Анемия — это значительное уменьшение массы эритроцитов (красных кровяных клеток) в организме. Эритроциты представляют собой двояковогнутый диск диаметром около 8 мкм, лишенный ядра и состоящий из различных ферментов и химических веществ, окруженных двойным липидным слоем. Основной компонент эритроцита — Hb. В норме эритроцит содержит 30-40 пг Hb.
Hb — это высокоспециализированная молекула, обладающая оптимальными характеристиками для доставки кислорода из легких к периферическим тканям, а также для удаления из них углекислого газа и его возвращения в легкие для выдоха. Данный цикл постоянно повторяется. Эритроциты образуются в костном мозге из эритроидных предшественников. Продолжительность циркуляции эритроцитов в кровотоке составляет 120 дней, после чего они элиминируются системой макрофагов.
Непосредственное измерение массы циркулирующих эритроцитов — сложный процесс, поэтому для определения анемии в клинических условиях используют различные вспомогательные показатели. Наиболее распространенные — концентрация Hb в крови и уровень Ht. Кроме того, в рамках рутинного гематологического анализа определяют такой показатель, как количество эритроцитов в определенном объеме крови, однако его редко используют для определения наличия анемии.
Название «гематокрит» (Ht) закрепилось за соответствующим показателем в честь градуированной капиллярной трубки, которую используют во время центрифугирования крови. Объем крови, который занимают в кровяном русле эритроциты после центрифугирования в процентах (другое название — «объем осажденных эритроцитов»), представляет собой количество, физически представленное Ht. Значения Ht, определенные с помощью центрифугирования, широко используются в условиях ограниченных ресурсов при отсутствии возможности выполнить электронный подсчет эритроцитов.
В лабораториях, располагающих электронными средствами для автоматического подсчета форменных элементов крови, Ht является расчетным значением, полученным в результате произведения количества эритроцитов и среднего объема эритроцита, измеренных с помощью гематологического анализатора. Поскольку концентрация Hb — показатель, который непосредственно измеряется, а не рассчитывается по формуле, многие врачи предпочитают опираться на значения Hb при определении анемии.
а) Патофизиология:
1. Анемия и доставка кислорода. Функция Hb заключается в доставке кислорода в ткани. Доставка кислорода к тканям — функция кровотока, зависящая от содержания Hb в крови, которую можно определить на основе показателей концентрации Hb, а также градиента между содержанием кислорода в артериальной и венозной крови (уравнение Фика). Влияние анемии на содержание Hb в крови является очевидным. Она также влияет на другие составляющие уравнения Фика.
При тяжелой анемии, связанной с потерей объема крови, или при тяжелой анемии с сохранением объема крови обычно увеличивается ЧСС, а также наблюдается замедление кровотока на периферии и его перенаправление к таким жизненно важным органам, как ГМ, печень, почки, а также к коронарному кровообращению для поддержки доставки кислорода.
Артериовенозный градиент по кислороду также находится в зависимости от анемии. Нормальная кривая диссоциации оксигемоглобина сигмоидной или S-образной формы представлена на рис. ниже. При смещении кривой диссоциации оксигемоглобина вправо сродство кислорода к Hb снижается: для достижения заданного уровня насыщения Hb необходимо более высокое рО2, а также в таких условиях кислород легче выделяется в ткани. При анемии основной причиной сдвига вправо является повышение в эритроцитах 2,3-дифосфоглицерата, продукта их метаболизма. Сдвиг вправо также может являться следствием гипертермии, гиперкапнии или ацидоза.
Кривая диссоциации оксигемоглобина. Указаны направления сдвига вправо и влево. Кривая отображает зависимость доли насыщенного кислородом гемоглобина (по оси ординат) от рО2 (по оси абсцисс). Сдвиг кривой вправо указывает на пониженное сродство гемоглобина к кислороду, что облегчает выделение гемоглобином кислорода для снабжения гипоксической ткани, через которую проходит кровь
Противоположные условия могут быть причиной сдвига влево, в результате чего Hb будет сильнее удерживать кислород (высокое сродство Hb к кислороду).
