а) Лечение Helicobacter pylori-ассоциированных язв. Ассоциированные с Helicobacter pylori язвы часто заживают спонтанно, но антисекреторная терапия ускоряет заживление и облегчает симптомы. Антисекреторная терапия в течение 4 нед способствует излечению 70-80% язв, и это число повышается до >90% после 8 нед терапии.
Если колонизация Helicobacter pylori сохраняется, язвы рецидивируют у 50-90% пациентов в течение 12-24 мес; эта частота может быть снижена до 20-30% при приеме поддерживающей антисекреторной терапии и до <5% при эрадикационной терапии, поэтому эрадикационная терапия обязательна (табл. 4). Эффективность эрадикационной терапии в значительной степени зависит от приверженности терапии и резистентности бактерии к АБ.
Устойчивость Helicobacter pylori к метронидазолу - 20-80%. Резистентность к кларитромицину повышена и составляет 10-50% во многих регионах из-за широкого использования макролидов для лечения инфекций ВДП. Резистентность к амоксициллину и тетрациклину встречается редко и обычно не имеет большого клинического значения в практике. Десять лет назад устойчивость к левофлоксацину была очень редкой, но сейчас она равна 10-50% во многих регионах мира. Из-за общемирового повышения распространенности устойчивости к АБ схемы эрадикации Helicobacter pylori продолжают меняться.
Общепринятым режимом является «тройная» терапия в течение 14 сут. Такое лечение остается стандартным режимом для регионов с устойчивостью к кларитромицину <15% среди населения, таких как Северная Европа и Северная Америка. Тройная терапия включает применение ИПП и двух АБ, обычно [амоксициллин + кларитромицин], причем последний иногда заменяется левофлоксацином.
Терапия ИПП в двойных дозах (доза омепразола 40 мг 2 р/сут) также повышает частоту эрадикации на ~10% и является предпочтительной. Для пациентов, у которых такая терапия не приносит должного эффекта, 14-суточный курс квадротерапии (см. далее) способствует элиминации Helicobacter pylori у 80% пациентов (рис. 1). Добавление пробиотиков к стандартной эрадикационной терапии, по-видимому, ускоряет разрешение симптомов и увеличивает эрадикацию Helicobacter pylori.
Рисунок 1. Ведение Helicobacter pylori-ассоциированной кислотно-пептической болезни. См. текст и табл. 4 для получения информации о продолжительности терапии.
* Предпочтительная терапия в случае резистентности к кларитромицину >15%
Из-за высокой распространенности резистентности к АБ все чаще рекомендуются начальные эмпирические схемы квадротерапии или терапия, основанная на чувствительности к АБ, по сравнению с первоначальной эмпирической «тройной терапией» из-за их лучшей эффективности в качестве первой линии. Квадротерапия на основе висмута состоит из [ИПП + ЛС висмута + 2 АБ], обычно тетрациклина и нитроимидазола (см. табл. 4). Этот режим приводит к эрадикации у 80-95% пациентов.
Квадротерапия, не основанная на висмуте, состоит из [ИПП + 3 АБ], обычно назначаемых в течение 14 сут (см. табл. 4). Три формы квадротерапии, не основанные на висмуте (последовательная, гибридная и сопутствующая терапия), различаются по графику дозирования АБ. Последовательная терапия состоит из [ИПП + амоксициллин] в течение 5 сут, а затем [ИПП + кларитромицин + нитроимидазол] в течение еще 5 сут. Десятидневная последовательная терапия столь же эффективна, как и 14-суточная тройная терапия.
Гибридная терапия начинается с 5-х суток [ИПП + амоксициллин] и затем продолжается в течение следующих 5 сут [амоксициллин + кларитромицин + метронидазол]. Сопутствующая терапия, которая включает эти же ЛП в течение 14 сут, является наиболее эффективной, в частности при назначении в течение 14 сут ИПП в дозе 40 мг 2 р/сут.
