а) Определение. Аменорея — отсутствие менструации в течение >3 мес у женщин, ранее имевших менструации (вторичная аменорея) или отсутствие менархе к 15 годам независимо от наличия или отсутствия вторичных половых признаков (первичная аменорея).
б) Патофизиология. Если внутренние половые органы сформированы правильно без анатомических препятствий оттоку менструальной крови и отсутствует патология матки, аменорея считается признаком неспособности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы циклически вырабатывать гормоны, необходимые для менструации. Аменорея носит физиологический характер у девочек препубертатного возраста, во время беременности и в начале лактации, а также после менопаузы. В остальных случаях аменорея — признак патологии, который требует диагностики.
Использование термина «постконтрацептивная аменорея» для обозначения невозможности возобновления менструации в течение 3 мес после прекращения приема КОК неуместно. Данных пациенток, а также пациенток с олигоменореей — менструациями реже чем раз в 40 дней или <9 раз в год — следует обследовать так же, как и женщин с аменореей. В РФ олигоменорея подразумевает нарушение менструального цикла, при котором его длительность >35 дней*.
P.S. * КР «Аменорея и олигоменорея». Одобрены МЗ РФ, 2021.
в) Диагностика:
1. Клиническая диагностика. У пациенток с аменореей к появлению жалоб и симптомов приводят даже незначительные гормональные нарушения. Развитие МЖ указывает на воздействие эстрогенов, а наличие лобковых и подмышечных волос свидетельствует об андрогенной стимуляции.
При сборе анамнеза следует делать акцент на симптомах психологических нарушений, диетических привычках, физической активности, образе жизни, факторах окружающей среды, наследственных заболеваниях, аномалиях роста и развития, а также признаках гиперандрогении (гирсутизм, временное облысение, огрубение голоса, увеличение мышечной массы, клиторимегалия, повышение либидо) и дефеминизации (уменьшение размера груди и атрофия влагалища). Следует спросить о наличии в анамнезе галактореи и симптомов, связанных с дисфункцией ЩЖ и надпочечников.
Физикальное обследование включает оценку размеров тела, конституции, типа и степени оволосения, развития МЖ и гениталий, а также наличия галактореи. У здоровых взрослых женщин размах рук соответствует росту, у женщин с гипогонадизмом размах рук >5 см превышает рост. Распределение и количество волос на теле следует рассматривать в контексте семейного анамнеза. Степень гирсутизма следует фиксировать, желательно с помощью фотографий. Также необходимо искать другие признаки вирилизации. Степень развития МЖ оценивают с помощью шкалы Таннера (табл. 2).
Наличие выделений из МЖ проверяют, надавливая на грудь в положении пациентки сидя. Любой секрет следует исследовать под микроскопом для поиска идеально круглых липидных шариков разного размера, характерных для галактореи. Следует изучить женские гениталии, поскольку они служат чувствительным индикатором гормонального фона. Также необходимо зафиксировать стадию роста лобковых волос по Таннеру (см. табл. 2).
Поскольку чувствительность гениталий к андрогенам постепенно снижается с ранних этапов развития плода, важно отметить любую имеющуюся степень вирилизации. У женщин, подвергшихся воздействию андрогенов в течение первых 3 мес внутриутробного развития, наблюдается сращение половых губ и увеличение клитора с образованием пенильной уретры или без нее. Значимая клиторомегалия с другими признаками вирилизации в отсутствие прочих проявлений псевдогермафродитизма обусловлена выраженной андрогенной стимуляцией и указывает на наличие новообразования, секретирующего андрогены. Развитие малых половых губ у женщин постпубертатного возраста происходит вследствие воздействия эстрогенов.
Следует исключать явные аномалии дистальных отделов половых путей и любые препятствия оттоку менструальной крови. Во время полового созревания под воздействием эстрогенов слизистая оболочка влагалища из блестящей, ярко-красной с редкими жидкими выделениями трансформируется в тусклую, серо-розовую, шероховатую с обильными густыми выделениями.
Анамнез и физикальное обследование позволяют быстро дифференцировать несколько причин аменореи (табл. 3). При осмотре часто обнаруживают нарушения половой дифференциации и другие анатомические аномалии. Обструкцию дистальных отделов половых путей необходимо выявить во время гинекологического осмотра, даже если лежащая в ее основе специфическая аномалия не очевидна. Наличие стигм синдрома Тернера, описываемых ниже, также упрощает диагностику.
Любые признаки псевдогермафродитизма указывают на необходимость хромосомного анализа и определения 17α-гидроксипрогестерона для исключения врожденной гиперплазии надпочечников. Беременность и гестационную трофобластическую болезнь можно диагностировать измерением ХГЧ. Внутриматочные синехии или спайки (синдром Ашермана) следует исключать при аменорее, развившейся после выскабливания или эндометрита. Также к данной патологии приводит туберкулезный эндометрит, особенно у молодых женщин.
Без оценки гормонального фона невозможно отличить хроническую ановуляцию, вызванную недостаточно скоординированной функцией гипоталамуса, гипофиза и яичников, от яичниковой недостаточности. Однако на данном этапе можно составить клиническое представление о причине аменореи. Можно зафиксировать отсутствие, неполное или полное развитие вторичных половых признаков. Наличие избыточного оволосения или галактореи указывает на патогенез аменореи. Также значимы симптомы дисфункции надпочечников или ЩЖ. Для оценки уровня эндогенного эстрогена рекомендуется прием прогестина (ацетата медроксипрогестерона 5-10 мг внутрь 5-10 дней или масляного раствора прогестерона 100 мг в/м).