2. Метгемоглобин. Hb состоит из двух цепей α-глобина и двух цепей β-глобина, с которыми ковалентно связано железосодержащее порфириновое кольцо. Движение атома железа относительно плоскости порфиринового кольца приводит к изменению сродства Hb к кислороду. Нормальный Hb содержит восстановленное двухвалентное железо (Fe2+). При окислении железа в Hb до трехвалентного (Fe3+) НЬ теряет способность связывать кислород и называется метгемоглобином. В нормальных условиях эритроциты содержат ферментную систему на основе цитохрома b5, которая быстро восстанавливает железо метгемоглобина до состояния нормального НЬ.
При нарушениях работы данной системы возникает метгемоглобинемия. Данное состояние может быть врожденным или может являться результатом воздействия токсических веществ, возможно, в связи с дефицитом цитохрома b5 без клинических проявлений. Общие причины метгемоглобинемии представлены в табл. 1. Существуют также мутации в генах глобина, в результате которых образуются различные Hb (например, Hb М), в которых железо стабилизируется в форме трехвалентного.
У пациентов с концентрацией метгемоглобина >10% наблюдается цианоз (кожа приобретает синеватый оттенок) с нормальным насыщением артериальной крови кислородом. При метгемоглобинемии результаты пульсоксиметрии могут быть ложными. Кроме того, при метгемоглобинемии артериальная кровь имеет шоколадно-коричневый цвет и не становится красной при воздействии кислорода. Однако при метгемоглобинемии при добавлении в пробу крови цианида калия она приобретет красный цвет, чего не произойдет при наличии Hb М. Большинство газоанализаторов крови, в частности в больницах, способны определять количество метгемоглобина.
Пациенты с врожденной метгемоглобинемией, как правило, чувствуют себя хорошо даже при концентрации метгемоглобина в диапазоне 30-40% в силу того, что их организм адаптировался к данному состоянию, а цианоз вызывает проблемы исключительно косметического характера или связанные с трудностями социальной адаптации. У таких пациентов могут быть эффективны аскорбиновая кислота или метилтиониния хлорид (Метиленовый синий). В отличие от врожденной формы, острая метгемоглобинемия в результате токсического воздействия может представлять опасность для жизни. При уровне метгемоглобина около 20% могут возникать вялость или головная боль. При достижении уровня метгемоглобина >40% могут наблюдаться спутанное и измененное сознание и одышка.
При концентрациях метгемоглобина >50-60% может наступить кома и даже смерть. Лечение острой метгемоглобинемии включает назначение метилтиониния хлорида (Метиленового синего) в дозе 1-2 мг/кг, однако может потребоваться введение и более высоких доз (до 6-7 мг/кг). Лечение при Hb М не требуется.
3. Регуляция продукции эритроцитов. Основной регулятор продукции эритроцитов — эффективность доставки кислорода. Эта критическая потребность объясняет небольшую величину референсного диапазона концентрации Hb или Ht в отличие от количества лейкоцитов или тромбоцитов, для которых значение верхнего предела референсного диапазона может в 2 или 3 раза превышать значение нижнего. В качестве медиатора, передающего потребность периферических тканей в выработке эритроцитов, выступает гормон эритропоэтин.
После рождения основным органом, продуцирующим эритропоэтин, является почка, однако печень сохраняет некоторую ограниченную способность к выработке эритропоэтина. Кроме того, новообразования, возникающие в других тканях и органах, могут секретировать эритропоэтин в нерегулируемых количествах. Анемия приводит к снижению напряжения кислорода в корковом веществе почки, способствуя увеличению фактора транскрипции HIF (фактор, индуцируемый гипоксией), который, в свою очередь, регулирует выработку эритропоэтина. Эритропоэтин связывается со специфическими рецепторами эритроидных клеток-предшественников в костном мозге, что приводит к увеличению продукции эритроцитов.
Коррекция анемии нормализует напряжение кислорода в корковом веществе почки, что способствует нормализации выработки эритропоэтина. Выработку эритропоэтина также стимулируют тканевая гипоксия или недостаточное насыщение крови кислородом вследствие сердечно-легочного шунта справа налево. Данная причина эритроцитоза наиболее часто наблюдается в популяции людей, которые проживают на больших высотах над уровнем моря, а также у лиц с нескорректированным цианотическим ВПС.
