Энтерококки (ранее называвшиеся стрептококками группы D) — представители эндогенной кишечной флоры человека, которая в прошлом считалась маловирулентной. В дальнейшем они стали проявлять себя как патогены, ассоциированные с оказанием МП, таким образом, значение постоянно возрастает.
Это изменение имеет первостепенное значение, так как энтерококки обладают природной устойчивостью к часто применяемым АБ, стойкой резистентностью к ванкомицину и аминогликозидам, постоянно присутствуют в окружающей обстановке, передаются от пациента к пациенту через инфицированные руки медработников.
Таким образом, появление ванкомицинорезистентных энтерококков ограничило терапевтические возможности эмпирического лечения инфекций у тяжелобольных госпитализированных пациентов, осложнило контроль инфекций в ЛПУ В данной статье на сайте представлены наиболее важные клинические проявления и ДД энтерококковой инфекции, а также важность профилактики инфекций.
РФ: существуют нормативно-правовые акты (НПА), регулирующие ряд положений этой статьи на сайте.
P.S. * СП 3.3686-21 «Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней»; методические рекомендации Российской некоммерческой общественной организации «Ассоциация анестезиологов-реаниматологов», Межрегиональной общественной организации «Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов», Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ), общественной организации «Российский Сепсис Форум» «Диагностика и антимикробная терапия инфекций, вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов» (обновление 2022 г.); СанПиН 1.2.3685-21 «Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и (или) безвредности для человека факторов среды обитания»; МУК 4.2.1890-04 Методические указания. 4.2. Методы контроля. Биологические и микробиологические факторы «Определение чувствительности микроорганизмов к антибиотикам».
а) Патогенный микроорганизм. Представители рода Enterococcus долгое время относились к стрептококкам группы D рода Streptococcus. Через 30 лет на основании новых данных молекулярных и генетических исследований классификация была пересмотрена. Энтерококки — каталаза-отрицательные грамположительные кокки, которые могут быть одиночными, образовывать пары или короткие цепи. Это факультативные анаэробы с оптимальным ростом при температуре 35-37 °C, могут быть α-гемолитическими или негемолитическими на кровяном агаре с бараньими эритроцитами.
Энтерококки могут расти на бульоне, содержащем 6,5% NaCl и гидролизованный эскулин в присутствии 40% солей желчи (желчно-эскулиновая среда), что помогает отличить энтерококки от большинства стрептококков. Enterococcus faecalis — наиболее частая причина энтерококковой инфекции у человека (80-90% случаев энтерококковых инфекций), за ним следует Enterococcus faecium (5-10%). Enterococcus casseliflavus, Enterococcus gallinarum и Enterococcus raffinosus реже вызывают развитие инфекции, но имелись сообщения о кластерах инфекций.
Другие виды, полученные из различных источников у человека: Enterococcus avium, Enterococcus сассае, Enterococcus cecorum, Enterococcus dispar, Enterococcus durans, Enterococcus gilvus, Enterococcus italicus, Enterococcus hirae, Enterococcus malodoratus, Enterococcus mundtii, Enterococcus pallens, Enterococcus pseudoavium и Enterococcus sanguinicola.
б) Эпидемиология. Энтерококки — часть нормальной кишечной флоры человека, инфекции у госпитализированных и негоспитализированных пациентов развиваются из эндогенных или экзогенных источников. За последние несколько десятилетий отмечено пропорциональное ↑ энтерококковых инфекций у госпитализированных пациентов. Наиболее частые заболевания, вызванные энтерококками, — ИМП.
На основании данных, полученных за 2011-2014 гг. и представленных CDC, в настоящее время энтерококки занимают второе место среди наиболее распространенных изолятов инфекций, ассоциированных с оказанием МП, и являются единственной наиболее распространенной причиной КАИК. Энтерококки — причина катетер-ассоциированных ИМП и областей хирургических вмешательств в 15% случаев развития этих заболеваний.
Инфекции, ассоциированные с оказанием медицинской помощи (МП) в Северной Америке. Во внебольничных условиях энтерококки вызывают осложненные и неосложненные ИМП и 5-15% всех случаев инфекционного эндокардита. За пределами США эти микроорганизмы менее распространены, но их значение как причины возникновения инфекций возрастает.
