а) Дифференциальная диагностика. Гонадная недостаточность может развиться в любой момент эмбрионального или постнатального развития в результате различных причин. Обычно яичники перестают работать в период менопаузы, когда практически не остается функционирующих фолликулов. Однако возможна преждевременная недостаточность яичников, заключающаяся в потере ооцитов <40 лет.
При недостаточности яичников уровни гонадотропинов в плазме крови ↑ из-за активации низким уровнем эстрогенов отрицательной обратной связи между яичниками и гипоталамо-гипофизарной осью.
Биохимическое обследование при аменорее. Данную схему следует рассматривать как дополнение к клинической оценке пациента. Подробности см. в тексте. ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; ЛГ — лютеинизирующий гормон; СПКЯ-подобные состояния — состояния, подобные СПКЯ; ПРЛ — пролактин; ТТГ — тиреотропный гормон
б) Патофизиология. Выделяют несколько причин преждевременной недостаточности яичников: генетическая (аномалии кариотипа, мутации отдельных генов и сложное многофакторное полигенное наследование), физическая (вызванная воздействием окружающей среды), а также аутоиммунная. Также существуют семьи, в которых менопауза начинается раньше ожидаемого возраста без видимой патологической причины.
1. Генетические нарушения. Патологические состояния с дисгенезией гонад сопровождаются повышенным уровнем гонадотропинов и аменореей, а также аномалией Х-хромосомы. Термин «дисгенезия гонад» обозначает недифференцированные гонадальные тяжи без связи с внегонадными стигмами и аберрациями половых хромосом.
Поскольку женщины с дисгенезией гонад имеют нормальный набор ооцитов к 20 нед внутриутробного развития, но практически не имеют его к моменту рождения, данное заболевание расценивают как форму преждевременной недостаточности яичников.
1.1 Синдром Тернера. Синдром Тернера описывает пациенток с гонадальными тяжами из фиброзной стромы и 4 характерными признаками: женским фенотипом, половым инфантилизмом, невысоким ростом и рядом фенотипических особенностей, включая крыловидную шею, низко посаженные ушные раковины, множественные пигментные невусы, двойной ряд ресниц, микрогнатию, эпикантальные складки, щитообразную ГК с микротелией, короткие четвертые пястные кости, увеличенный угол между плечом и предплечьем при разогнутом локтевом суставе и некоторые почечные и сердечно-сосудистые аномалии (коарктация и стеноз аорты).
Иногда диагноз можно установить при рождении из-за необъясняемой другими причинами лимфедемы кистей и стоп. Развитие синдрома вызвано неправильным числом половых хромосом, нарушением морфологии или сочетанием данных изменений. Чаще всего отсутствует вторая половая хромосома (45,X). Синдром Тернера — единственное распространенное хромосомное заболевание среди людей. Более 95% таких плодов абортируют, а встречаемость среди новорожденных составляет от 1:3000 до 1:5000. Также возможен разрыв хромосом и хромосомный мозаицизм.
У пациенток с мозаичным кариотипом, включающим нормальную клеточную линию 46,XX, постнатально может сохраняться достаточное количество фолликулов, чтобы начать пубертатные изменения и вызвать овуляцию, что делает возможной беременность. Делеции сцепленного с Х-хромосомой гена SHOX объясняют многие присутствующие дисморфические особенности скелета, включая низкий рост. Считается, что количество фенотипических изменений связано с процентом клеток с кариотипом 45,X. Также возможен эффект импринтинга с вариацией фенотипа, частично объясняемый родительским происхождением одной из оставшихся Х-хромосом.
1.2 Чистая дисгенезия гонад. Чистая дисгенезия гонад — термин, применяемый к пациенткам с женским фенотипом, гонадальными тяжами, нормального роста и без фенотипических стигм, связанных с синдромом Тернера. Такие люди имеют кариотип 46,XX или 46,XY. Дефект кариотипа 46,XX может быть унаследован по АуР-типу, при этом в 10% случаев наблюдается сопутствующая нейросенсорная тугоухость.
Дефект кариотипа 46,XY также может наследоваться по Х-сцепленному рецессивному типу, при этом у 10-15% больных встречается клиторомегалия, а при сохранении гонад в 25% случаев из них развиваются опухоли.
1.3 Мутации Х-хромосомы, связанные с преждевременной недостаточностью яичников. Установлено, что в нескольких областях Х-хромосомы могут содержаться генные мутации, приводящие к преждевременной недостаточности яичников. Особо следует отметить ген синдрома ломкой Х-хромосомы (FMR1). Более 5% женщин с кариотипом 46,XX и спонтанной преждевременной недостаточностью яичников имеют мутации гена FMR1.
Риск данной патологии увеличивается, если преждевременная недостаточность яичников есть в семейном анамнезе. Наличие в семейном анамнезе синдрома ломкой Х-хромосомы, необъяснимой умственной отсталости, деменции, задержки развития ребенка или синдрома тремора и атаксии — основание для генетического консультирования. Известно, что мутации гена FMR1 связаны с нейродегенеративным заболеванием. Женщины с мутациями гена FMR1 подвержены риску рождения ребенка с умственной отсталостью, если относятся к 6-8% пациенток с преждевременным нарушением функции яичников, зачавших спонтанно.