Для эритропоэза необходим ряд таких веществ, как железо, витамин В12 или фолиевая кислота, однако они не стимулируют его выработку: высокое содержание железа, витамина В12 или фолиевой кислоты не способствует развитию полицитемии в условиях отсутствия повышенной продукции эритропоэтина. Эритропоэз имеет обратную регуляцию доступности железа с помощью оси эритроферрона — гепсидина — ферропортина.
б) Клинические проявления:
1. Симптомы. В целом симптомы анемии неспецифичны и находятся в высокой зависимости от общего физического состояния пациента или сопутствующих заболеваний. Анемия с острым началом, которое может наблюдаться при массивном остром гемолизе или острой кровопотере, с большей вероятностью будет более симптомной, нежели анемия, причина которой — недостаточная продукция эритроцитов или медленная внутренняя кровопотеря в ЖКТ. В обоих последних примерах общий объем крови будет сохраняться, а у ССС будет достаточно времени, чтобы адаптироваться к изменениям Ht. Сохранение объема крови и адаптация со стороны ССС, вероятно, объясняют то, что у пациентов, даже пожилых, с медленно развивающейся анемией (например, вследствие дефицита витамина В12) симптомы начинают проявляться при гораздо более низких концентрациях Hb или Ht, нежели у пациентов с ЖДА, возникшей по причине кровопотери.
У пациента с ИБС или ХОБЛ симптомы анемии проявятся с большей вероятностью, нежели у пациента с анемией и аналогичной концентрацией Hb, но без подобных заболеваний.
Один из самых типичных симптомов анемии — повышенная утомляемость. Одышка, как правило, не является типичным симптомом. У пациента может наблюдаться учащенное сердцебиение, пациент может сообщать, что ощущает сердцебиение или его учащение, что свидетельствует об увеличении ЧСС и повышении ФВ в целях поддержки доставки кислорода. Совокупность симптомов при анемии, развивающейся вследствие какого-либо другого заболевания (например, анемия воспаления в сочетании с РА), скорее всего, будет зависеть от симптомов основного заболевания. Извращение вкуса или пикацизм, непреодолимое желание употреблять в пищу что-либо необычное и малосъедобное, например лед, — крайне характерный синдром при дефиците железа.
Синдром беспокойных ног также может являться признаком дефицита железа.
2. Данные физикального обследования. При анемии может наблюдаться бледность, однако ее наличие сложно определить у пациента, который обратился к врачу впервые в силу многочисленных различий в пигментации кожи у ЗЛ. Тем не менее безошибочно определить наличие бледности можно посредством оценки слизистых оболочек. Бледность также может возникать при других состояниях, связанных с шунтированием крови от периферии к жизненно важным органам. В рамках оценки анемии наиболее специфичными являются бледность слизистой оболочки конъюнктивы или ладонных складок. Бледность слизистой оболочки конъюнктивы обычно указывает на концентрацию Hb на уровне <9 г/дл, а если ладонные складки не становятся более выраженными по цвету, когда вытянутые пальцы опускаются вниз, расширяя ладонь, обычно указывает на то, что уровень Hb не выше 7-8 г/дл.
В результате адаптации к анемии могут развиваться тахикардия и систолический шум выброса. При умеренно выраженной анемии могут наблюдаться периферические отеки, что может отражать сочетание высокой СН и снижения онкотического давления, связанного с уменьшением количества клеток крови. В редких случаях при тяжелых формах анемии обследование глазного дна может выявить кровоизлияния в сетчатку. Все эти проявления со стороны ССС разрешаются при устранении анемии.
в) Диагностика:
1. Анамнез. Первый этап любой оценки анемии — получение подтверждения ее наличия у пациента на основании значений концентрации Hb или Ht (табл. 2 и 3). По результатам сбора анамнеза и выполнения физикального обследования врач может получить ряд сведений, которыми он может руководствоваться в целях определения последующей лабораторной оценки. Данные сведения представлены в табл. 4 и 5. Продолжительность анемии позволяет определить, относится ли она к врожденной, хронической или острой. Поскольку наиболее распространенная причина анемии в клинической медицине — дефицит железа, необходимо собрать пищевой анамнез (придерживается ли пациент вегетарианской или веганской диеты) и определить наличие кровопотери в анамнезе.