В РФ для проведения прогестагеновой пробы рекомендуется 10-дневный прием микронизированного прогестерона 400 мг/сут, дидрогестерона 20 мг/сут, норэтистерона 5 мг 5-10 дней*.
P.S. * КР «Аменорея и олигоменорея». Одобрены МЗ РФ, 2021.
Этот тест имеет ограничения: почти у половины молодых женщин с преждевременной недостаточностью яичников отмечается кровотечение отмены в ответ на прогестины.
Чтобы убедиться, что путь оттока менструальных выделений не нарушен, назначают активный эстроген, например эстроген конъюгированный по 2,5 мг внутрь ежедневно 21 день в сочетании с медроксипрогестерона ацетатом по 5-10 мг в течение последних 5-10 дней цикла. Если эндометрий без патологии, должно произойти кровотечение отмены. Для диагностики синдрома Ашермана могут потребоваться гистеросальпингография и гистероскопия: у некоторых пациентов с нормальным эндометрием кровотечение отмены может отсутствовать из-за обструкции внутреннего зева шейки матки рубцовой тканью.
2. Лабораторные показатели. Для подтверждения предположительного клинического диагноза у всех женщин с олиго- и аменореей необходимо измерять базальные уровни ФСГ, пролактина и ТТГ (рис. ниже).
Биохимическое обследование при аменорее. Данную схему следует рассматривать как дополнение к клинической оценке пациента. Подробности см. в тексте. ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; ЛГ — лютеинизирующий гормон; СПКЯ-подобные состояния — состояния, подобные СПКЯ; ПРЛ — пролактин; ТТГ — тиреотропный гормон
Высокие уровни ТТГ с ↑ пролактина или без него подразумевают первичный гипотиреоз и требуют дальнейшего обследования. Хотя гипотиреоз обычно приводит к ановуляции, аменорея встречается у некоторых женщин с гипотиреозом. Также возможны олигоменорея и меноррагия. Высокочувствительный иммуноанализ с определением ТТГ также выявляет гипертиреоз: уровень ТТГ при данном состоянии снижен.
Если концентрация пролактина увеличена незначительно, а уровень ТТГ в норме, то перед более обширным обследованием измерение пролактина следует повторить, так как возможно его физиологическое повышение из-за неспецифических стрессовых стимулов, влияния сна и приема пищи. Уровень пролактина может быть повышен у трети женщин с аменореей.
Повышенное содержание ФСГ (>30 мМЕ/мл) означает недостаточность функции яичников и требует дальнейшей диагностики. Начальную недостаточность яичников следует рассматривать у любой женщины с базальным уровнем ФСГ 15 мМЕ/мл или выше, за исключением периода всплеска ЛГ в середине цикла. Многие клиницисты считают, что анализ кариотипа показан всем пациенткам с повышенным уровнем ФСГ <40 лет и пациенткам с гипергонадотропной аменорей, начинавшейся до 30 лет.
Если уровень ФСГ ↓ или в норме, показано измерение общего уровня тестостерона независимо от наличия признаков гирсутизма или вирилизации. Женщины с гиперандрогенией не всегда имеют избыточное оволосение: в некоторых случаях присутствует относительная нечувствительность волосяных фолликулов к андрогенам. Незначительное повышение уровня тестостерона (и дегидроэпиандростерона-сульфата) указывает на СПКЯ. Общее содержание андрогенов в системном кровотоке не повышается из-за изменения скорости метаболического клиренса и концентрации глобулина, связывающего половые гормоны, сопутствующие СПКЯ. Поэтому некоторые врачи предпочитают измерять уровень свободного тестостерона в крови.
Уровни циркуляции ЛГ и ФСГ помогают дифференцировать СПКЯ с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией. При СПКЯ наблюдается ↑ уровня ЛГ, в связи с чем увеличивается соотношение ЛГ и ФСГ; однако уровень ЛГ может быть идентичен таковому у здоровых женщин в фолликулярной фазе. В то же время при гипоталамо-гипофизарной дисфункции уровни ЛГ и ФСГ в норме или немного снижены. Возможен некоторый перекрест между состояниями, сопровождающимися «поликистозными яичниками» и гипоталамо-гипофизарной дисфункцией.
Для исключения опухоли гипофиза или парагипофиза всем женщинам с аменореей и стабильно низкими уровнями ЛГ и ФСГ (<10 мМЕ/мл) показана рентгенография турецкого седла. Секрецию гормонов гипофиза следует оценивать у любого пациента со значительным нарушением выработки ЛГ и ФСГ.
У женщин с гирсутизмом или вирилизацией необходимо измерять уровни общего тестостерона и дегидроэпиандростерон-сульфата. При содержании тестостерона >200 нг/дл показано исключение андроген-продуцирующей опухоли (чаще яичникового происхождения). Уровень дегидроэпиандростерона-сульфата >7 мкг/мл требует исключения опухоли надпочечников, а уровень 5-7 мкг/мл указывает на риск врожденной гиперплазии коры надпочечников с поздним началом.
