые являются кандидатами на трансплантацию аутологичных стволовых клеток. Около 50% пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой являются кандидатами на трансплантацию аутологичных стволовых клеток на основании хорошего функционального статуса, отсутствия или наличия ограниченного количества сопутствующих заболеваний и более молодого физиологического возраста (<65-70 лет).
Трансплантация аутологичных стволовых клеток периферической крови с использованием высокодозной ХТ улучшает общую выживаемость по сравнению с традиционной ХТ. В настоящее время невозможно полностью устранить миеломные клетки с помощью режимов кондиционирования, а реинфузированные аутологичные стволовые клетки обычно содержат миеломные клетки или их предшественниц.
По этой причине аутотрансплантация не позволяет полностью излечить пациента, но способствует улучшению показателей выживаемости без рецидива и общей выживаемости.
Первая линия терапии обычно включает [бортезомиб + леналидомид + дексаметазон] (VRD) продолжительностью ~3-4 мес с последующим забором стволовых клеток. Альтернативные схемы индукции включают [леналидомид + дексаметазон в малых дозах] (Rd); [бортезомиб + талидомид + дексаметазон] (VTD) и [бортезомиб + циклофосфамид + дексаметазон] (VCD) (см. табл. 5).
В рамках РКИ [леналидомид + дексаметазон: 40 мг внутрь 1 раз в неделю] продемонстрировала более высокие показатели общей выживаемости по сравнению с [леналидомид + дексаметазон: 40 мг внутрь в дни 1-4, 9-12 и 17-20]. В результате пульс-терапия высокими дозами дексаметазона больше не рекомендована в рамках первой линии терапии. Токсичность леналидомида включает ТГВ, в силу чего всем пациентам следует назначать профилактическое лечение ацетилсалициловой кислотой (Аспирином) или ППОАК.
После индукционной терапии необходимо выполнить сбор стволовых клеток периферической крови, в объеме, достаточном для 1-2 трансплантаций стволовых клеток, с использованием [гранулоцитарный колониестимулирующий фактор ± плериксафор/циклофосфамид] для улучшения мобилизации. Трансплантацию аутологичных стволовых клеток выполняют с назначением мелфалана: 200 мг/м2 внутрь в рамках режима кондиционирования с последующей инфузией стволовых клеток периферической крови.
Для пациентов, у которых не удалось достигнуть полного ответа или очень хорошего частичного ответа по результатам первой аутологичной трансплантации, можно рассмотреть целесообразность назначения второй аутологичной трансплантации.
Альтернативный подход к лечению пациентов с впервые диагностированным заболеванием - криоконсервация стволовых клеток для последующего использования после первой линии терапии. Затем пациентам продолжают проводить первую линию терапии до прогрессирования или достижения фазы плато, отложив трансплантацию стволовых клеток на момент первого рецидива. Результаты недавнего РКИ, в рамках которого выполнялось сравнение ранней и отсроченной трансплантации, свидетельствуют об отсутствии статистически значимой разницы в показателях общей выживаемости между двумя стратегиями.
Выбор следует основывать на предпочтениях пациента и других клинических условиях, но ранняя трансплантация часто является более предпочтительной, так как она сопряжена с более низкими показателями смертности (<1%), а также позволяет избежать неудобств, затрат и потенциальных побочных эффектов, сопряженных с длительной XT.
Результаты РКИ свидетельствуют о том, что трансплантация стволовых клеток способствует улучшению долгосрочных результатов при назначении поддерживающей терапии леналидомидом (СрСД 10 мг). При множественной миеломе высокого риска (см. табл. 4) поддерживающая терапия бортезомибом каждые 2 нед является более предпочтительной (определения стандартной миеломы и миеломы высокого риска см. в табл. 4).
б) Роль аллогенной трансплантации костного мозга. Большинство пациентов с множественной миеломой не являются кандидатами на аллогенную трансплантацию костного мозга в силу преклонного возраста, отсутствия HLA-совместимого брата или сестры или нарушения функции почек, легких или ССС. Отсутствуют какие-либо четкие данные, подтверждающие преимущества традиционной миелоаблятивной аллогенной трансплантации или немиелоаблятивной («мини») аллогенной трансплантации по сравнению с трансплантацией аутологичных стволовых клеток, а результаты РКИ являются противоречивыми.
Аллогенную трансплантацию с целью лечения миеломы лучше всего осуществлять в рамках РКИ или в качестве второй линии терапии у отдельных пациентов из группы высокого риска, которые готовы мириться с высокой смертностью, обусловленной применением данной процедуры в рамках терапии.
в) Первая линия терапии пациентов, не являющихся кандидатами на трансплантацию. Около 50% пациентов с впервые диагностированной миеломой не являются кандидатами на трансплантацию стволовых клеток в силу пожилого возраста, низкого функционального статуса или наличия сопутствующих заболеваний. В рамках терапии первой линии назначается схема VRD в течение ~9-12 мес с последующим приемом [леналидомид + дексаметазон] (Rd). Добавление даратумумаба к этой схеме способствует снижению риска прогрессирования заболевания или смерти.