В случае женщин также необходимо выяснить количество предыдущих беременностей и назначали ли пациентке прием ЛП железа во время беременности. На каждого рожденного в срок ребенка организм матери расходует около 800 мг железа. Стойкая желтуха является симптомом активного гемолиза, а эпизодическая желтуха часто наблюдается у людей с врожденными формами гемолитической анемии, независимо от того, являются ли они результатом заболеваний обмена веществ (дефектов метаболизма), таких как дефицит Г-6-ФД или дефектов мембраны эритроцитов, таких как наследственный сфероцитоз. Наличие в анамнезе пациента ЖКБ у молодых взрослых может свидетельствовать о наличии врожденных гемолитических анемий. Ревматические или хронические воспалительные заболевания в анамнезе повышают вероятность возникновения анемии воспаления.
Петехии, склонность к образованию кровоподтеков или рецидивирующая инфекция в анамнезе повышают вероятность нарушений кроветворения, не ограничивающихся вовлечением эритроидного ростка. Семейный анамнез анемии может быть информативным в той степени, в которой он является специфичным. Неоспоримую ценность будет представлять информация о семейном анамнезе СКА или талассемии. Аналогичным образом наличие эпизодов желтухи после незначительных заболеваний в анамнезе членов семьи пациента свидетельствует о наличии врожденной гемолитической анемии. Напротив, наличие аналогичного расстройства у матери, сестер матери и сестер пациентки с подозрением на дефицит железа не представляет особенную ценность в рамках диагностики анемии.
2. Физикальное обследование. Некоторые данные физикального обследования могут помочь в выявлении причины анемии, будучи характерными для определенных синдромов, основных заболеваний или кровотечения (см. табл. 5). При наличии кровотечений необходимо обязательно выполнить диагностику дефицита железа. Петехии, пурпура или молочница являются показателями аномалий тромбоцитов или лейкоцитов и повышают вероятность генерализованного поражения костного мозга, не ограничивающихся эритроидной линией. Выступающие лобные бугры (выпуклость лба в результате гиперплазии красного костного мозга в черепе) наблюдаются при врожденных гемолитических анемиях, но также могут быть и вариантом нормы. В целом же стоит отметить, что у взрослых людей с гемолитической анемией и подобным признаком соответствующее заболевание выявляется в более раннем возрасте.
При наличии неврологических признаков дефицита В12 необходимо провести более тщательное отдельное обследование, не ограничиваясь результатами общего физикального обследования.
3. Общий анализ крови. Традиционный ОАК, выполняемый на автоматических гематологических анализаторах, определяет множество непосредственно измеряемых и рассчитываемых параметров, которые как минимум включают количество лейкоцитов, количество эритроцитов, концентрацию Hb, уровень Ht, количество тромбоцитов и эритроцитарные индексы. Описание данных параметром представлено далее. Многие автоматические счетчики клеток крови также позволяют выполнить подсчет отдельных видов лейкоцитов, а также полуколичественное описание аномалий эритроцитов. Описание причин и методов лечения лейкопении и тромбоцитопении представлено в огдельных статьях на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. Референсные диапазоны представлены в табл. 2. Лечащий врач должен ознакомиться с референсными значениями, установленными в лаборатории, которая выполняет анализ образцов крови.
Показатели Ht и эритроцитов, как и значение Hb, представляют собой концентрации, что означает возможность их отклонений относительно фактической общей массы циркулирующих эритроцитов в организме в результате изменения объема плазмы. Примером служит анемия (значительное снижение концентрации Hb или Ht) с нормальной или слегка увеличенной массой эритроцитов у женщин во II триместре нормально протекающей беременности. Напротив, повышенная концентрация Hb или Ht при нормальной или уменьшенной массе циркулирующих эритроцитов может наблюдаться при дегидратации или синдроме капиллярной утечки.
Характеристика эритроцитов также может быть представлена параметрами, называемыми эритроцитарными индексами, расчет которых обычно можно выполнить с помощью большинства электронных счетчиков клеток крови. К ним относятся MCV, МСН и МСНС (см. табл. 3). Другим параметром, который автоматически рассчитывается большинством электронных счетчиков клеток крови, является распределение эритроцитов по объему (RDW), который представляет собой либо коэффициент вариации распределения эритроцитов по объему (RDW-CV), либо стандартное отклонение распределения эритроцитов по объему (RDW-SD) и является маркером анизоцитоза и пойкилоцитоза эритроцитов (различие по размеру и форме соответственно).