При мутации гена FMR1 возникают повторы триплета CGG: до 60 повторов считается нормой. Появление >200 повторов приводит к синдрому ломкой Х-хромосомы за счет гиперметилирования промотора и последующего выключения гена. Женщины-носительницы данной пермутации имеют нестабильное промежуточное количество повторов (60-199) и предрасположенность к преждевременной недостаточности яичников.
1.4 Трисомия по Х-хромосоме. Трисомия по Х-хромосоме (кариотип 46,XXX) также связана с преждевременной менопаузой, хотя у многих пациенток наблюдается нормальная репродуктивная функция. Преждевременная менопауза может возникать при мозаичном кариотипе, содержащем клеточные линии с избытком Х-хромосом. Аномалии гонад у женщин с избытком Х-хромосом возникают после дифференцировки яичников, поэтому возможно сохранение некоторой их функции. Вторичная аменорея и преждевременная недостаточность яичников у таких женщин развиваются в более зрелом возрасте.
1.5 Известные генетические изменения определенных генов. У девочек с редким синдромом дефицита 17α-гидроксилазы, затрагивающим р450с17, доживающих до ожидаемого возраста полового созревания, сексуальный инфантилизм и первичная аменорея развиваются совместно с повышением уровня гонадотропинов. Также к нарушению функции яичников приводят дефекты 20,22-лиазы (p450scc) или ароматазы (p450arom). Женщины с галактоземией, даже если диета с ограничением галактозы вводится в младенчестве, тоже испытывают недостаточность яичников в раннем возрасте.
Данное состояние могут вызывать и мутации некоторых аутосомных генов. В этот список включены мутации, связанные с FSHR (ген рецептора ФСГ), FOXL2 (транскрипционный фактор семейства Forkhead, связанный с синдромом блефарофимоза, птоза и обратного эпикантуса), INHA (ген ингибина-а), E1F2B (семейство генов, связанных с лейкодистрофией ЦНС и недостаточностью яичников), РММ2 (ген фосфоманномутазы), GALT (ген галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы) и AIRE (приводящий к синдрому аутоиммунной полиэндокринопатии, кандидоза и эктодермальной дистрофии).
Миотоническая дистрофия обусловлена аутосомной мутацией с триплетными повторами, как при синдроме ломкой Х-хромосомы, и аналогичным образом связана с преждевременной потерей половых клеток яичников. Список мутаций, связанных с ранней недостаточностью яичников, продолжает увеличиваться по мере того, как происходит определение функции большего количества генов.
1.6 Мутации, связанные с репродуктивными гормонами, их рецепторами и действием. Так называемый синдром резистентных яичников (Сэвидж-синдром) встречается у молодых женщин с аменореей, повышенной концентрацией периферических гонадотропинов, нормальными (хотя и незрелыми) фолликулами при биопсии яичников, кариотипом 46,XX без признаков мозаицизма, полностью развитыми вторичными половыми признаками и устойчивостью яичников к стимуляции менопаузальными гонадотропинами или гонадотропинами гипофиза. У некоторых пациенток обнаруживают мутации рецептора ФСГ.
Термин «синдром резистентных яичников» некорректен, потому что обозначает гетерогенное заболевание, вызываемое различными генетическими нарушениями.
2. Другие причины:
2.1 Физические и экологические факторы. Лучевая и XT, используемые для лечения различных ЗНО, также могут вызывать преждевременную недостаточность яичников. У некоторых пациенток овуляция и регулярный менструальный цикл могут возобновляться даже после продолжительных периодов гипергонадотропной аменореи, сопровождающейся жалобами и симптомами глубокой гипоэстрогении. Чем моложе женщина к моменту начала лечения, тем меньше вероятность постоянной недостаточности яичников после завершения терапии. В редких случаях причина недостаточности яичников — эпидемический паротит.
2.2. Аутоиммунные расстройства. Преждевременная недостаточность яичников может возникать в сочетании с различными аутоиммунными заболеваниями. Наиболее известный синдром (аутоиммунный полигландулярный синдром 1-го типа) включает недостаточность надпочечников, гипопаратиреоз и кожно-слизистый кандидоз вместе с недостаточностью функции яичников. Тестирование на АТл к коре надпочечников с помощью непрямой РИФ позволяет выявить 4% женщин со спонтанной преждевременной недостаточностью яичников, аутоиммунным разрушением стероидпродуцирующих клеток и риском надпочечниковой недостаточности.
Тиреоидит — часто встречающееся заболевание. В нескольких случаях были обнаружены АТл к рецептору ФСГ. Перечисленные ассоциации обязывают исключать другие потенциально опасные для жизни эндокринопатии у молодых женщин с гипергонадотропной аменореей.
Видео механизмы менструального цикла - почему происходит менструация?
