а) Патофизиология. Нарушения моторики ЖКТ (табл. 1) являются следствием патологических изменений со стороны ВНС, энтеральной НС, интерстициальных клеток Кахаля (или интерстициальных пейсмейкеров) или гладкой мускулатуры. Нейропатические паттерны характеризуются нормальной амплитудой сокращений мускулатуры, но отсутствием согласованности этих сокращений, тогда как миопатии характеризуются сокращениями низкой амплитуды (в среднем <40 мм рт.ст. в антральном отделе и <10 мм рт.ст. в тонком кишечнике).
Комбинированные нарушения возникают при системной склеродермии, амилоидозе и митохондриальных цитопатиях, которые могут дебютировать с нейропатических паттернов, а затем проявляться как миопатии в связи с прогрессированием заболевания.
Генетические дефекты, ведущие к врожденному нарушению моторики, включают аномалии RET — гена, кодирующего рецептор тирозинкиназы, а также патологические изменения в системе эндотелина В. Клетки нервного гребня мигрируют из блуждающего и крестцового гребня в развивающийся ЖКТ и со временем колонизируют развивающийся пищеварительный канал и его придатки.
Эндотелии В необходим для замедления созревания мигрирующих клеток нервного гребня, что облегчает колонизацию всего кишечника нервными клетками. Другие аномалии, приводящие к врожденным нарушениям, включают патологии других транскрипционных факторов, таких как SOX10, усиливающий созревание нейронных предшественников, и KIT — маркер для интерстициальных клеток Кахаля.
Дефекты RET, эндотелина В и SOX10 связаны с фенотипической картиной, распознаваемой при болезни Хиршспрунга, тогда как дефекты KIT связаны с развитием идиопатического гипертрофического пилорического стеноза и врожденным мегаколоном. Мутации c-KIT ассоциированы с возникновением желудочно-кишечных стромальных опухолей. У некоторых пациентов с хронической кишечной псевдообструкцией мутации в RAD21 (ген репарации ДНК) нарушают способность регулировать такие гены, как RUNX1 (фактор транскрипции) и АРОВ (липопротеин).
б) Внекишечные нейропатии. Внекишечные нейропатии включают ваготомию, травму, болезнь Паркинсона, СД, амилоидоз и паранеопластический синдром, обычно связанный с мелкоклеточным раком легкого. Еще одна распространенная «нейропатическая» проблема в клинической практике связана с влиянием ЛП, таких как α2-адренергические агонисты, аналоги глюкагоноподобного пептида 1, опиаты и антихолинергические ЛП.
Повреждение вегетативных нервных волокон механически, вследствие инфекционного процесса, нейропатии или дегенерации нервной ткани может привести к моторным, секреторным и сенсорным нарушениям, чаще всего клинически проявляющихся запорами. Пациенты с повреждением спинного мозга выше уровня крестцовых сегментов имеют замедленный транзит по толстой кишке, обусловленный парасимпатической денервацией.
У таких пациентов моторная функция и тонус толстой кишки натощак нормальны, но реакция на прием пищи в целом снижена или отсутствует. Поражение спинного мозга с участием крестцовых сегментов и повреждение эфферентных нервов из этих сегментов нарушают нервную интеграцию ректосигмоидного отдела и иннервацию анального сфинктера. У пациентов с такими повреждениями наблюдается потеря сократительной активности нисходящей ободочной кишки и снижение тонуса и чувствительности прямой кишки, что может привести к колоректальной дилатации и уплотнению каловых масс.
Болезнь Паркинсона и рассеянный склероз часто клинически ассоциируются с запорами.
в) Кишечные нейропатии и расстройства энтеральной нервной системы. Поражения энтеральной НС или интерстициальных клеток Кахаля обычно являются результатом инфекционного, дегенеративного, иммунного или воспалительного процесса. Вирусный гастропарез [например, ротавирус, норовирус, ЦМВ или ВЭБ] ассоциируется с инфильтрацией ауэрбахова сплетения воспалительными клетками.
Идиопатическая хроническая кишечная псевдонепроходимость, при которой отсутствует нарушение внекишечного нейронного контроля, как правило, является следствием дегенерации интерстициальных клеток Кахаля, воспаления или герпесвирусной инфекции.
