Лечение энтерококковых инфекций осложнено наличием у штаммов природной резистентности ко многим широко применяемым АБ, в том числе цефалоспоринам. У энтерококков может быть устойчивость к широкому ряду АБ различных классов, в том числе к аминогликозидам (резистентность высокого уровня), β-лактамам и ванкомицину. Таким образом, назначение эффективного лечения при тяжелой энтерококковой инфекции требует определения чувствительности микроорганизмов в квалифицированной микробиологической лаборатории.
Оптимальное лечение - в/в-введение ампициллина, пенициллина или ванкомицина. Учитывая возможность резистентности или устойчивости к АБ, действующим на клеточную стенку, таким как пенициллин и ванкомицин, к стандартному лечению этими АБ, за исключением случаев ИМП, следует добавить аминогликозиды с синергическим действием (то есть гентамицин или стрептомицин), пока в лаборатории отсутствуют данные о высоком уровне резистентности. Важно отметить, что тобрамицин и канамицин не показали синергического действия против энтерококков. Такая стратегия лечения с применением двух ЛП ассоциирована с улучшением результатов. Это особенно важно при подозрении на эндокардит.
В последнее время отмечено повышенное выделение штаммов Enterococcus faecium с природной резистентностью к пенициллинам. В то же время большинство штаммов Enterococcus faecalis остаются чувствительными к пенициллину и близкому к нему пиперациллину*, в отличие от большинства штаммов Enterococcus faecium, резистентных к ампициллину.
P.S. * В РФ зарегистрирован пиперациллин + тазобактам.
Для лечения инфекций, вызванных энтерококками, чувствительными к сульфаметоксазолу + триметоприму in vitro, не применяют сульфаметоксазол + триметоприм, так как сообщалось о клинической неэффективности применения ЛП, что ассоциировано со способностью энтерококков использовать экзогенные фолаты. Подобно этому, Enterococcus faecalis обладают природной резистентностью к [хинупристин + дальфопристин], таким образом, не следует использовать данный ЛП для лечения инфекций, вызванных этими видами, в отличие от Enterococcus faecium, остающихся чувствительными к этому ЛП. Против восприимчивых к ванкомицину энтерококков активны недавно одобренные FDA липогликопептидные АБ (оритаванцин и далбаванцин).
При наличии информации о чувствительности ванкомицинрезистентных энтерококков потенциальное лечение инфекций включает линезолид, тигециклин и даптомицин. Линезолид - распространенный ЛП выбора, хотя его применение → угнетение функции костного мозга, в том числе тромбоцитопению, на энтерококки он оказывает только бактериостатическое действие.
Линезолид + селективные ингибиторы обратного захвата серотонина → серотониновый синдром. Свою активность против энтерококков показали современные ЛП, такие как оксазолидинон и тедизолид, но клинических данных пока недостаточно. Хотя даптомицин не утвержден FDA для лечения ванкомицинрезистентных энтерококков, его применяют для лечения инфекций кожи и мягких тканей, а также бактериемии.
Тигециклин одобрен FDA для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей, при осложненных внутрибрюшных инфекциях, вызванных ванкомициночувствительными изолятами Enterococcus faecalis, но недавно FDA сделана маркировка, называемая «предупреждение в черной рамке»**, → ограничение применения тигециклина.
P.S. ** Black Box Warning — маркировка FDA, наносится на опасные медицинские ЛП.
Нитрофурантоин остается ЛП альтернативного лечения ИМП, вызванных ванкомицинорезистентными энтерококками. Учитывая многогранность энтерококковых инфекций, в качестве специалиста по их лечению следует привлечь врача-инфекциониста***.
P.S. *** В РФ вменено в функциональные обязанности клинических фармакологов. Приказ МЗ РФ от 2 ноября 2012 г. № 575н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю “клиническая фармакология”».
а) Инфекции мочевыводящих путей. В качестве монотерапии энтерококковых ИМП назначаются ампициллин, амоксициллин, пенициллин, хинолоны, фосфомицин или ванкомицин (Е-табл. 1). Ванкомицин резервируют для пациентов с аллергией к пенициллину или при наличии штаммов с высокой резистентностью к пенициллину или ампициллину. Комбинацию [β-лактамы + ингибиторы β-лактамазы] оставляют для полимикробных инфекций.
Также периодически используется нитрофурантоин, так как большинство штаммов остаются к нему восприимчивыми. Для лечения ИМП, вызванных восприимчивыми Enterococcus faecalis, может быть показан фосфомицин.
б) Бактериемия без эндокардита. Многие случаи энтерококковой бактериемии носят временный или саморазрешающийся характер, но АБ-терапия с применением пенициллина или ампициллина продемонстрировала улучшение исходов (см. Е-табл. 1), особенно при ее начале в течение первых 48 ч. Результаты проспективного наблюдательного когортного исследования лечения чувствительных к даптомицину ванкомицинрезистентных энтерококков, вызывающих инфекции кровотока, показали, что более высокие дозы (>9 мкг/кг) ассоциированы с более низкой летальностью, чем дозы <7 мг/кг.