Продолжение антисекреторной терапии после эрадикационной необходимо только при сохранении симптомов или в случаях осложненной ЯБ до подтверждения эрадикации Helicobacter pylori. Установление терапевтической эффективности проведенного лечения должно быть отложено на >1 мес после окончания лечения, чтобы предотвратить ложноотрицательные результаты, связанные с временным подавлением организма, но не уничтожением.
Когда требуется повторная ФЭГДС (например, требуется повторное гистологическое исследование для исключения ЗНО), повторный скрининг на Helicobacter pylori может быть выполнен с использованием образцов биопсии желудка для гистологического, культурального исследования или уреазного тестирования. Если нет клинических показаний для повторной ФЭГДС, статус Helicobacter pylori может быть определен с помощью дыхательного уреазного теста, определения АГн Helicobacter pylori в кале или серологического исследования крови.
Серологическое определение основано на >40-50% снижении уровня IgG в первые 6 мес после лечения по сравнению с уровнем до лечения у данного пациента; в идеале (замороженные) образцы крови перед обработкой и после нее должны быть исследованы одновременно в одной и той же лаборатории с использованием одного и того же вида анализа.
После успешной эрадикации Helicobacter pylori риск рецидива инфекции у большинства людей в популяции составляет <1% в год. У меньшинства пациентов язвы рецидивируют либо вследствие реинфекции, либо из-за воздействия другого ульцерогенного фактора, особенно при применении НПВС. Квадротерапия на основе хинолона (включая висмут) в течение >10 сут является эффективной терапией второй линии для пациентов, которые не ответили положительно на начальную терапию.
б) Лечение язвы, ассоциированные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. У пациентов, у которых диагностированы язвы на фоне приема НПВС или ацетилсалициловой кислоты (Аспирина), первый шаг терапии - отменить прием данных ЛС. Использование ИПП (в дозах, аналогичных применяемым при Helicobacter pylori) приводит к заживлению 85% НПВС-индуцированных язв желудка и >90% язв ДПК в течение 8 нед терапии, тогда как терапия блокаторами Н2-рецепторов в дозах, эквивалентных ранитидину 300 мг 2 р/сут, приводит к излечению ~70% язв в течение 8 нед.
Гастропротективный ЛП - мизопростол (200 мг 4 р/сут) имеет аналогичный Н2-блокаторам эффект. Лечение должно быть продолжено в течение >8 нед, а поддерживающая терапия необходима пациентам, которые продолжают принимать НПВС. Язвы желудка, более крупные поражения и рецидивирующие язвы заживают медленнее. Возникновение язвенного поражения во время терапии НПВС предполагает причинно-следственную связь, но пациенты также должны быть проверены на наличие Helicobacter pylori. У пациентов с выявленной Helicobacter pylori следует рассмотреть вопрос о назначении эрадикационной терапии, поскольку нет четких клинических параметров, различающих эти этиологические факторы.
в) Лечение идиопатической язвенной болезни. Пациенты с идиопатическими язвами, несмотря на тщательную оценку их причин, проходят лечение в основном анти-секреторными ЛП, обычно ИПП, поскольку такие пациенты подвергаются значительному риску рецидива язв. После выявления основной причины и адекватного лечения возможна отмена кислотоподавляющей терапии, если нет дополнительных факторов риска развития язв, таких как прием НПВС или инфекция Helicobacter pylori.
Если причина идиопатического изъязвления не выяснена и есть сомнения в адекватности диагностического тестирования на Helicobacter pylori, эмпирическую эрадикационную терапию можно рассматривать, особенно когда есть гистологические доказательства хронического активного гастрита. Если гастрит связан с недиагностированной Helicobacter pylori, он должен постепенно регрессировать после успешно проведенной эрадикационной терапии.