Назначение только Rd ослабленным пациентам до появления признаков прогрессирования способствует улучшению показателей выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости по сравнению с ранее назначаемой терапией на основе мелфалана. VCD можно использовать в качестве альтернативы VRD. Другой альтернативой является [мелфалан + преднизон + бортезомиб] (VMP).
г) Лечение рецидива рефрактерной миеломы. Почти у всех пациентов с множественной миеломой в конечном итоге возникает рецидив. Продолжительность ремиссии рецидивирующей множественной миеломы уменьшается с каждой последующей линией терапии. Все активные ЛС, обсуждаемые далее, могут быть назначены в качестве монои комбинированной терапии в рамках лечения рецидивирующей множественной миеломы.
Ранее основу терапии множественной миеломы составляли алкилирующие ЛС (мелфалан, циклофосфамид) и ГКС (преднизон, дексаметазон). В лечении миеломы произошел большой прорыв, когда по счастливой случайности было обнаружено, что талидомид демонстрирует эффективность при рецидиве миеломы. Талидомид, леналидомид и помалидомид являются иммуномодулирующими ЛС-аналогами, которые составляют основу многочисленных схем лечения миеломы. Леналидомид имеет лучший профиль переносимости, нежели талидомид, и обладает доказанной эффективностью в рамках лечения рецидивирующей миеломы. Начальная доза леналидомида составляет 22 мг внутрь в 1-21-й день каждые 28 дней.
Помалидомид представляет собой более новый и сильный аналог леналидомида. Все три ЛП повышают риск развития ТГВ, поэтому при их использовании пациентам следует назначать стандартные ЛП для ХПр тромбоза.
Бортезомиб представляет собой первый в своем классе ингибитор протеасом, продемонстрировавший активность в рамках лечения множественной миеломы. Стандартная доза данного ЛС - 1,3 мг/м2, вводимая п/к в дни 1, 8, 15 и 22-й, каждые 28 дней. П/к-введение 1 раз в неделю сопряжено со значительно более низкой частотой развития невропатии, нежели режим в/в-введения 2 раза в неделю. Наиболее частые нежелательные явления включают побочные эффекты со стороны ЖКТ, повышенную утомляемость и невропатию. Новые ингибиторы протеасом, продемонстрировавшие эффективность в рамках лечения миеломы, включают карфилзомиб и иксазомиб.
Два моноклональных АТл - даратумумаб (нацеленный на CD38) и элотузумаб (нацеленный на SLAMF7) продемонстрировали эффективность в рамках лечения рецидивирующей множественной миеломы. Еще одним дополнением к списку доступных вариантов лечения является панобиностат (ингибитор гистоновой деацетилазы). Кроме того, у отдельных пациентов эффективность также демонстрируют традиционные ХТ-ЛС, такие как доксорубицин. Многообещающие ЛС, исследования которых еще предстоит выполнить, включают венетоклакс (ингибитор bcl-2) и Т-клетки с химерным АГн-рецептором (CAR-Т), нацеленные на специфические АГн, экспрессируемые на клетках миеломы.
Лечение рецидива, как правило, комплексное и учитывает ряд факторов, включая ответ на ранее проводимую терапию, продолжительность предшествующей ремиссии, агрессивность рецидива и возможность назначить пациенту трансплантацию стволовых клеток. В целом, если рецидив происходит через >6 мес после прекращения терапии, целесообразно повторное назначение режима XT первой линии. Если пациент выбрал отсроченную трансплантацию, следует оценить необходимость аутологичной трансплантации.
Аналогичным образом у пациентов, которым можно назначать трансплантацию и у которых наблюдалась достаточная степень ответа на предшествующую аутологичную трансплантацию (>18 мес без поддерживающей терапии или >36 мес с поддерживающей терапией), следует оценить необходимость назначения второй трансплантации. Лечение большинства пациентов в случае рецидива осуществляется с применением одной из трех схем, представленных в табл. 5. При каждом рецидиве последовательно используются различные схемы, в которые входят ЛП, отличные от назначаемых ранее.
Также для пациентов с рецидивирующей рефрактерной миеломой следует оценить необходимость участия в РКИ.
д) Роль лучевой терапии. Паллиативное облучение в дозе 20-30 Гр следует назначать исключительно пациентам с множественной миеломой с инвалидизирующей болью и четко определенным очаговым поражением, которое демонстрирует отсутствие ответа на XT, а также пациентам с компрессией спинного мозга вследствие плазмоцитомы. Контролировать боль можно посредством назначения НПВС в сочетании с XT.