В отличие от лечения эндокардита, неизвестно, улучшается ли состояние пациентов от комбинированной терапии [пенициллин + ампициллин; ванкомицин + аминогликозид], за исключением случаев, когда у пациента установлен внутрисосудистый катетер.
При постоянном внутрисосудистом катетере, что особенно актуально для ванкомицинрезистентных энтерококков, показано его удаление. Если бактериемия является вторичной по отношению к другому очагу инфекции, такому как внутрибрюшной абсцесс, важнейший этап лечения - дренирование.
в) Эндокардит. Стандартный метод лечения энтерококкового эндокардита заключается в комбинированной терапии [пенициллин/ампициллин/ванкомицин + аминогликозид] с бактерицидным действием для подавления вегетаций. Важно отметить, что аминогликозиды используются для обеспечения синергизма при уничтожении бактерий. Другая синергическая комбинация, применяемая для пациентов с непереносимостью аминогликозидов при лечении эндокардита, вызванного Enterococcus faecalis, - [ампициллин + цефтриаксон]: предполагается, что ключевым механизмом является дополнительное насыщение обоими АБ пенициллинсвязывающего белка.
Цефалоспорины связываются с пенициллинсвязывающими белками 2 и 3 в низких концентрациях, а ампициллин связывается с пенициллинсвязывающими белками 4 и 5, таким образом, ампициллин + цефтриаксон - эффективный метод лечения. Результаты исследований in vitro подтверждают, что применение комбинации [ампициллин + цефтриаксон + даптомицин] усиливает эффективность лечения по сравнению с монотерапией даптомицином. Дозы и продолжительность лечения представлены в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше) и в Е-табл. 1, но последние данные показывают, что лечение будет более безопасным при переходе после 10-дневного курса в/в-введения ЛП на их прием внутрь, также рекомендовано наблюдение врачом-инфекционистом.
Продолжительность лечения составляет 4-6 нед, более длительная терапия может потребоваться при продолжении симптоматики во время подбора терапии, в случае инфекции протезированных клапанов или рецидива после первичного лечения. Если штамм энтерококка, вызывающий эндокардит, обладает высокой резистентностью к гентамицину и стрептомицину, следует изучить возможность альтернативного лечения другими ЛП с другой продолжительностью лечения, не исключая возможность хирургического вмешательства при инфекции протезированных клапанов. Оптимальное лечение штаммов ванкомицинрезистентных энтерококков с устойчивостью к ампициллину в настоящее время не определено, но может быть применена комбинированная терапия, согласованная со специалистами по инфекционным заболеваниям.
При наличии чувствительности штамма можно рассмотреть применение нескольких недавно утвержденных ЛП, в том числе линезолида (не входит в список рекомендованных FDA ЛП для лечения эндокардита) и даптомицина (не входит в список рекомендованных FDA ЛП для лечения энтерококковых инфекций). При эндокардитах, вызванных ванкомицинрезистентными энтерококками, может потребоваться раннее хирургическое вмешательство, так как высока вероятность неблагоприятного прогноза при применении только АБ. При решении вопроса о необходимости хирургического вмешательства полезна микробиологическая и клиническая оценка всех пациентов с энтерококковым эндокардитом и инфекциями, вызванными ванкомицинрезистентными энтерококками.
Если при повторном посеве крови рост микроорганизмов продолжается через >7 сут после начала медикаментозного лечения или имеются другие признаки неконтролируемой инфекции (персистирующая лихорадка или лейкоцитоз), при отсутствии абсолютных противопоказаний следует рассмотреть возможность хирургического восстановления или замещения сердечного клапана. Подробные КР по лечению эндокардитов можно найти в руководствах, опубликованных Американской кардиологической ассоциацией (American Heart Association) и одобренных Американским обществом по инфекционным болезням (Infectious Diseases Society of America) в 2016 г..
Следует отметить ↑ случаев резистентности к линезолиду даже у пациентов, ранее его не получавших. Также сообщается о резистентности к даптомицину при длительных курсах лечения со стороны Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium.
г) Первичная профилактика. Оптимальная профилактика инфекций, вызванных ванкомицинрезистентными энтерококками, аналогична профилактике при многих других микроорганизмах с множественной лекарственной резистентностью: тщательное соблюдение правил мытья рук, контактные меры предосторожности, когортное выделение колонизированных пациентов, правильный уход и своевременное удаление мочевых и внутрисосудистых катетеров, снижение селекционного давления АБ путем рационального применения АБ и поддержание чистоты окружающей обстановки, комнат пациентов. Последнее особенно важно в отношении ванкомицинрезистентных энтерококков.