г) Профилактика:
1. Первичная профилактика. Стратегия «диагностируй и лечи» относительно инфицированности Helicobacter pylori иногда рассматривается для пациентов с диспептическими симптомами, однако нет специфичного способа предотвратить ассоциированную с Helicobacter pylori ЯБ. Напротив, первичная профилактика НПВС-ассоциированных язв широко пропагандируется среди пациентов высокого риска, имеющих в анамнезе предшествующую язву, тяжелое сопутствующее заболевание или прием варфарина либо высоких доз ГКС, это также актуально для тяжелобольных пациентов в ОРИТ.
Н2-блокаторы (доза ранитидина 300 мг 2 р/сут) частично предотвращают язвы ДПК во время терапии НПВС, но не оказывают профилактического эффекта на образование язв желудка, если не назначается более высокая доза (фамотидин 40 мг 2 р/сут). ИПП (омепразол 20 мг 1 р/сут) и мизопростол (400-800 мг/сут) частично защищают от язв желудка и ДПК при применении НПВС. Мизопростол и ИПП одинаково эффективны, но приверженность терапии мизопростолом ниже из-за его побочных эффектов. Пациенты должны быть предупреждены о важности приверженности, поскольку приверженность к гастропротекции <80% ассоциируется с повышением риска развития язв более чем в 2 раза по сравнению с теми, кто полностью придерживается рекомендаций.
Во время терапии низкими дозами ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) первичная профилактика язвы рекомендуется для тех же групп риска с помощью назначения ИПП или антагониста H2-рецепторов. Для профилактики стрессовых язв у пациентов в ОРИТ предпочтительны ИПП.
2. Вторичная профилактика. Вторичная профилактика ассоциированной с Helicobacter pylori ЯБ является обязательной и заключается в успешной эрадикации бактерии. Тестирование на Helicobacter pylori после эрадикационной терапии показано пациентам с предшествующей осложненной ЯБ или с персистирующими или рецидивирующими симптомами после терапии, а также пациентам, не завершившим терапевтический курс.
Вторичная профилактика язв, связанных с НПВС, преимущественно достигается путем отмены НПВС. При необходимости приема НПВС рекомендуется переход на [селективный ингибитор ЦОГ-2 + ИПП эзомепразол 20 мг 2 р/сут], особенно у пациентов с осложненной ЯБ. Эта комбинация ассоциирована с более низким риском развития вторичных язвенных осложнений, чем лечение только ингибитором ЦОГ-2.
Вторичная профилактика рецидивирующих язв у пациентов, принимающих ацетилсалициловую кислоту (Аспирин), может зависеть от статуса Helicobacter pylori. У Helicobacter pylori-положительных пациентов эрадикация Helicobacter pylori так же эффективна, как ИПП для профилактики рецидивирующих язв. Helicobacter pylori-отрицательные пациенты нуждаются в дополнительной антисекреторной терапии в дозе, эквивалентной эзомепразолу 20 мг 2 р/сут. Вторичная профилактика идиопатической ЯБ состоит в основном из поддерживающей терапии ИПП и лечения основного заболевания. При наличии сомнений в точности диагностики Helicobacter pylori может быть рассмотрен эмпирический курс эрадикационного лечения.
д) Осложнения:
1. Кровотечение. Желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК), которое является наиболее частым осложнением пептических язв, встречается примерно у каждого шестого пациента с язвами в течение активного заболевания. Язвы, вызванные НПВС, составляют большую долю этих кровотечений. Таким образом, пептические язвы являются наиболее частой причиной ЖКК из верхних отделов ЖКТ, не ассоциированных с варикозно расширенными венами, что составляет 40-60% случаев в популяции. ЖКК в анамнезе связано с риском повторного ЖКК в 5-15% случаев и смертности до 10%.
