Осложнения, связанные с кровотечением у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени, могут быть тяжелыми и даже смертельными и составляют около 20% смертей по причине печеночной недостаточности. Степень склонности к кровотечениям зависит от тяжести и типа заболевания печени. Периоперационное кровотечение — причина ~30% случаев смерти пациентов, перенесших трансплантацию печени.
а) Патофизиология. Патофизиологический механизм кровотечения при печеночной недостаточности многофакторный. Нет ничего удивительного в том, что заболевания печени сопряжены с осложнениями в системе свертывания крови, поскольку печень является основным органом, в котором происходит синтез почти всех факторов свертывания крови и фибринолиза, а также их ингибиторов [гепатоциты синтезируют все факторы свертывания крови, за исключением фактора Виллебранда (VWF), который служит физиологическим «носителем» и стабилизатором фактора VIII (FVIII); по этой причине повышенные уровни фактора Виллебранда, которые наблюдаются при заболеваниях печени, могут обеспечивать почти нормальные уровни циркулирующего FVIII, несмотря на ↓ его синтеза].
Так, нарушение гемостаза при печеночной недостаточности сопровождается противоположными изменениями антитромботического и протромботического характера. К сожалению, доступные в настоящее время лабораторные тесты на свертывание крови не позволяют измерить непосредственное влияние сложных, непрерывных противодействующих гемостатических сил на клиническое кровотечение или риск тромбоза у пациентов с заболеванием печени.
Например, ПВ/МНО по-прежнему считается достоверным прогностическим маркером печеночной недостаточности, но больше не рассматривается в качестве надежного индикатора тенденции к кровотечениям у этих пациентов. Хотя степень удлинения ПВ/МНО обычно использовали в прошлом для определения курса лечения свежезамороженной плазмой или концентратом протромбинового комплекса, в настоящее время признано, что данный показатель не является полезным предиктором кровотечения после хирургического вмешательства или инвазивной процедуры. Это объясняет, почему определенное удлинения ПВ/МНО и АЧТВ на фоне заболевания печени не следует рассматривать в качестве универсального показателя гипокоагуляции; это представление является серьезным заблуждением.
Противоположные гемостатические силы, действующие при наличии печеночной недостаточности, включают 1) ↓ общих уровней циркулирующих факторов свертывания крови (в результате потребления факторов), 2) гипо- или дисфибриногенемию, 3) усиление фибринолиза и 4) ↑ уровней продуктов распада фибрина/фибриногена, которые действуют в качестве циркулирующих антикоагулянтов и располагают к возникновению кровотечений; и одновременно 1) ↑ уровней активированных факторов свертывания крови (вызванное нарушением печеночного клиренса), 2) ↓ уровней физиологических антикоагулянтных белков, антитромбина III, протеина С и протеина S (в результате потребления этих протеинов), 3) ↑ уровней фактора Виллебранда и фактора VIII и (4) ↓ уровня плазминогена — факторы, располагающие к тромбозу. Два фактора, которые могут склонить чашу весов в сторону кровотечения, а не тромбоза у большинства пациентов — 1) тромбоцитопения и 2) анатомически уязвимые места кровотечения в ЖКТ у пациентов с печеночной недостаточностью (варикозное расширение вен пищевода и желудка, гастрит и геморрой).
У пациентов с хроническим заболеванием печени наблюдается повышенная частота ТГВ и/или ТЭЛА (0,5-6% в рамках различных исследований). Кроме того, у этих пациентов наблюдается еще более высокий риск тромбоза воротной вены (7-18% в рамках различных исследований).
Количественные и качественные отклонения тромбоцитов, свойственные для печеночной недостаточности, также способствуют развитию геморрагического диатеза. Застойная спленомегалия, вторичная по отношению к портальной гипертензии, — причина повышенного скопления тромбоцитов в селезенке (гиперспленизм). Это, в свою очередь, приводит к развитию тромбоцитопении (степень тяжести которой обычно коррелирует с размером селезенки), которая за редким исключением способствует ↓ количества тромбоцитов <30 000/мкл.
У пациентов, страдающих алкоголизмом, подавление тромбопоэза костного мозга за счет острых токсических воздействий алкоголя или дефицита фолиевой кислоты может способствовать развитию тромбоцитопении. Также сообщается о наличии качественных нарушений тромбоцитов у пациентов с заболеваниями печени.
Трансплантация печени — причина возникновения особых проблем для системы свертывания крови. Во время этапа гепатэктомии в рамках трансплантации печени, которая длится ~2 ч, полное прекращение синтеза факторов свертывания крови способствует еще большему ↑ значений ПВ и АЧТВ. Высвобождение тканевого активатора плазминогена из вновь пересаженной печени приводит к ↑ фибринолиза и к обострению риска кровотечений в течение послеоперационного периода.
