а) Определение. Дефицит железа при отсутствии анемии — снижение общего уровня железа в организме, особенно запасов железа, с сохранением достаточного уровня железа для эритропоэза. ЖДА обозначает более сильное снижение общего уровня железа в организме, которое способствует развитию анемии.
В РФ ЖДА определяется как приобретенное заболевание, характеризующееся снижением содержания железа в сыворотке крови, костном мозге и тканевых депо, в результате чего нарушается образование Hb и эритроцитов, развиваются гипохромная анемия и трофические расстройства в тканях.
Латентный железодефицит — это состояние, характеризующееся истощением запасов железа в организме при нормальном уровне Hb*.
P.S. * КР «Железодефицитная анемия». Национальное гематологическое общество, Национальное общество детских гематологов, онкологов. Одобрены МЗ РФ, 2021.
б) Эпидемиология. Железодефицитная анемия (ЖДА) — наиболее распространенный тип анемии во всем мире. Согласно оценкам, среди всех пациентов с анемией (>2 млрд людей во всем мире) более чем у половины диагностируют ЖДА. Наибольшая распространенность анемии данного типа наблюдается в развивающихся странах в силу недостаточного потребления железа с пищей и/или связана с паразитированием в кишечнике червей, которые вызывают хроническую кровопотерю.
Однако и в странах с высоким уровнем дохода дефицит железа, сопровождаемый и несопровождаемый анемией, является достаточно частым явлением в клинической практике. Основную массу пациентов составляют дети, молодые люди и/или беременные женщины.
в) Патофизиология. В силу своих свойств обмена электронов посредством взаимопреобразования из двухвалентного железа в трехвалентное железо выполняет важнейшие функции транспортировки кислорода, выработки энергии, восстановления ДНК и пролиферации клеток. У нормальных взрослых мужчин общее содержание железа в организме составляет около 4 г.
Распределение железа в таком организме представлено на рис. ниже. Всасывание железа в ЖКТ составляет ~1-2 мг/сут. В силу отсутствия механизма выведения железа из организма основная его часть перерабатывается макрофагами, которые разрушают стареющие эритроциты. Для поддержания внутриклеточного гомеостаза железа на уровне информационной РНК осуществляется скоординированная посттранскрипционная регуляция его поглощения (через рецептор трансферрина), накопления (в ферритине) и выведения (через ферропортин) за счет действия железо-регуляторных белков 1-го и 2-го типа. Пептид печени гепсидин регулирует гомеостаз железа на системном уровне.
Распределение железа в организме. Схематическое изображение распределения железа в организме. Транспортер железа трансферрин транспортирует железо ко всем органам. В скобках указано среднее содержание железа в различных тканях и органах взрослого мужчины. Большая часть железа потребляется для синтеза гемоглобина в эритроцитах. Наиболее полезное железо формируется в результате его рециркуляции из макрофагов, которые разрушают стареющие эритроциты посредством фагоцитоза. Абсорбция железа в двенадцатиперстной кишке не превышает 1-2 мг/сут и соответствует суточной физиологической потере
Гепсидин связывает единственный в своем роде клеточный экспортер железа, ферропортин, вызывая его интернализацию и деградацию и тем самым подавляя всасывание железа в кишечнике и его рециркуляцию из макрофагов в рамках основного механизма гомеостаза. Экспрессия гепсидина в печени повышается за счет костных морфогенетических белков (Bone Morphogenetic Protein, BMP), главным образом ВМР6 и ВМР2, через сигнальный путь SMAD в ответ на повышенное содержание железа в плазме или тканях. Гепсидин также активируется провоспалительными цитокинами, а именно IL6 и IL1β, с целью индукции гипоферремии и ограничения роста патогенных микроорганизмов.
При дефиците железа, гипоксии и увеличении продукции эритроцитов (например, после кровотечения или стимуляции эритропоэтином) выработка гепсидина снижается, что способствует эритропоэзу. Медиаторами подавления экспрессии гепсидина являются матриптаза-2, печеночная трансмембранная протеаза, серин 6 (TMPRSS6), подавляющие передачу сигналов BMP-SMAD, а также эритроферрон, член семейства ФНО, которые высвобождаются в результате созревания эритробластов при стимуляции эритропоэтином.
Помимо регуляции системного гомеостаза железа, ось гепсидин-ферропортин может оказывать локальное автономное влияние на экспрессию гепсидина. Наибольшее влияние приходится на сердце, однако в настоящее время вовлеченные механизмы изучены не полностью.