ЖКК может иметь характер как острого, фатального события, связанного с развитием гемодинамического шока и увеличением смертности, так и медленной или прерывистой кровопотери, приводящей к хронической анемии. ~80% пациентов с кровоточащими язвами описывают симптомы заболевания в прошлом, ~20-30% — имеют анамнез предыдущего язвенного ЖКК. Оценка интенсивности ЖКК имеет первостепенное значение для определения необходимости переливания крови и определения тактики ведения (табл. 5). Начальные уровни Ht могут вводить в заблуждение и, скорее всего, уменьшаться из-за гемодилюции.
Массивное ЖКК обычно проявляется на основании клинических признаков (бледность кожных покровов, систолическое АД <100 мм рт.ст., ЧСС >100 в минуту); таким пациентам показана немедленная трансфузионная терапия для предотвращения критического снижения АД и развития коллапса.
Переливание крови необходимо пациентам с выраженной анемией. Рестриктивная трансфузионная стратегия при целевых уровнях Hb 70-80 г/л ассоциируется с меньшим количеством трансфузий и снижением риска ЖКК и смерти. Летальность частично связана с осложнениями ЖКК, такими как аспирация, обострение хронических тяжелых заболеваний (ССЗ, легочные, почечные и печеночные заболевания). В редких случаях пациенты могут фактически истекать кровью до смерти, особенно когда поражена крупная артерия, например когда язва в задней стенке луковицы ДПК перфорирует гастродуоденальную артерию. Остановка такого ЖКК относится к мероприятиям ЭМП.
Начальные цели терапии направлены на стабилизацию гемодинамики. Эндоскопические методы лечения являются основополагающими и должны выполняться экстренно или в течение первых 24 ч от начала клинических проявлений, особенно у пациентов с гемодинамической нестабильностью, требующих переливания крови или имеющих более тяжелые сопутствующие заболевания. ФЭГДС может быть выполнена для установления источника ЖКК и при необходимости проведения лечения, направленного на остановку ЖКК и снижение риска повторного ЖКК.
Внешний вид язвы определяет необходимость эндоскопического лечения, риск повторного ЖКК (табл. 6) и летальности. Язвы с «чистым основанием» и плоскими и пигментированными пятнами имеют низкий риск повторного ЖКК и не требуют эндоскопического лечения. Напротив, язвы с активным ЖКК, стигмами недавнего ЖКК, в частности видимым сосудом или плотно фиксированным сгустком, требуют лечения, направленного на остановку ЖКК; в противном случае высок риск рецидива.
Эндоскопическая терапия может привести к троекратному уменьшению эпизодов рецидивирующих ЖКК и необходимости хирургического вмешательства, а также к снижению смертности на 40%. Методы лечения включают инъекционную терапию адреналином или склерозантом, термокоагуляцию и клипирование. Термокоагуляция может быть выполнена прямым контактным методом, например с помощью нагревательного зонда, или бесконтактным методом, таким как аргоно-плазменная коагуляция. Эффективность этих методов в целом сопоставима, за исключением того, что инъекции адреналина сами по себе уступают другим методам, но могут быть полезны в сочетании с любым из других методов.
Если обнаружен адгезивный сгусток, следует предпринять попытку удалить его с помощью промывки водой или ловушки для оценки дна язвы и обработки сосудов дна с целью снижения риска повторного ЖКК.
Внутривенное введение ИПП перед ФЭГДС (в дозе, равной болюсу 80 мг эзомепразола, с последующей непрерывной инфузией 8 мг/ч до ФЭГДС) снижает ЖКК и необходимость экстренного эндоскопического лечения, но не влияет на необходимость переливания крови или возникновение повторного ЖКК или смерти. Для пациентов с активным ЖКК или стигмами недавнего ЖКК эндоскопическое лечение должно сопровождаться внутривенным введением ИПП в виде болюса 80 мг эзомепразола в течение 30 мин с последующей непрерывной инфузией эзомепразола 8 мг/ч в течение 72 ч, чтобы снизить риск повторного ЖКК и повторных вмешательств.