б) Клинические проявления. Наиболее частое геморрагическое осложнение заболевания печени — ЖКК, которое обычно возникает в результате наличия анатомических аномалий и усугубляется системной коагулопатией при печеночной недостаточности. Кровотечение из других участков слизистой оболочки, обширные экхимозы или кровоизлияния в забрюшинное пространство/ЦНС более серьезной степени тяжести обычно являются проявлением более глубоких нарушений со стороны системы свертывания.
Коагулопатия тяжелой степени у пациентов с заболеванием печени делает биопсию печени потенциально опасной процедурой. Наилучшие индикаторы риска кровотечения — ПВ и количество тромбоцитов, но данные показатели демонстрируют крайне низкую надежность в качестве предикторов риска кровотечения при биопсии печени. Как правило, биопсия печени не представляет опасности при условии, что количество тромбоцитов >50 000/мкл. Американская ассоциация по изучению болезней печени (American Association for the Study of Liver Diseases) приняла решение относительно того, что соотношение риска кровотечений и пользы при биопсии печени необходимо тщательно рассматривать в каждом отдельном случае.
в) Диагностика. Несмотря на то что у пациентов с прогрессирующей болезнью печени зачастую ↑ оба значения ПВ и АЧТВ, ПВ, как правило, более чувствительный метод анализа на ранних стадиях. Непропорциональное ↑ значения АЧТВ должно стать основанием возникновения подозрений на наличие сопутствующих нарушений свертывания крови, таких как волчаночный антикоагулянт или ингибитор фактора свертывания крови. Удлинение ПВ также является полезным прогностическим индикатором неблагоприятного исхода у пациентов с циррозом, острым токсическим поражением печени в результате приема парацетамола (Ацетаминофена) и острым вирусным гепатитом.
При остром вирусном гепатите данный показатель демонстрирует более точные прогнозы, нежели уровни альбумина и трансаминаз в сыворотке крови. Непропорциональное ↑ тромбинового времени свидетельствует о наличии дисфибриногенемии. Гиперспленизм, ассоциированный с дефицитом фолиевой кислоты или острым токсическим действием алкоголя, часто способствует развитию тромбоцитопении у пациентов с болезнью печени. Тромбоцитопения при заболевании печени также может возникать на фоне нарушения синтеза тромбопоэтина, основного фактора роста в рамках мегакариоцитопоэза. Но если количество тромбоцитов значительно <30 000/мкл, следует принимать во внимание другие сопутствующие причины тромбоцитопении.
Коагулопатия при печеночной недостаточности часто неотличима от коагулопатии при ДВС, отчасти потому, что некоторая степень ДВС фактически всегда наблюдается на фоне прогрессирующей болезни печени. В целом у пациентов с ДВС наблюдается более выраженное ↓ уровня фактора VIII и ↑ уровня D-димера, нежели у пациентов с печеночной недостаточностью.
Судя по всему, глобальные тесты на свертывание крови, такие как тромбэластография (ROTEM), анализ образования тромбина и анализ формы сигнала сгустка, идеально подходят для оценки кровотечений или риска тромбоза, а также мониторинга общего гемостатического состояния при комплексной коагулопатии, аналогичной той, которая наблюдается у пациентов с болезнью печени. Несмотря на то что ROTEM все чаще применяется в периоперационном периоде при трансплантации печени, клиническая применимость этих глобальных анализов на свертывание крови в рамках хронических заболеваниях печени еще не подтверждена.
г) Лечение. В связи с тем что простые клинические тесты на свертывание крови, такие как ПВ/МНО обладают низкой прогностической ценностью в рамках прогнозирования кровотечения у пациентов с заболеванием печени, а также недостаточное количество доказательств того, что переливания компонентов крови предотвращают осложнения в виде кровотечений, у пациентов этой группы предпочтительно ограничить трансфузии компонентов крови. На практике эта стратегия обусловлена не только отсутствием доказанной эффективности в рамках предотвращения кровотечений, но и растущим осознанием того, что попытки скорректировать аномальные лабораторные показатели посредством терапевтических переливаний способны в некоторых случаях парадоксальным образом усугубить степень тяжести кровотечений за счет дальнейшего увеличения объемов ОЦК и давления в системе воротной вены. Это может, например, привести к повышенному риску варикозного кровотечения.