Энтероциты двенадцатиперстной кишки (ДПК) легко поглощают гемовое железо из пищи посредством рецепторов; внутри энтероцитов железо выделяется через гемоксигеназу. Энтероциты поглощают негемовое железо менее эффективно в силу сложности механизма поглощения, который хорошо изучен и описан далее. Транспортер двухвалентного металла 1 (divalent metal transporter 1, DMT1), расположенный на их апикальной мембране, захватывает железо из просвета после восстановления трехвалентного железа до двухвалентного состояния посредством ферриредуктазы DCYTB (Duodenal cytochrome В — цитохром В ДПК, также известный как цитохром В редуктаза 1) и благодаря поддержке локального pH на низком уровне.
Попадая внутрь энтероцитов, железо может утилизироваться, храниться в ферритине или экспортироваться через ферропортин в соответствии с потребностями организма. Железо, хранящееся в ферритине ДПК, выводится из организма со слущиванием клеток слизистой оболочки в просвет. Слущивание представляет собой косвенный механизм контроля железа. Количество железа, которое экспортируется в плазму с помощью ферропортина ДПК, в итоге контролируется гепсидином. В ДПК экспрессия DMT1, DCYTB и ферропортина увеличивается за счет фактора, индуцируемого гипоксией 2-альфа (HIF-2α).
Поскольку гепсидин подавляется при гипоксии, всасывание железа сильно увеличивается за счет комбинированных эффектов повышенного всасывания железа в кишечнике и высвобождения железа из мест его хранения в макрофагах и гепатоцитах.
Несмотря на высокоэффективные гомеостатические механизмы, дефицит железа встречается крайне часто. Этиологические факторы дефицита железа представлены в табл. 2. За исключением повышенной потребности у детей, молодых людей и беременных женщин, основные причины дефицита железа и ЖДА включают недостаточное потребление железа с пищей, недостаточное всасывание железа и хронические кровопотери. У одного человека может существовать несколько причин одновременно. Недавно установили ряд новых причин — ХСН и ожирение.
Последний фактор может быть усугублен хирургическим (бариатрическим) вмешательством, в результате которого была уменьшена поверхность, отвечающая за абсорбцию железа, и/или снижено количество клеток желудка, продуцирующих соляную кислоту.
Дефицит железа, как правило, носит приобретенный характер. Тем не менее существует редкая генетическая форма, железорефрактерная ЖДА, которая возникает в результате чрезмерно высокого производства гепсидина в силу мутации с потерей функции гена TMPRSS6 и, как следствие, менее эффективного ингибирования передачи сигналов SMAD. Наследственная предрасположенность к развитию дефицита железа, как правило, связана с генетическими вариациями TMPRSS6. Однако зачастую причиной рефрактерности к пероральным ЛП железа является дефект всасывания при ЖКТ-расстройствах.
Предрасположенность на генетическом уровне может играть важную роль в рамках донорства крови. Согласно результатам крупных исследований с участием доноров крови, генетические варианты TMPRSS6, связанные с низким уровнем гепсидина, могут защищать женщин-доноров от развития дефицита железа. Редкие наследственные формы анемий обусловлены мутациями в транспортерах железа, включая трансферрин и DMT1, или в генах, кодирующих белки, участвующие в рециркуляции железа, таких как церулоплазмин. Они вызывают железодефицитный эритропоэз, но являются «атипичными», поскольку железо и ферритин часто отличаются от таковых при классическом дефиците железа.
Другими типами дефицита железа являются функциональные дефициты железа, которые могут возникать, когда чрезмерная потребность в железе превышает естественные запасы, например после лечения высокими дозами эритропоэз-стимулирующих ЛП. Кроме того, железоограниченный эритропоэз возникает при снижении уровня железа для эритропоэза независимо от запасов железа, например в присутствии высоких уровней гепсидина. Дефицит железа может отрицательно повлиять на восстановление после острой кровопотери, например после обширного хирургического вмешательства, вероятно, в силу увеличения потребности в нем организма, а также наличия сопутствующего воспаления.
Часто встречается дефицит железа в отсутствие анемии, а также существуют свидетельства того, что дефицит железа может нанести вред экстраэритропоэтическим тканям. Например, согласно результатам исследований на животных и клиническим данным, работа сердца находится в сильной зависимости от железа, и дефицит железа в кардиомиоцитах может развиваться даже при отсутствии анемии, особенно при наличии сердечной недостаточности (СН).