Прерывистая внутривенная терапия или прием внутрь с интервалом 6-12 ч в СрСД 80-160 мг эзомепразола могут быть эквивалентно эффективными, хотя необходимы дополнительные доказательства эффективности у пациентов из западных стран. Другие методы лечения, включая назначение транексамовой кислоты, вазопрессина, соматостатина и октреотида, следует рассматривать как экспериментальные. Повторная ФЭГДС обычно не показана, но может быть рассмотрена в случаях очень высокого риска, особенно когда есть сомнения в адекватности первоначальной визуализации или эффективности лечения.
70-80% рецидивов ЖКК происходят в течение первых 3 сут и обычно должны контролироваться повторной ФЭГДС. Если ЖКК не может быть остановлено при ФЭГДС и сохраняется риск повторного ЖКК, показаны дополнительные опции — хирургические и интервенционные радиологические методы. Хирургическое вмешательство включает ушивание язвы и окклюзию питающей артерии, обычно гастродуоденальной. Методы интервенционной радиологии подразумевают использование ангиографии, чтобы ввести специальные «катушки» для окклюзии сосуда, ставшего источником ЖКК. Опыт одноцентрового наблюдательного исследования показывает, что каждый из этих методов одинаково эффективен в руках опытных клиницистов, и выбор зависит от возможностей клиники и опыта докторов.
Риск летального исхода по причине ЖКК из верхних отделов ЖКТ можно оценить на основании пяти клинических и эндоскопических параметров (см. табл. 5). В нескольких исследованиях смертность у пациентов с ЖКК из язвы была <2% среди тех, кто набрал <2 баллов, 10% — 3-5 баллов, до 46% — >6 баллов. Ведение больных, выздоравливающих после язвенного ЖКК, аналогично лечению больных с неосложненными язвами. Эрадикация Helicobacter pylori обеспечивает отличную защиту против рецидива язвы и повторного ЖКК при Helicobacter pylori-ассоциированных язвах.
НПВС-индуцированные язвы требуют отмены приема НПВС или, если это невозможно, назначения [ингибитор ЦОГ2 + ИПП эзомепразол 20 мг 2 р/сут]. У пациентов с ЖКК в анамнезе и сопутствующими ССЗ, требующими антитромбоцитарной терапии [низкая доза ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) и ИПП эзомепразол 20 мг 2 р/сут], ассоциируется с более низким риском осложненной язвы, чем монотерапия клопидогрелом. Если пациент, нуждающийся в антитромбоцитарной терапии, имеет кровоточащую язву, антитромбоцитарную терапию следует продолжить или возобновить как можно скорее, если ACVD-риск выше риска повторного ЖКК.
2. Перфорация. Перфорация может протекать остро, когда содержимое желудка стремительно изливается в БП, или более скрытно, когда язва постепенно пенетрирует в окружающие ткани. Клинически перфорация обычно сопровождается резкой и сильной болью в животе, связанной со спазмом мышц передней брюшной стенки, возникает доскообразная ригидность мышц передней брюшной стенки, отмечаются симптомы раздражения брюшины. Часто патология сопровождается развитием гемодинамического шока. Клинически диагноз может быть подтвержден у 80% пациентов по результатам проведения РОГК в положении стоя (рис. 2); проведение КТ целесообразно при сомнениях в диагнозе.
Рисунок 2. Рентгенография органов грудной клетки у пациента в положении стоя с перфоративной язвой: визуализируется свободный газ под диафрагмой
В анализах крови отмечаются лейкоцитоз, повышенные уровни СРВ, амилазы. Лечение начинают с коррекции гемодинамики и ВСО. Целесообразны установка назогастрального зонда, профилактическое назначение АБ (например, [амоксициллин + клавулановая кислота] в/в 1 г Q8H).