г) Поражения гладкой мускулатуры. Поражения гладкой мускулатуры могут привести к значительным нарушениям эвакуации пищи из желудка и кишечного транзита. Как правило, поражения гладкой мускулатуры встречаются при (далее — в порядке снижения распространенности) системной склеродермии, амилоидозе, дерматомиозите, миотонической дисфункции и метаболических мышечных расстройствах. Нарушения моторики могут быть результатом метаболических и эндокринологических нарушений, таких как гипотиреоз и гиперпаратиреоз, пациенты с этими заболеваниями чаще страдают запорами.
Склеродермия может привести к очаговой или системной дилатации просвета полых органов ЖКТ, дивертикулам с широким просветом, замедлению транзита в желудке и кишечнике. Амплитуда сокращений уменьшается, при синдроме избыточного бактериального роста могут возникнуть стеаторея или пневматоз кишечника. Митохондриальная нейрогастрокишечная энцефаломиопатия, или семейная висцеральная миопатия II типа, является АуР-состоянием, которое может проявляться печеночной недостаточностью у новорожденных, судорогами или диареей у младенцев и печеночной недостаточностью или хронической кишечной псевдообструкцией у взрослых.
д) Гастропарез и псевдообструкция кишечника. Клинические признаки. Клинические признаки гастропареза и хронической псевдообструкции кишечника* сходны и включают тошноту, рвоту, раннее чувство насыщения, дискомфорт в животе, вздутие живота, метеоризм и снижение аппетита.
P.S. * КР РФ отсутствуют.
При тяжелом течении заболевания, встречающемся в основном у пациентов с поражением гладкой мускулатуры, возникает значительная дилатация просвета полых органов ЖКТ, ↓ МТ, истощение запасов минеральных и витаминных веществ. Диарея и запор указывают на то, что нарушение моторики выходит за пределы желудка. Рвота может привести к аспирационной пневмонии или разрывам пищевода — синдром Мэллори-Вейса, а у пациентов с генерализованным нарушением моторики может наблюдаться дисфагия или замедление транзита по толстой кишке.
Очень важен тщательный сбор семейного и лекарственного анамнеза. Тщательное изучение состояния всех органов и систем может выявить лежащее в основе проблемы системное заболевание (например, склеродермию) или нарушения со стороны вегетативной иннервации, проявляющиеся ортостатическими головокружениями, проблемами с эрекцией или эякуляцией, рецидивирующими ИМП, сухостью во рту, сухостью глаз, сухостью влагалища, трудностями со зрительной аккомодацией при ярком освещении и отсутствием потоотделения.
При осмотре можно выявить шум всплеска при толчкообразной пальпации боковых отделов живота с одновременной аускультацией живота фонендоскопом, который указывает на застой, как правило, желудочного содержимого. Могут быть обнаружены признаки синдрома Рейно или склеродермии. Исследование зрачковых реакций (на свет и аккомодацию), движений глаз, АД в положении лежа и стоя, а также общих признаков периферической нейропатии позволяет идентифицировать пациентов с сопутствующими неврологическими нарушениями (например, диабетической нейропатией) или с окулогастрокишечной дистрофией, которая обычно верифицируется при митохондриальных цитопатиях (см. статью на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
ДД включает механическую непроходимость, функциональные ЖКТ-расстройства, нервную анорексию и синдром руминации. Синдром руминации — это относительно распространенное, редко диагностируемое состояние, которое проявляется ранней (от 0 до 30 мин) постпрандиальной, легкой регургитацией непереваренной пищи практически после каждого приема пищи.
е) Диагностика. Нарушение моторики желудка или тонкой кишки следует заподозрить всякий раз, когда в желудке сохраняются большие объемы плохо переваренной пищи (особенно утром, после ночного голодания) или, например, когда во время ФЭГДС визуализируется непереваренная пища или большие объемы жидкости. Однако для постановки диагноза необходимо документально подтвердить задержку эвакуации пищи из желудка. Врач-клиницист должен оценить остроту симптомов, прицельно рассмотреть диету пациента, изучив привычки его питания, степень гидратации и достаточности питания.
Цель такой оценки состоит главным образом в том, чтобы определить, в каких отделах ЖКТ наблюдается задержка моторики, являются ли симптомы следствием нейропатии или миопатии (рис. 1).