Результаты исследования, выполненного в ОРИТ ЛПУ США, показали, что количество пациентов, уже колонизированных ванкомицинрезистентными энтерококками в определенной географической области («колонизирующее давление» или количество других пациентов, инфицированных данным микроорганизмом), было наиболее значимой переменной для предсказания новых случаев приобретения ванкомицинрезистентности энтерококками. Таким образом, деконтаминация кожи пациента или контроль источника инфекции способны широко контролировать передачу устойчивых возбудителей и снижать риск инфекций, ассоциированных с наличием ИМН в организме, таких как инфекции, ассоциированные с ЦБК, и инфекции кровотока.
Контроль источника инфекции с применением ежедневного умывания с салфетками, пропитанными хлоргексидином, снижает инфицирование ванкомицинрезистентными энтерококками кожных покровов пациентов и рук медицинских работников. Результаты многоцентрового кластерного перекрестного РКИ в ОРИТ показали, что ежедневное протирание раствором хлоргексидина ↓ риск бактериемии, вызванной ванкомицинрезистентными энтерококками, на 25% у пациентов с доказанной колонизацией этими микроорганизмами.
Не все исследования сообщают о сопоставимых результатах, но недавнее проспективное перекрестное исследование эффективности в условиях реальной клинической практики у госпитализированных пациентов отделений общего профиля подтвердило ↓ внутрибольничных инфекций, вызванных ванкомицинрезистентными энтерококками (а также MRSA) на 36% (и 55% соответственно), но при этом ключевым компонентом служило постоянное и правильное применение хлоргексидина.
Методы специфической профилактики инфекций, вызванных ванкомицинрезистентными энтерококками, направлены на предупреждение случайной колонизации у госпитализированных пациентов с высоким риском. Всем энтерококковым инфекциям, включая инфекции, вызванные ванкомицинрезистентными энтерококками, предшествует колонизация ЖКТ, и хотя у большинства колонизированных пациентов инфекций не возникает, у них сохраняется способность выделять и передавать бактерии другим госпитализированным пациентам. По меньшей мере в отношении ванкомицинрезистентных энтерококков было сообщено, что соотношение колонизации к инфекции составляет 10:1, то есть на каждый случай клинического проявления инфекции в ОРИТ приходится 10 колонизированных пациентов, чье носительство осталось незамеченным.
Таким образом, нераспознанные колонизированные пациенты представляют целевую популяцию для предупреждения инфекции и дальнейшего активного наблюдения. Программы активного наблюдения используют ректальные мазки для выявления ранее не распознанных колонизированных пациентов с их последующей изоляцией для предупреждения дальнейшего распространения инфекции. В настоящее время пациентам с высоким риском носительства ванкомицинрезистентных энтерококков выполняют контрольные посевы кала или ПЦР, после чего колонизированные или инфицированные пациенты должны быть изолированы с применением контактных методов профилактики.
Контактные методы обычно подразумевают отдельные палаты и выделенное оснащение, такое как стетоскопы, а также применение перчаток и халатов при каждом контакте с пациентом, хотя результаты недавнего РКИ в ОРИТ терапевтического и хирургического профиля не выявили различия в распространении ванкомицинрезистентных энтерококков (или MRSA) при использовании отдельных перчаток и халатов по сравнению с обычными методами ухода.
Изложенное в этой статье — продолжение стандартных мер предосторожности, которые требуют очистки и дезинфекции оборудования, используемого в палатах пациентов.
Многие стационары используют методы активного наблюдения в ОРИТ и в других палатах с высоким распространением ванкомицинрезистентных энтерококков, хотя всеобщее принятие этой стратегии осложнено предполагаемой высокой стоимостью выполнения программы наблюдения, недостатками данных РКИ.
д) Прогноз. Энтерококковая бактериемия ассоциирована с длительным периодом госпитализации и дополнительными расходами по сравнению с аналогичными пациентами без энтерококковой бактериемии. Кроме того, за исключением энтерококкового эндокардита, летальность, обусловленную энтерококковой инфекцией, сложно оценить количественно из-за предрасположенности энтерококков инфицировать пациентов с уже имеющимися тяжелыми сопутствующими заболеваниями. По данным исследований, в некоторых популяциях пациентов, включающих больных после трансплантации печени и костного мозга, отмечены повышение заболеваемости, продолжительности госпитализации и летальности, связанные с устойчивостью к ванкомицину.
Кроме того, данные недавнего метаанализа показали, что вероятность летального исхода от инфекции кровотока, вызванной ванкомицинрезистентными энтерококками, в 2,5 раза выше, чем от инфекции, вызванной восприимчивыми энтерококками. Нескорректированный коэффициент летальности при восприимчивой энтерококковой бактериемии составил 20%. Остается неясным, почему резистентность ассоциирована с более высокой летальностью, хотя отсроченная эмпирическая АБ-терапия также может играть свою роль. Данные этих исследований следует интерпретировать с осторожностью, так как клиническое влияние резистентности энтерококков оценивалось до создания новых противомикробных ЛП, эффективных против ванкомицинрезистентных энтерококков.