Каждая лаборатория самостоятельно определяет референсные диапазоны для параметров эритроцитов, поскольку возможны различия при использовании разного оборудования и разных популяций людей для определения диапазонов нормальных значений. Например, диапазон нормальных значений эритроцитов среди пациентов, проживающих на большой высоте над уровнем моря, будет выше, нежели у людей, которые проживают на нормальной высоте над уровнем моря, в силу более низкого атмосферного давления кислорода, что стимулирует выработку эритропоэтина. Референсные диапазоны представлены в табл. 2. Данные диапазоны будут различными для новорожденных, детей и взрослых, а также для мужчин и женщин после полового созревания. Разница в нормальных значениях концентрации Hb, Ht и количестве эритроцитов у взрослых мужчин и женщин объясняется действием тестостерона в увеличении восприимчивости эритроидных клеток-предшественников к эритропоэтину.
4. Количество ретикулоцитов. Ретикулоциты — молодые и недавно вышедшие в циркуляцию из костного мозга эритроциты, которые уже лишены ядра, но все еще содержат в цитоплазме ядерное вещество. Традиционно ретикулоциты подсчитывали с применением суправитального окрашивания на свежих мазках крови, но в настоящее время наиболее часто их оценивают с помощью технологии проточной цитометрии, встроенной в электронные счетчики клеток крови. При использовании традиционной окраски периферической крови по Райту-Гимзе ретикулоциты будут немного крупнее эритроцитов с полным отсутствием или едва заметным более бледным прокрашиванием в центральной части и более сероватым (полихроматическим) оттенком в цитоплазме. Существует несколько способов оценки параметров ретикулоцитов в отдельном образце (см. табл. 3).
Все они основаны на том принципе, что изменение продукции ретикулоцитов костным мозгом зависит от степени тяжести анемии. Нескорректированное количество ретикулоцитов, которое иногда называют «относительным содержанием ретикулоцитов», представляет собой долю ретикулоцитов по отношению к эритроцитам. Однако значение нескорректированного количества ретикулоцитов на уровне 2% будет рассматриваться совершенно нормальным для человека с уровнем Ht 42%, но крайне ненормальным для человека с уровнем Ht 20%. Другие параметры ретикулоцитов предназначены для корректировки данного нескорректированного значения в соответствии со степенью тяжести анемии. Самая простая и наиболее распространенная корректировка заключается в выражении количества ретикулоцитов в виде абсолютного числа, которое представляет собой относительное содержание ретикулоцитов, умноженное на количество эритроцитов.
Наиболее сложным параметром является индекс продукции ретикулоцитов (RPI), который рассчитывают посредством деления значения скорректированного (на степень тяжести анемии) количества ретикулоцитов на фактор, позволяющий скомпенсировать количество менее зрелых ретикулоцитов, высвобождаемых в кровоток при наличии более тяжелой степени анемии.
Подсчет ретикулоцитов является полезным показателем на первом этапе дифференциальной диагностики (ДД) анемии, позволяя различить тип анемии, причиной которого является недостаточная продукция эритроцитов, от типов, которые связаны с достаточным или чрезмерным эритропоэзом, но при которых сокращается продолжительность их жизни в кровотоке. Во время лечения анемии увеличение количества ретикулоцитов может являться показателем ответа на терапию еще до повышения концентрации НЬ или Ht. С другой стороны, отсутствие увеличения количества ретикулоцитов в ожидаемое время может свидетельствовать об отсутствии эффективности текущей терапии и сигнализировать о необходимости изменения подхода в лечении.
5. Микроскопическое исследование мазка крови. Несмотря на современные возможности все более комплексного электронного гематологического анализа, в том числе способности программного обеспечения прибора предоставлять описание эритроцитов, микроскопическое исследование мазка периферической крови врачом, знакомым с клинической ситуацией пациента, сохраняет значимость и по сей день. Подробное описание мазка крови и выполнения его микроскопического исследования детально описаны в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. При врожденных гемолитических анемиях могут наблюдаться морфологические изменения, характерные для аномалий мембраны эритроцитов (сфероциты, эллиптоциты и т.д.).
