P.S. Расхождений с клиническими рекомендациями РФ (КР РФ) нет. КР по диагностике и лечению гемофилии. Утверждены на IV Конгрессе гематологов России (апрель, 2018). КР по диагностике и лечению болезни Виллебранда. Утверждены на IV Конгрессе гематологов России (апрель, 2018).
а) Определение. Эозинофилы представляют собой терминально дифференцированные клетки миелоидного ростка, которые в небольших количествах циркулируют в периферической крови. Несмотря на то что референсные значения эозинофилов варьируют в зависимости от лаборатории, под термином «эозинофилия крови» обычно подразумевают абсолютное число эозинофилов (АЧЭ) >450/мкл, а «гиперэозинофилия» (ГЭ) — АЧЭ >1500/мкл.
Доля эозинофилов в общем количестве лейкоцитов может ввести в заблуждение, в силу того что их величина также определяется значением относительного количества нейтрофилов, которое, в свою очередь, зависит от расовой принадлежности. Специалисты по лабораторной диагностике определяют тканевую ГЭ как обширную инфильтрацию эозинофилами с или без сопутствующей эозинофилией крови. Отсутствуют какие-либо согласованные пороговые значения для тканевой ГЭ, за исключением эозинофилии в костном мозге и эозинофильного эзофагита.
Термин «ГЭС» впервые был использован для описания гетерогенной группы пациентов с клиническими проявлениями неизвестной этиологии, сопутствующими изменению показателей эозинофилов. С тех пор в целях определения различий между ГЭС известной и неизвестной этиологии группы экспертов предложили ряд терминов и классификаций. В настоящее время под ГЭС подразумевается АЧЭ >1500/мкл в >двух анализах и наличии клинических проявлений эозинофилии, независимо от основной этиологии.
Это определение охватывает ряд клинических подтипов, которые различаются в зависимости от этиологии и/или клинических проявлений, обладают прогностической значимостью и играют важную роль в выборе оптимальной тактики лечения (табл. 1). ГЭ или ГЭС могут возникать в результате клональной пролиферации эозинофилов (миелоидные ГЭ или ГЭС), аномальной продукции цитокинов лимфоцитами, которые способствуют развитию эозинофилии (лимфоидные ГЭ или ГЭС), наследственных генетических нарушений (семейные ГЭ или ГЭС) или в силу неустановленных причин (идиопатические ГЭ или ГЭС).
Перекрестные формы (overlap-синдром) обозначают эозинофильные нарушения, поражающие одну систему органов (например, эозинофильные расстройства ЖКТ и эозинофильный фасциит) или определенные клинические состояния [например, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА) или эпизодический ангионевротический отек с эозинофилией (синдром Гляйха)], которые перекрывают другие подтипы ГЭС в рамках клинических проявлений. Наконец, ГЭ или ГЭС могут возникать в качестве осложнения широкого спектра заболеваний и нарушений, включая гельминтозы, неоплазии и повышенную чувствительность к ЛС.
В этом случае проявления эозинофилии обозначают общим термином «вторичные/ассоциированные ГЭ или ГЭС».
б) Эпидемиология. Эозинофилия (АЧЭ >450/мкл) представляет собой распространенное явление, встречающееся у 5-15% лиц в общей популяции в зависимости от места проживания. Наиболее частой причиной эозинофилии легкой и средней степени тяжести во всем мире является гельминтоз, однако атопические заболевания особенно распространены в промышленно развитых странах. Напротив, ГЭС (за исключением некоторых типов с поражением одного органа) встречается крайне редко, с общей распространенностью, согласно оценкам, 0,3-6,3:100 000 населения в Северной Америке.
Распространенность эозинофильного эзофагита, по-видимому, увеличивается наряду с общим повышением уровня заболеваемости атопическими заболеваниями и оценивается на уровне 2,5-5:10 000 населения в США и Европе. Также были описаны расовые и этнические различия.
в) Патофизиология:
1. Биология эозинофилов и медиаторы повреждения тканей. Эозинофилы развиваются из плюрипотентных гемопоэтических стволовых клеток костного мозга с вовлечением факторов транскрипции и цитокинов, наиболее важным из которых является IL-5. Зрелые эозинофилы характеризуются наличием цитоплазматических гранул, окрашиваемых в красный цвет кислотным красителем эозином.
Эти гранулы содержат четыре катионных белка [главный основной белок (МВР1), эозинофильный катионный белок (ЕСР; eosinophilic cationic protein), нейротоксин эозинофильного происхождения (EDN; eosinophil-derived neurotoxin) и эозинофильная пероксидаза (ЕРО; eosinophil peroxidase)] и множество предварительно сформированных цитокинов и хемокинов внутри сложной мембрановезикулярной системы. Высвобождение гранулярных белков и медиаторов может происходить неизбирательным образом (посредством цитолиза или классического экзоцитоза) или выборочно, посредством процесса, называемого частичной дегрануляцией.
В условиях гомеостаза зрелые эозинофилы высвобождаются в кровь, где они остаются в кровотоке <36 ч, а затем мигрируют в ткани. Согласно данным, эти «резидентные» эозинофилы могут играть важную регуляторную роль в поддержании целостности тканей и межклеточных взаимодействиях. При активации эозинофилов, вне зависимости от причины, они могут оказывать повреждающее воздействие на ткани и вызывать клинические проявления через прямые и косвенные механизмы.
Последние включают отложение в тканях цитотоксических белков гранул эозинофилов и реактивных кислородных промежуточных соединений; вовлечение воспалительных клеток посредством селективной секреции цитокинов и хемокинов; образование липидных тел с производством LT и других медиаторов воспаления; а также активацию тучных клеток, фибробластов и эндотелиальных клеток, способствующих фиброгенезу и тромбозу. Кроме того, важную роль в инфильтрации эозинофилами тканей и в конечном итоге патогенезе заболевания играют модуляция экспрессии поверхностных рецепторов и повышенная чувствительность к хемокинам в ответ на сигналы активации.
2. Мутации. В настоящее время представлено описание ряда повторяющихся генетических мутаций, наблюдаемых при клональной (неопластической) эозинофилии. Вполне вероятно, что наиболее распространенная из них (интерстициальная делеция хромосомы 4, приводящая к образованию слитного гена FIP1L1-PDGFRA) способствует активации эозинофилов через сеть молекул, включая рецептор IL-5, JAK2 и Lyn. Механизмы активации эозинофилов при наличии других мутаций, приводящих к клональной эозинофилии, до сих пор практически не изучены.
Локусы, влияющие на риск развития заболевания, были выявлены при ряде аллергических патологий, характеризующихся накоплением и активацией эозинофилов в тканях, включая эозинофильный эзофагит. Некоторые из них, такие как 5q22, кодируют гены, которые, как известно, участвуют в активации эозинофилов.