В 1970-х гг. Enterococcus faecalis составлял <95% изолятов и был ассоциирован с созданием цефалоспоринов III поколения. У госпитализированных пациентов, если они колонизированы или инфицированы видами энтерококков, все чаще отмечается тенденция к появлению резистентности к ванкомицину, периодически к ампициллину (то есть ванкомицинрезистентные энтерококки). Enterococcus faecium — наиболее распространенный штамм с резистентностью к ванкомицину.
Впервые ванкомицинрезистентные энтерококки идентифицированы в Европе в 1986 г. С середины 2000-х гг. доля резистентных к ванкомицину штаммов энтерококка, преимущественно Enterococcus faecium, стабильно ↑.
Согласно данным Национальной сети безопасности здравоохранения (National Healthcare Safety Network) CDC, в 2014 г. при КАИК резистентными к ванкомицину были 82,2% изолятов Enterococcus faecium и 9,2% изолятов Enterococcus faecalis [2]. Согласно данным CDC, полученным при оценке противомикробной резистентности в США, ежегодно сообщается о 66 000 случаях энтерококковых инфекций, ассоциированных с оказанием МП, 20 000 из них вызваны ванкомицинрезистентными энтерококками.
Существует два основных генотипа приобретенной устойчивости к ванкомицину: ген резистентности к ванкомицину VanA-типа (VanA) и VanB. Гены, кодирующие фенотип VanA, вызывают высокий уровень резистентности к ванкомицину и тейкопланину и переносятся плазмидой или конъюгативным транспозоном. VanA характерен для Enterococcus faecium и реже Enterococcus faecalis. VanB ассоциирован с вариабельной резистентностью к ванкомицину, но изоляты чувствительны к тейкопланину.
VanA и VanB редко обнаруживаются в других энтерококках, VanC выявляется у штаммов Enterococcus casseliflavus и Enterococcus gallinarum. Важно отметить, что эти генетические элементы были интегрированы в геном Staphylococcus aureus, резистентного к ванкомицину. Ванкомицинрезистентный Staphylococcus aureus приобрел VanA из изолята ванкомицинрезистентного энтерококка, колонизирующего пациента, коинфицированного резистентным к ванкомицину Staphylococcus aureus.
Эпидемиология ванкомицинрезистентных энтерококков в Европе и в Северной Америке различается. В Европе ванкомицинрезистентные энтерококки выявляются у сельскохозяйственных животных, что может быть из-за добавления в их пищу АБ авопарцина*, пока он не был запрещен в 1997 г.
P.S. * АБ, применяемый в ветеринарии, не входит в список разрешенных пищевых добавок в продукты питания.
В США авопарцин никогда не добавлялся в пищу животных, в результате чего ванкомицинрезистентные энтерококки не обнаруживаются у сельскохозяйственных животных или у ЗЛ. Доля ванкомицинрезистентных энтерококков в клинических изолятах у госпитализированных европейцев ниже, чем в США; однако эти соотношения Т. Согласно данным Европейского CDC, в Европе в 2015 г. 8,3% инвазивных изолятов были резистентны к ванкомицину, но распространение ванкомицинрезистентных энтерококков между странами Европы значительно изменялось.
По информации Европейского CDC, в 2017 г. доля энтерококковых изолятов с высокой резистентностью к ванкомицину среди госпитализированных пациентов в Европе изменялась в зависимости от географии: от <1% во Франции до 45,8% в Ирландии.
Большинство инфекций, вызванных ванкомицинрезистентными энтерококками, ассоциированы с оказанием МП и являются результатом экзогенных воздействий, таких как передача патогена из окружающей обстановки, от другого пациента или через руки медработника. Почти всем инфекциям предшествует период колонизации, преимущественно в ЖКТ. Результаты исследования госпитализированных пациентов показали, что наиболее чувствительный предвестник колонизации ванкомицинрезистентными энтерококками — поступление в ОРИТ в течение последнего года.
Важно отметить, что после колонизации ванкомицинрезистентными энтерококками пациенты годами могут оставаться носителями штамма в ЖКТ.
Аналогично, результаты исследования с участием пациентов, находящихся на гемодиализе, показали, что основной фактор риска колонизации ванкомицинорезистентными энтерококками — госпитализация в течение предыдущего года. Хотя у многих колонизированных пациентов инфекция не развивалась, у них сохранялась способность к контаминации окружающей обстановки, а также они могут быть источником бактерий для других госпитализированных пациентов. Носители контаминируют окружающую среду и оборудование ЛПУ, вызывая периодические вспышки инфекции.