При отсутствии противопоказаний необходимо выполнить экстренное хирургическое вмешательство, хотя иногда можно обойтись и консервативным лечением. Учитывая эффективность эрадикации Helicobacter pylori и отмены НПВС в достижении долгосрочного излечения язв, ушивание перфоративной язвы может быть целесообразным, позволяя пациенту избежать более радикальной хирургической операции — ваготомии с резекцией желудка или без нее.
3. Резистентность. Резистентность — термин, применяемый к язве, которая не излечивается даже после интенсивной и длительной терапии ИПП. Симптоматически такая язва может не проявлять себя. Редкие случаи резистентного течения могут быть результатом отсутствия комплаенса относительно рекомендованного лечения, тайного применения ульцерогенных ЛП или наличия других заболеваний (например, болезни Крона, ишемии, бактериальных инфекций, отличных от Helicobacter pylori, вирусной инфекции). Если эти проблемы распознаны, их необходимо решить, в противном случае могут возникнуть осложнения, которые вместе с основным заболеванием потребуют хирургических методов лечения — ваготомии и пилоропластики.
Если кислотно-пептические расстройства связаны с приемом алкоголя или бисфосфонатов, прием последних должен быть прекращен. Лечение синдрома Золлингера-Эллисона требует применения высоких доз ИПП и/или хирургического вмешательства. Редко встречающиеся причины язв, связанные с болезнью Крона, васкулитом, саркоидозом, полицитемией, амилоидозом и другими редкими расстройствами, могут быть ликвидированы путем лечения основного заболевания. Стрессовые язвы и язвы Кэмерона лечат назначением антисекреторной терапии (например, омепразолом по 20 мг 2 р/сут).
4. Стеноз. Обструкция выходного отдела желудка в настоящее время является редким осложнением ЯБ благодаря раннему выявлению заболевания и эффективному лечению большинства язвенных дефектов. Большинство пациентов, у которых развивается клинически значимая обструкция, имели язву в луковице ДПК и/или пилорическом канале. Отек и воспаление играют важную роль в патогенезе стеноза, и иногда у пациента с активным заболеванием появляются симптомы обструкции выходного отдела желудка, проявляющиеся тошнотой, рвотой и желудочным стазом без сформированного фиброзного хронического стеноза. Лечение включает три ключевых этапа.
Первый — это аспирация содержимого желудка назогастральным зондом и промывание желудка от пищевых остатков для последующего проведения ФЭГДС. Этот шаг обеспечивает постановку точного диагноза. Назогастральный зонд, возможно, потребуется оставить на несколько суток, если возобновится рвота при нарушении проходимости ЖКТ. Второй этап лечения включает назначение антисекреторной терапии с использованием внутривенно ИПП в дозе, равной болюсу 80 мг эзомепразола в течение 30 мин, с последующей непрерывной инфузией 8 мг/ч. Наконец, причина язвы должна быть устранена, как правило, путем эрадикации Helicobacter pylori и отмены НПВС.
Если лечение в данном объеме способствует разрешению клинической ситуации и пациент может возобновить прием пищи, то зачастую нет необходимости проводить дальнейшее лечение стеноза; однако плотное фиброзное рубцевание может потребовать эндоскопической баллонной дилатации или хирургического вмешательства.
е) Прогноз. Большинство пептических язв заживают самопроизвольно в течение нескольких недель или месяцев. Однако если причина появления язв не лечится должным образом, большая часть язв рецидивирует. Как начальные, так и рецидивирующие язвы могут привести к осложнениям. Основные осложнения язв — это резистентность к лечению, перфорация, ЖКК и стеноз. Каждая отдельная ситуация требует индивидуального подхода к лечению. Пациенты с осложненной ЯБ подвергаются особому риску рецидивирующих осложнений и нуждаются в тщательном обследовании для вторичной профилактики. У пациентов, принимающих длительную антисекреторную терапию, особенно ИПП, повышен риск развития внебольничной пневмонии и дефицита витамина В12.