Рисунок 1. Алгоритм диагностического поиска в случае идиопатического гастропареза и кишечной псевдообструкции. ANA — антинуклеарные антитела; ANNA-1 — антинейрональные антитела
Ключевые шаги в диагностике включают в себя следующее:
1. Предположение и исключение механической обструкции. У симптоматических пациентов с псевдообструкцией на простых рентгенограммах ОБП обычно видны расширенные петли тонкой кишки с уровнями воздуха и жидкости. Механическая непроходимость должна быть исключена посредством проведения ФЭГДС и томографического исследования тонкой кишки, включая КТ-энтерографию и магнитно-резонансный энтеролизис. Проведения капсульной эндоскопии следует избегать из-за потенциального риска ретенции капсулы. Исследования с барием могут свидетельствовать о наличии нарушения моторики, особенно если верифицируется значительное расширение просвета органов, разбавление бариевой смеси или задержка твердой пищи в желудке.
Однако данные исследования редко выявляют причину патологии (за исключением системной склеродермии и митохондриальной цитопатии, для которых характерны мегадуоденум, множественные дивертикулы тонкой кишки и пневматоз кишечника).
2. Оцените моторику желудка и тонкого кишечника. После исключения механической непроходимости и альтернативных диагнозов, таких как болезнь Крона, должна быть тщательно изучена мотор-но-эвакуаторная функция желудка и тонкой кишки. Предпочтительным исследованием для этого является сцинтиграфия с меченной радиоактивным веществом пищей, продвижение пищевого комка при этом исследуют радиоактивным средством сразу и через 1, 2, 3, 4, и 6 ч от момента приема.
Альтернативным методом диагностики моторно-эвакуаторной функции желудка после приема твердой пищи является изотопный дыхательный тест. Если причина нарушения моторики очевидна, например гастропарез у пациента с длительно текущим СД, то обычно нет необходимости проводить дальнейшие диагностические исследования.
Если причина неясна, дифференцировать нейропатический процесс (сокращения нормальной амплитуды, но аномальные паттерны сократимости) от миопатического процесса (сокращения низкой амплитуды в пораженных сегментах, обычно <10 мм рт.ст. в тонкой кишке) поможет гастродуоденальная манометрия с использованием специальной трубки с датчиками в дистальном отделе желудка и проксимальном отделе тонкой кишки. С помощью радиокапсулы также можно оценить моторику ЖКТ, амплитуду сокращений, при условии того, что просвет кишечника расширен больше чем на 5 см.
3. Определите патогенез состояния (см. табл. 1). У пациентов с нейропатической этиологией состояния методы обследований должны быть направлены на верификацию прежде всего вегетативной дисфункции, поиск антинейрональных АТл типа 1 и других аутоАТл, связанных с паранеопластическими синдромами, необходимо рассмотреть вероятность поражения ствола ГМ. У пациентов с миопатическим расстройством неясной этиологии следует исключить амилоидоз (электрофорез белков, биопсия ПЖК или ректальная биопсия), системную склеродермию (исследование АТл к топоизомеразе I) и заболевания ЩЖ. В некоторых случаях могут быть заподозрены порфирия и болезнь Шагаса.
При исключении перечисленных выше патологий необходимо прибегнуть к генетическому тестированию или биопсии тонкой кишки (рис. 2) для выявления метаболических нарушений в мышцах и митохондриальных цитопатий. СД ассоциируется с гастропарезом, пилороспазмом, псевдообструкцией кишечника, диареей, запорами и недержанием кала. Все эти проявления могут быть вызваны плохим гликемическим контролем, вегетативной дисфункцией или структурными и функциональными изменениями интерстициальных клеток Кахаля, а также энтеральной НС. Из-за нарушений всасывания пациенты могут испытывать недостаток витаминов и нутриентов.
Рисунок 2. На микрофотографиях продемонстрированы CD4 (А) и CD8 (В), Т-лимфоциты, выявленные в мышечно-кишечном сплетении тонкой кишки (проксимальная часть подвздошной кишки) 20-летнего мужчины с хронической кишечной псевдообструкцией. Обратите внимание на интенсивную иммунореактивность CD4 и CD8: лимфоциты представляют собой преобладающий компонент иммунного инфильтрата, наблюдаемого в случаях лимфоцитарного ганглионита. Щелочная фосфатаза, антищелочная фосфатаза, иммуногистохимический метод (х120) в А и В.