В настоящее время ограничение переливаний компонентов крови широко применяют в рамках трансплантации печени. Это позволило добиться значительного ↓ интраоперационной кровопотери и потребности в переливании эритроцитов. Снижение ЦВД и, следовательно, давления в системе воротной вены способствует ↓ кровопотери даже при выполнении интраоперационной флеботомии во время трансплантации печени.
По этим причинам пациентам с коагулопатией на фоне болезни печени не рекомендовано рутинное переливание свежезамороженной плазмы для профилактики кровотечений, поскольку это вряд ли будет полезным для пациентов. Ответ на свежезамороженную плазму непредсказуем и обычно даже при переливании нескольких доз не удается достичь полной нормализации ПВ/МНО. Отчасти это связано с тем, что МНО в свежезамороженной плазме и, в частности, непосредственно хранимой размороженной плазме часто не ниже 1,3.
Согласно некоторым институциональным методическим рекомендациям, пациентам с активным кровотечением или без него, которым запланированы инвазивные процедуры, рекомендуют назначить в/в-введение эмпирически подобранной дозы витамина К (немного уменьшит ПВ/МНО при печеночной недостаточности) и переливания криопреципитата, если фибриноген плазме <100 мг/дл (в качестве концентрированного источника фибриногена). Представлен небольшой объем доказательств, свидетельствующих об эффективности концентрата четырехфакторного протромбинового комплекса (Kcentra), который в настоящее время одобрен для применения в случае необходимости срочной отмены антагонистов витамина К.
Переливание плазмы (10 мл/кг) обычно показано пациентам с активным кровотечением, которые демонстрируют отсутствие ответа на эти методы лечения и переливание тромбоцитов.
Помимо неопределенности относительно пороговых значений количества тромбоцитов для переливания тромбоконцентрата, пациенты с заболеванием печени и пациенты, которые страдают портальной гипертензией с застойной спленомегалией и гиперспленизмом, требуют разных терапевтических подходов. В норме в селезенке непрерывно секвестрируется ~1/3 общего пула тромбоцитов в периферической крови. У пациентов с гиперспленизмом секвестрация тромбоцитов в селезенке может ↑ до 90%, в зависимости от ее размера. Большая часть этого пула тромбоцитов в селезенке может быть мобилизована в кровоток с помощью катехоламинов.
Неизвестно, возникает ли это явление также в ответ на эндогенные катехоламины, но вполне вероятно, что стресс от гемостатической нагрузки может вызвать временное ↑ количества тромбоцитов, что может быть причиной серьезной недооценки степени тяжести исходного уровня тромбоцитопении у этих пациентов. Это на самом деле и наблюдается в условиях in vivo. В силу потенциально заметного ↑ пула тромбоцитов в селезенке на фоне гиперспленизма переливание определенного объема тромбоцитов часто не приводит к ожидаемому резкому ↑ их количества, и для достижения расчетного уровня в периферической крови может потребоваться переливание большего количества доз тромбоцитов.
В настоящее время противопоказано назначение агонистов рецепторов тромбопоэтина с целью увеличения количества тромбоцитов. Из-за большого количества случаев тромбоза воротной вены в контрольной группе пациентов преждевременно прекратили РКИ применения элтромбопага (максСД 75 мг по сравнению с плацебо) у пациентов с тромбоцитопенией (количество тромбоцитов <50 000/мкл) на фоне хронических заболеваний печени различной этиологии перед плановым хирургическим вмешательством. В рамках ранее применяемых схем лечения вирусного гепатита С назначали пегинтерферон и рибавирин, которые подавляли количество тромбоцитов у пациентов, у которых уже была тромбоцитопения, тем самым ставя под угрозу лечение вирусной инфекции. Элтромбопаг значительно ↑ количество тромбоцитов у этих пациентов (до >100 000/мкл), что позволяет начать и поддерживать введение полноценной дозы этих противовирусных ЛП, приводя к устойчивому противовирусному ответу.
Но современное лечение вирусного гепатита С противовирусными ЛП прямого действия порой избавляет от необходимости повышения количества тромбоцитов.
Из-за повышенного риска тромбоза и кровотечения у пациентов с хроническим заболеванием печени не следует отказываться от профилактической антикоагуляции, особенно при госпитализации или иммобилизации. Профилактические дозы низкомолекулярного гепарина являются безопасными. Если его назначение невозможно в силу наличия сопутствующего заболевания почек, можно вместо него назначить профилактические дозы нефракционированного гепарина или варфарина, хотя мониторинг последнего может быть затруднен из-за пролонгированного МНО. У пациентов с активным кровотечением или очень низким количеством тромбоцитов механическая тромбопрофилактика может быть заменена фармакологической.
Видео схема активации свертывания крови по внутреннему и внешнему пути - профессор А.Б. Добровольский