Выполнить оценку дегмацитов («надкусанных» эритроцитов) или «полутеней» эритроцитов (характерные признаки наследственных дефектов окислительного метаболизма эритроцитов) можно только врачом вручную при микроскопическом исследовании мазка крови. Сидеробластная анемия характеризуется микроцитозом (см. далее), но часто с нормальным значением MCV, поскольку размер сидеробластного клона недостаточно большой, чтобы повлиять на значение среднего размера эритроцитов. Одним из основных признаков данного расстройства является наличие диморфной популяции эритроцитов, однако она также может наблюдаться при частично скорректированном дефиците железа. Макроовалоциты и гиперсегментированные нейтрофилы являются высокоспецифичным признаком дефицита витамина В12.
6. Исследование костного мозга. Для диагностики большинства первичных заболеваний с нарушением кроветворения в костном мозге, протекающих с анемией, необходимо выполнить аспирацию и биопсию костного мозга. Как правило, исследование костного мозга показано при анемиях с недостаточной продукцией ретикулоцитов, а не в случаях с их нормальным или увеличенным количеством. Исключением, вероятно, является пароксизмальная ночная гемоглобинурия, при которой могут наблюдаться как элементы гемолиза, так и недостаточности костного мозга. На сегодняшний день нарушения, для диагностики которых необходимо выполнить исследование костного мозга, включают апластическую анемию и парциальную красноклеточную аплазию костного мозга, миелодиспластические синдромы, а также анемии, связанные с инфильтрацией костного мозга (лимфома, лейкоз, миелофиброз, миелома или метастатический рак). Учитывая доступность различных диагностических инструментов, исследование костного мозга крайне редко требуется в целях определения содержания железа.
Исследование костного мозга в рамках диагностики анемии включает его аспирацию и биопсию и обычно выполняется с окрашиванием мазков берлинской лазурью для оценки запасов железа и выявления наличия кольцевых сидеробластов. Кроме того, для определения фенотипа популяций миелоидных или лимфоидных/плазматических клеток необходимо выполнить проточную цитометрию, а при подозрении на клональное расстройство — стандартную цитогенетику. Если клинические данные дают основания полагать наличие у пациента определенного заболевания, связанного с молекулярно-генетическими нарушениями, следует провести его диагностику с помощью ПЦР или флуоресцентной гибридизации in situ. В случаях вероятности парциальной красноклеточной аплазии костного мозга молекулярную диагностику парвовируса можно выполнить в образце периферической крови.
Недавно было установлено, что клональные аномалии гемопоэза можно выявить в рамках молекулярного тестирования периферической крови, в частности, у пожилых людей. Вероятно, что такое тестирование позволит устранить необходимость в исследовании костного мозга у определенных популяций пациентов.
г) Начальный лабораторный подход к диагностике анемии. Традиционный подход к диагностике анемии заключался в выполнении ОАК с расчетом эритроцитарных индексов и определением количества ретикулоцитов с последующей классификацией анемии. Затем, основываясь на значениях количества ретикулоцитов и MCV, результатах сбора анамнеза и физикального обследования, микроскопического исследования и анализа мазка крови, выполняют соответствующие тестирования. Несомненно, данный подход является оправданным и надежным и по сей день, в особенности в условиях стационарных отделений больниц или клиник. Однако в условиях амбулаторной практики многих терапевтов выполнение лабораторных исследований, как правило, закреплено за референс-лабораториями, расположенными за пределами больницы.
Следствием такой организации является то, что врач может не получить результаты подсчета форменных элементов крови и ретикулоцитов в день визита пациента и у него не будет возможности выполнить анализ мазка крови в случае необходимости. В условиях подобной практики целесообразно включить оценку содержания железа в первоначальную лабораторную диагностику анемии. Результаты данных анализов позволяют диагностировать ЖДА и анемию воспаления (также называется «анемия хронических болезней»), которые являются наиболее распространенными типами анемии. ЖДА, равно как и анемия воспаления, может быть микроцитарной или нормоцитарной, и вполне вероятно, что анализ на содержание железа будет необходим почти во всех обстоятельствах вне зависимости от увеличения количества ретикулоцитов. Порядок данного подхода в диагностике представлен в табл. 6.
Видео урок общий анализ крови в норме и при болезни