Распространенность запоров составляет 22% среди больных СД с нейропатией, 9,2% — у больных СД без нейропатии, что существенно не отличается от распространенности у пациентов, не имеющих СД.
4. Оцените наличие осложнений нарушения моторики, включая синдром избыточного бактериального роста, обезвоживание и недостаток нутриентов. У пациентов с диареей важно оценить состояние питания и исключить синдром избыточного роста бактерий путем культивирования микроорганизмов биоптатов тонкой кишки или глюкозо-водородного дыхательного теста. Синдром избыточного роста относительно редко встречается при невропатических расстройствах, но чаще встречается при миопатических патологиях, таких как склеродермия, которые чаще связаны с дилатацией просвета кишечника или низкоамплитудными сокращениями. Эмпирическое назначение АБТ часто используется в рамках лечения.
ж) Лечение. Регидратация, возмещение дефицита электролитов, микроэлементов особенно важны при обострениях гастропареза и хронической псевдонепроходимости кишечника. Коррекция диеты должна включать дополнение питания добавками с низким содержанием клетчатки, а также железа, фолиевой кислоты, кальция и витаминов D, К и В12 в нормальных суточных дозах. Пациентам, находящимся в тяжелом состоянии, может потребоваться назначение дополнительных витаминов и элементов в парентеральной форме. Если предполагается, что применение пищевых добавок необходимо на протяжении временного промежутка, превышающего 3 мес, целесообразно формирование питательной еюностомы, как один из вариантов - эндоскопически.
Наложения гастростомы у пациентов с гастропарезом следует избегать, она может быть оправдана только для удаления секрета или иного содержимого желудка, переполняющего его. Синдром руминации поддается лечению с помощью коррекции образа жизни, например использования диафрагмального дыхания в раннем постпрандиальном периоде.
1. Медикаментозная терапия. ЛП все чаще используются для лечения нарушений моторной функции, однако существует небольшое количество доказательств их эффективности при миопатических нарушениях, за исключением редких случаев, вызванных миотонической дистрофией, при которой поражается желудок, и системной склеродермией, при которой поражается тонкий кишечник. Небольшие РКИ демонстрируют симптоматическую пользу назначения метоклопрамида и домперидона по сравнению с плацебо у пациентов с гастропарезом. Метоклопрамид - антагонист дофамина с прокинетическими и противорвотными свойствами. Противорвотные эффекты частично обусловлены антагонистическим действием в отношении 5-НТ3 рецепторов.
Рекомендуемая продолжительность лечения метоклопрамидом составляет 3 мес; более длительное применение может привести к появлению тремора и паркинсонических симптомов. ЛП выпускается в виде таблеток, раствора для инъекций. Стандартные дозы внутрь составляют 5-10 мг 4 р/сут за 30 мин АС и QPM. Пациенты могут испытывать побочные эффекты (изменение сознания, беспокойство) даже при относительно низких дозах (даже 30-40 мг/сут). FDA рекомендует применение метоклопрамида только у пациентов, резистентных к другим методам лечения, и не >3 мес.
Домперидон (10-20 мг, 3 р/сут АС) - это еще один антагонист дофамина, который одобрен в некоторых странах для лечения. Его эффективность аналогична метоклопрамиду, однако он реже вызывает экстрапирамидальные расстройства. Домперидон-индуцированные сердечные аритмии могут возникать у пациентов, имеющих специфические генетические полиморфизмы в гене цитохрома Р-450 ЗА4, который кодирует фермент, метаболизирующий домперидон.
У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью или у пациента, принимающего ЛП, ингибирующие фермент цитохрома Р-450 3А4, доза ЛП должна быть снижена.
Эритромицин, АБ группы макролидов, стимулируя рецепторы мотилина (при назначении в высоких дозах: 250-500 мг) и холинергические рецепторы (при назначении в более низких дозах: 40-80 мг), приводит к ускорению транзита. Он ускоряет эвакуацию содержимого желудка при гастропарезе, увеличивает амплитуду антральных сокращений, улучшает антродуоденальную координацию. Эритромицин наиболее эффективен при его в/в применении путем медленной инфузии 3 мг/кг Q8H во время обострений гастропареза. Эритромицин, применяемый перорально, трудно принимать >1 мес из-за развивающихся побочных эффектов, в таких случаях можно назначить эритромицин в виде сиропа или суспензии по 40-80 мг 3 р/сут АС.
