а) Терапия первой линии. Оптимальная терапия первой линии пациента с эозинофилией зависит от тяжести клинических проявлений, а также наиболее вероятной этиологии. В настоящее время ГКС остаются ЛП первой линии в рамках лечения большинства ГЭС, за исключением трех случаев:
1) ГЭС, вторичный по отношению к курабельному заболеванию (ассоциированный ГЭС);
2) первичный клональный или неопластический ГЭС с идентифицированной мутацией, для которой имеется тар-гетная терапия (то есть восприимчивость к иматинибу, ГЭС с мутацией PDGFR); и
3) пациенты с ГЭ неясного генеза, которым терапия не требуется. Исследований по оптимальной дозировке ГКС для различных клинических типов ГЭ не проводилось.
Тем не менее, судя по всему, клинический подтип является информативным предиктором системного ответа на терапию ГКС при ГЭС. Некоторые эозинофильные нарушения, включая эозинофильный эзофагит и эозинофильный дерматит, поддаются успешному лечению при изолированном назначении топических ГКС. При наличии или риске возникновения жизнеугрожающих или инвалидизирующих осложнений, таких как эндомиокардиальный фиброз, ДН или неврологические нарушения, следует немедленно начать терапию высокими дозами ГКС.
Данной схемы лечения также следует придерживаться при вторичном ГЭС, за исключением случаев, если выявлена основная патология, которая, вероятно, продемонстрирует быстрый ответ на специфическую терапию. При наличии в анамнезе потенциального стронгилоидоза следует назначить ивермектин: 200 мкг/кг в сутки внутрь 1-2 дня, для предотвращения инфекционных осложнений. При отсутствии ответа на терапию ГКС следует добавить терапию второй линии в зависимости от клинического подтипа и наиболее вероятной этиологии эозинофилии, как это описано далее.
Выбор терапии первой линии в случае миелоидных ЗНО, сопровождаемых ГЭС, должен основываться на результатах молекулярных исследований. Несомненно, терапией выбора при заболевании, вызванном мутацией PDGFR, является иматиниб, при назначении которого, согласно результатам большинства исследований, ответ на терапию составляет ~100%, а также отмечается радикальное излечение части пациентов при длительном приеме данного ЛП.
Что касается других таргетных ЛП, включая ингибиторы JAK, они демонстрируют различную эффективность лечения пациентов с миелоидными формами ГЭС, даже при наличии мутаций в соответствующем гене. Следовательно, рекомендуется начать терапию ГКС с последующим добавлением гидроксикарбамида или другого ЛП второй линии PRN. Однако вполне вероятно, что по мере накопления большего опыта в области таргетной терапии данная схема лечения будет модифицирована.
б) Терапия второй линии. Выбор ЛП второй линии зависит от множества факторов, включая клинический подтип, предпочтения врачей и пациентов, а также стоимость. Стандартные ЛС, используемые для лечения пациентов с резистентностью к ГКС и отсутствием мутации PDGFR, включают гидроксикарбамид, интерферон-альфа, метотрексат и иматиниб.
Пациентам с мутацией PDGFR и непереносимостью или резистентностью к иматинибу следует назначать ингибитор тирозинкиназы второго или третьего поколения, эффективный против PDGFR-мутации. У пациентов с отсутствием ответа на терапию следует оценить необходимость проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Недавнее появление таргетных ЛС, направленных на эозинофилы, быстро меняет подход к лечению эозинофильных нарушений. На основании результатов исследований фазы III, документально подтверждающих снижение обострений БА с небольшой токсичностью или без нее, были одобрены три высокомолекулярных ЛС для лечения эозинофильной БА: меполизумаб, реслизумаб и бенрализумаб. Данные ЛС воздействуют на эозинофилы через систему IL-5.
Результаты плацебо-контролируемого РКИ фазы III по лечению резистентного или рецидивирующего ЭГПА свидетельствуют об увеличении частоты достижения и продолжительности ремиссии у пациентов, получавших меполизумаб: 300 мг п/к каждые 4 нед, в результате чего меполизумаб был одобрен для применения в рамках данных показаний. Все три ЛС использовали для лечения пациентов с ГЭС (за исключением ЭГПА) без мутации PDGFRA в рамках исследования фазы II, результаты которого оказались многообещающими.
Тем не менее на данный момент в программу использования ЛП по жизненным показаниям для лечения пациентов с резистентным течением ГЭС включен только меполизумаб. В настоящее время также ведется разработка других новых ЛП, направленных на лечение эозинофильных нарушений, включая высокомолекулярные ЛС, нацеленные на эотаксин, сиглек-8 (ингибирующий рецептор, экспрессия которого ограничивается эозинофилами, базофилами и тучными клетками) и IL-4/IL-13. Вполне вероятно, что их разработка предоставит дополнительные возможности в терапии гетерогенной группы эозинофильных нарушений.
в) Прогноз. В целом прогноз для каждого отдельного пациента с ГЭС в значительной степени зависит от клинического подтипа, степени тяжести клинических проявлений на момент обращения и ответа на лечение. Тем не менее показатели общего прогноза значительно улучшились (в большинстве случаев 5-летняя выживаемость составляет >90%) благодаря достижениям в методах диагностики и терапевтических подходах.
Наиболее ярким примером этого является выраженное снижение частоты летальных исходов у пациентов с клиническими признаками, соответствующими эозинофильному миелоидному ЗНО (у большинства из которых имеется заболевание, вызванное FIP1L1-PDGFRA мутацией) после открытия иматиниба. Фактически смертность и заболеваемость в этой группе пациентов (которые составляли 30-50% в течение 5 лет до появления иматиниба) теперь почти полностью ограничиваются теми пациентами, у которых наблюдаются необратимые кардиальные или другие поражения.
У пациентов с лимфоидным типом ГЭС, особенно с наличием клонов CD3+-CD4+ Т-клеток, сохраняется проблема прогрессии до лимфопролиферативного ЗНО.