е) Профилактика и лечение осложнений:
1. Гиперкальциемия. Наличие гиперкальциемии, которая на момент постановки диагноза присутствует в 15-20% случаев, следует подозревать у пациентов с потерей аппетита, тошнотой, рвотой, полиурией, полидипсией, запором, слабостью, спутанностью сознания или ступором. При отсутствии лечения гиперкальциемии может развиться ХПН. Рекомендуется назначать профилактику обезвоживания, ГКС и бисфосфонаты (золедроновую кислоту или памидронат), которые способствуют разрешению гиперкальциемии почти у всех пациентов.
2. Почечная недостаточность. Наиболее частой причиной ОПН является канальцевая нефропатия легких цепей у пациентов, у которых наблюдается избыточное выделение моноклонального белка с мочой (миелома почки). Агрессивное лечение ОПН, вызванной канальцевой нефропатией легких цепей, оказывает решающее значение в рамках долгосрочной общей выживаемости. Если у пациента нет олигурии, следует назначить в/в-инфузионную терапию и фуросемид для поддержания высокой скорости потока мочи (100 мл/ч).
Если клинические данные (например, уровень СЛЦ в сыворотке крови >150 мг/л) или результаты биопсии почек указывают на то, что первопричиной является канальцевая нефропатия легких цепей, рекомендуется ежедневно в течение 5 дней проводить плазмаферез для снижения уровней циркулирующих СЛЦ. При симптоматической азотемии следует назначить гемодиализ. Основой терапии является агрессивное лечение миеломы с назначением таких схем, как VCD [бортезомиб + циклофосфамид + дексаметазон] или VTD [бортезомиб + талидомид + дексаметазон]. При наличии гиперурикемии следует назначить аллопуринол.
3. Инфекция. Необходимо обеспечить своевременную соответствующую терапию бактериальных инфекций. У пациентов, принимающих ГКС в высоких дозах, следует оценить необходимость назначения ХПр АБ (триметоприм-сульфаметоксазол). Пациентам, получающим бортезомиб, следует назначать ацикловир в качестве ХПр опоясывающего герпеса. Пациентам с гипогаммаглобулинемией и рецидивирующими тяжелыми инфекциями следует назначать в/в-введение иммуноглобулина. Всем пациентам следует назначать ППВ и вакцинацию против гриппа.
4. Поражения костей скелета. Следует побуждать пациентов вести максимально ЗОЖ, но избегать травм. Пациентам с миеломой и поражением костей рекомендуется назначать золедроновую кислоту: 4 мг в/в в течение ≥15 мин каждые 4 нед, или памидронат: 90 мг в/в в течение 4 ч каждые 4 нед. Эти ЛС снижают частоту возникновения боли в костях, патологических переломов и компрессии спинного мозга, а также улучшают показатели общей выживаемости. Через 1-2 года пациентам, у которых заболевание демонстрирует стабильность, может быть снижена дозировка до 1 раза в 3 мес, чтобы минимизировать риск развития остеонекроза челюсти, что является осложнением длительной терапии бисфосфонатами.
Деносумаб представляет собой альтернативное ЛС, которое можно назначать пациентам с непереносимостью золедроновой кислоты или памидроната. В случае некоторых пациентов с переломами позвонков целесообразно назначение кифопластики.
У пациентов с выраженной болью в спине, слабостью или парестезией нижних конечностей, дисфункцией мочевого пузыря или кишечника следует подозревать наличие компрессии спинного мозга вследствие экстрамедуллярной плазмоцитомы. В этом случае терапия первой линии должна включать дексаметазон и/или лучевую терапию. При увеличении неврологического дефицита следует назначить пациенту хирургическую декомпрессию.
6. Другие осложнения. При множественной миеломе симптоматическая гипервязкость встречается реже, нежели при макроглобулинемии Вальденстрема. Анемия, которая сохраняется, несмотря на надлежащее лечение миеломы, часто поддается терапии эпоэтином бета (Эритропоэтином).
ж) Прогноз. В настоящее время множественная миелома считается неизлечимой, но за последние годы наблюдается значительное улучшение показателей выживаемости. Медиана выживаемости составляет ~5 лет, но она широко варьирует в зависимости от клинической стадии и факторов стратификации риска (см. табл. 4). У некоторых пациентов острая или агрессивная терминальная фаза характеризуется быстрым ростом опухоли, панцитопенией, п/к-мягкотканными образованиями, снижением уровня М-белка и повышением ТТ; выживаемость в этой подгруппе пациентов обычно не превышает нескольких месяцев.
з) Будущие направления. Дальнейшие усилия необходимо направить на разработку новых активных ЛС и их эффективных комбинаций. В настоящее время проводятся исследования, посвященные улучшению режима кондиционирования, используемого при трансплантации аутологичных стволовых клеток, а также лучшей интеграции новых методов лечения с трансплантацией стволовых клеток.