Из-за ограниченной доступности ЛП, одобренных для длительного лечения, иногда используются более старые препараты, такие как пиридостигмин (30-60 мг Q6H).
Октреотид (п/к 50 мкг перед сном), синтетический аналог соматостатина, индуцирует активность тонкого кишечника, имитирующую III фазу мигрирующего моторного комплекса. Он замедляет эвакуацию содержимого желудка, уменьшает постпрандиальную моторику желудка и тормозит транзит по тонкому кишечнику. Октреотид может быть назначен для лечения демпинг-синдрома, связанного с ускорением транзита. ЛП, как правило, назначается перед сном для стимуляции моторики, способствующей перемещению содержимого кишечника в толстую кишку, и для избежания синдрома избыточного бактериального роста.
При невозможности принимать ЛП в вечернее время, на ночь, его прием в дневное время часто сочетают с пероральным прокинетиком, чтобы «нормализовать» скорость опорожнения желудка.
Противорвотные ЛС, например дифенгидрамин (внутрь 25 мг 2 р/сут 3 мес), прометазин (перорально или суппозиториями, 25 мг 2 р/сут) и метоклопрамид (внутрь 5-10 мг 3 р/сут 3 мес), могут лечить тошноту и рвоту у пациентов с гастропарезом и псевдообструкцией кишечника. Более дорогие антагонисты серотонина 5-НТ3 (например, ондансетрон 4 или 8 мг) или антагонисты рецепторов субстанции Р/ней-рокинина-1 (NK1) (например, апрепитант) не продемонстрировали большей эффективности, чем более доступные ЛП. Нортриптилин не эффективен у пациентов с идиопатическим гастропарезом.
Реламорелин, экспериментальный агонист рецептора грелина (п/к 10 мкг 1-2 р/сут), может ускорить опорожнение желудка и улучшить симптомы гастропареза у больных СД. Апрепитант (125 мг/сут 4 нед) также, по-видимому, эффективен при гастропарезе и связанных с ним расстройствах.
АБ-терапия показана пациентам с диагностированным синдромом избыточного бактериального роста. Хотя официальные клинические испытания не проводились, общепринятой практикой является использование различных АБ 7-10 дней ежемесячно для избегания формирования АБ-резистентности. К наиболее распространенным применяемым АБ относят доксициклин, 100 мг 2 р/сут; метронидазол, 250 мг 3 р/сут; ципрофлоксацин, 250 мг 2 р/сут; триметоприм-сульфаметоксазол, 2 таблетки 2 р/сут, и рифаксимин, 275 мг 2 р/сут.
Применение АБ у пациентов с диареей и нарушением всасывания жиров, вторичным по отношению к синдрому избыточного бактериального роста, приводит к значительному облегчению симптомов.
2. Хирургическое лечение. Хирургическая декомпрессия - нечастый метод лечения пациентов с хронической псевдообструкцией. Однако формирование энтеростомы (преимущественно еюностомы) эффективно для выведения лишних газов кишечника и уменьшения вздутия живота. Формирование такого доступа к тонкому кишечнику также обеспечивает доставку питательных веществ и должно быть рассмотрено для пациентов с интермиттирующими симптомами заболевания.
Хирургическое лечение следует рассматривать всякий раз, когда нарушение моторики локализуется в резецируемой части кишки: гастрэктомия у пациентов с Ру-стаз-синдромом, колэктомия с илеоректостомией при трудноизлечимых запорах, связанных с хронической псевдообструкцией толстой кишки.
Электростимуляция желудка может улучшить симптомы у некоторых пациентов с тяжелым гастропарезом, но данные о ее эффективности неубедительны, и использование этого метода ограничено несколькими центрами в США. Инъекции ботулотоксина в область привратника с последующим хирургическим вмешательством на пилорическом отделе желудка в ряде случае являются многообещающей терапией. Трансплантация тонкой кишки в настоящее время возможна у пациентов с кишечной недостаточностью и обратимым заболеванием печени на фоне парентерального питания или имеющими угрожающий жизни или рецидивирующий катетер-ассоциированный сепсис.
Изолированная трансплантация тонкой кишки ассоциируется с более низким отторжением трансплантата и высокой выживаемостью пациентов, а также меньшим количеством осложнений, связанных с инфекционным процессом.