Факторы риска энтерококковых инфекций, особенно вызванных ванкомицинрезистентными энтерококками: предшествующая колонизация ЖКТ, тяжелые основные заболевания, наличие в анамнезе трансплантации солидных органов или костного мозга, ЗНО солидных органов и системы крови, СД и нейтропения. Другие ассоциированные с инфекцией факторы: предшествующие хирургические вмешательства или манипуляции на ЖКТ, наличие установленных внутрисосудистых или мочевых катетеров, а также внутрибольничные факторы, такие как пребывание в ОРИТ или в палате для онкологических больных, близкое расположение от колонизированных пациентов, длительная госпитализация, недавнее воздействие противомикробных ЛП.
Многочисленные эпидемиологические исследования выявили, что использование большинства классов противомикробных ЛП ассоциировано с риском развития инфекций, вызванных ванкомицинрезистентными энтерококками. Для ванкомицина, цефалоспоринов и активных ЛП против анаэробов характерно присоединение к имеющейся инфекции ванкомицинрезистентных энтерококков. В то же время оценить приписываемое АБ воздействие на развитие инфекций, ассоциированных с ванкомицинрезистентными энтерококками, сложно.
Более того, сообщается о взаимосвязи между колонизацией ванкомицин-резистентными энтерококками и инфекцией Clostridium difficile у пациентов с ↑ риском, таким как гемобластозы.
в) Патобиология. Энтерококки — микроорганизмы-комменсалы, колонизирующие у людей ЖКТ и женские половые пути. Они контагиозны и могут быть выделены из окружающей среды. Хотя они не настолько вирулентны, как другие грамположительные микроорганизмы, при определенных условиях их комменсальные взаимоотношения нарушаются, что приводит к развитию тяжелой инфекции.
Были определены несколько факторов адгезии, в том числе агрегирующее вещество, способствующее связыванию с поверхностью эпителия и стимулирующее образование колоний. Способность к адгезии на сердечных клапанах и эпителии МВП приводит к эндокардитам и ИМП. Также известна способность энтерококков выделять потенциальные факторы вирулентности.
К ним относятся: цитолизин, в том числе гемолизин, являющийся бактериальным токсином, большая часть которого вырабатывается в инфицирующих штаммах по сравнению со штаммами, колонизирующими фекалии. Инфицирующие штаммы также способны к транслокации через кишечник, хотя точный механизм этого процесса до настоящего времени не установлен. Кроме этого, некоторые кодированные детерминанты поверхности клеток опосредуют их адгезию к тканям организма-хозяина, что может быть важным для определения роли этих микроорганизмов при эндокардите. О механизме иммунологической защиты организма хозяина мало что известно. Также неизвестна роль полисахаридов капсулы при колонизации или инфицировании.
Было показано, что штаммы выживают внутри фагоцитарных клеток, но неясно, представляет ли это успешную защиту хозяина или уклонение энтерококков. Природная устойчивость к многочисленным противомикробным ЛП (включая цефалоспорины, клиндамицин, сульфаметоксазол + триметоприм и аминогликозиды низкого уровня), которой обладают энтерококки, наряду с их способностью приобретать устойчивость к широкому спектру АБ (включая высокие концентрации пенициллинов, фторхинолонов, тетрациклинов, нитрофурантоин и гликопептиды) путем мутации или приобретения новых генов повышает их способность выживать и размножаться у многих госпитализированных пациентов, получающих противомикробные ЛП широкого спектра действия.
г) Клинические проявления. Специфических клинических проявлений, которые могли бы помочь провести дифференциальную диагностику (ДД) энтерококковой инфекции от других видов инфекций, не существует. Считается, что для энтерококков нехарактерно вызывать инфекцию НДП, и если они там обнаруживаются, это, скорее всего, не инфекция, а колонизация.
Энтерококки действуют как условно-патогенные микроорганизмы у тяжелобольных и ИКП. Хорошо известна их способность вызывать ИМП, внутрибрюшные абсцессы, раневые инфекции (в том числе КАИК) и эндокардиты.
1. Инфекции мочевыводящих путей. Наиболее частый объект инфицирования энтерококками — МВП. Большинство инфекций имеют внебольничное происхождение и включают неосложненные циститы, пиелонефриты, простатиты и паранефральные абсцессы. Эти инфекции вторичные, являются осложнением катетеризации или инструментальных манипуляций на МВП. При ИМП, ассоциированных с оказанием МП, энтерококки вызывают <5% неосложненных циститов и пиелонефритов у в остальном ЗЛ (негоспитализированных женщин). У пациентов с СД риск энтерококковой ИМП ↑. Бактериемия при энтерококковой ИМП встречается крайне редко.
2. Бактериемия. Энтерококки могут вызывать инфекции или контаминировать посевы крови через загрязненные катетеры и кожные покровы. Отличить истинную бактериемию от положительного посева крови может быть сложной задачей для практического осуществления, но это не имеет большого клинического значения. Таким образом, частота вызванной энтерококками бактериемии продолжает ↑. Специфические факторы риска: длительная госпитализация, катетеризация МВП или кровеносных сосудов, недавно перенесенные хирургические вмешательства, ЗНО, нейтропения и патология ЖВП.
Очаг вторичной бактериемии без эндокардита — МВП или инфицированные мягкие ткани. Бактериемия, ассоциированная с интраабдоминальным источником, характеризуется высокими показателями летальности. Другой фактор риска бактериемии, вызванной ванкомицинрезистентными энтерококками, — предшествующая тяжелая сопутствующая патология, включающая гемобластозы, ВИЧ, ХПН и состояние после трансплантации печени. Важные факторы риска: лечение противомикробными ЛП широкого спектра действия, в том числе ЛП с антианаэробной активностью, таких как клиндамицин или метронидазол, или затянувшаяся противомикробная терапия.
Энтерококковая бактериемия нередко имеет полимикробный характер: наличие в изоляте только энтерококков или в сочетании с другими бактериями влияет на клиническую картину. При выделении только энтерококков заболевание носит вялотекущий характер, лихорадка может быть единственным признаком. И напротив, полимикробная бактериемия носит более агрессивный характер, сопровождается шоком или ДВС. Бактериемия, вызванная ванкомицинрезистентными энтерококками, сопровождается высокой летальностью по сравнению с бактериемией, обусловленной чувствительными к ванкомицину штаммами, и требует раннего начала лечения; назначение АБ в течение первых 48 ч от начала заболевания → улучшение прогноза.
3. Эндокардит. Энтерококки, особенно Enterococcus faecalis, все чаще становятся причиной эндокардитов, 10% случаев возникает у лиц, не употребляющих в/в ПАВ. Недавние сообщения подтверждают, что у 50% пациентов с эндокардитом, вызванным Enterococcus faecalis, при эндоскопических обследованиях выявлены колоректальные ЗНО. Заболевания преимущественно выявлялись у пожилых мужчин. Большинство случаев внебольничного происхождения. Пациенты с патологией сердечных клапанов, в том числе пациенты после их протезирования, относились к группе наибольшего риска, несмотря на отсутствие ССЗ в прошлом.
Энтерококки чаще вызывают левосторонние эндокардиты с преимущественным поражением митрального клапана. Клиническая симптоматика у этих пациентов напоминает подострый бактериальный эндокардит, вызванный зеленящим стрептококком. У многих пациентов симптомы отмечаются в течение недель или месяцев, прежде чем они обращаются за МП.
4. Внутрибрюшные инфекции. При внутрибрюшных инфекциях энтерококки — составная часть полимикробного процесса. Эти инфекции гепатобилиарного происхождения, в том числе после трансплантации печени, осложняются вторичной бактериемией.
5. Инфекции кожи и мягких тканей. Моноинфекция, вызванная энтерококками, нетипична для целлюлита и других инфекций мягких тканей, но они выделяются наряду с другими патогенами, такими как грамотрицательные палочки, грамположительные кокки и анаэробные бактерии, при смешанных хирургических инфекциях, при диабетических нагноениях стопы и при пролежнях. Клиническая значимость энтерококков в подобных ситуациях окончательно не установлена. При остеомиелите энтерококки в качестве основных патогенов не рассматриваются.
В случае идентификации энтерококков считается, что они сами по себе могут представлять исключительно суперинфекцию → адекватное лечение не включает назначение АБ, направленных на их эрадикацию.
д) Диагностика. Диагноз энтерококковой инфекции основан на выделении микроорганизмов из культур, полученных при посевах из стерильных сред, таких как кровь или моча. Недавно были разработаны методы молекулярной ДД для ускоренной идентификации Enterococcus. Методы диагностики и ДД при специфических состояниях аналогичны представленным для ИМП и эндокардита.
