Большая часть переваривания и всасывания питательных веществ происходит в тонком кишечнике (см. рис. ниже). Углеводы и большинство пищевых белков растворимы в воде и легко перевариваются ферментами ПЖЖ. Панкреатические протеазы (трипсиноген, химотрипсиноген, прокарбоксипептидазы) секретируются из ацинарных клеток в неактивных формах.
Фазы кишечного пищеварения и усвоения пищевых жиров, белков и углеводов. АК — аминокислоты; АпоВ, АпоА — аполипопротеины В и А; ЖК — жирные кислоты; МГ — моноглицериды; ТГ — триглицериды
Расщепление трипсиногена до трипсина дуоденальной энтеропептидазой (энтерокиназой) позволяет трипсину расщеплять оставшийся трипсиноген и другие протеазы до их активной формы.
Большинство пищевых липидов (длинноцепочечные триглицериды, ХС и жирорастворимые витамины) нерастворимы в воде и должны подвергнуться липолизу для образования смешанных мицелл, прежде чем смогут всосаться через слизистую оболочку кишечника. Панкреатическая липаза в присутствии своего кофактора колипазы расщепляет длинноцепочечные триглицериды на жирные кислоты и моноглицериды.
Продукты липолиза взаимодействуют с солями желчи и фосфолипидами с образованием смешанных мицелл, которые также включают ХС и жирорастворимые витамины (D, А, К и Е) в своих гидрофобных центрах. Бикарбонат, выделяемый из клеток протоков ПЖЖ, физиологически важен для нейтрализации желудочной кислоты, поскольку активность панкреатических ферментов и образование мицелл желчных солей происходят при оптимальной pH просвета 6-8.
а) Нарушения смешивания. Хирургические вмешательства, например частичная гастрэктомия с гастроеюностомией (резекции желудка по Бильрот-II)/желудочно-кишечное шунтирование при ожирении, приводят к высвобождению желчного и панкреатического секрета в кишечник в месте, удаленном от места выхода содержимого желудка в кишечник. Такой дисбаланс может привести к нарушению липолиза и нарушению мицеллообразования с последующим развитием мальабсорбции жира.
Шунтирование ДПК также ухудшает всасывание железа, фолиевой кислоты и кальция. Быстрый транзит через тощую кишку способствует нарушению всасывания питательных веществ. У людей с подобными состояниями имеются предпосылки к избыточному бактериальному росту.
б) Демпинг-синдром. После хирургических вмешательств на пищеводе (эзофагэктомия дистальная, миотомия при ахалазии), желудке (фундопликация по Ниссену, лечение ГПОД, гастроеюностомия) и бариатрических операций (шунтирование желудка по Ру) возникает нерегулируемое ускоренное продвижение концентрированных сахаров и пищи из желудка в ДПК и тощую кишку, что проявляется в резком изменении концентрации инсулина в крови, расстройствах пищеварения, нарушении надлежащего переваривания и всасывания.
У пациентов могут возникать тяжелая диарея, спастическая боль в животе, интенсивное газообразование и снижение МТ. Некоторые пациенты жалуются на потливость, головокружения и изменение когнитивных функций вследствие постпрандиальной гипогликемии.
Модифицированный пероральный тест на толерантность к глюкозе, который демонстрирует позднюю (120-180 мин) гипогликемию и раннее (30 мин) повышение Ht с повышением ЧСС, предполагает наличие демпинг-синдрома у пациентов с клинически явной картиной патологии. Рентгенография с барием тонкого кишечника может быть информативна в диагностике этого состояния.
Лечение заключается в назначении диеты с низким содержанием концентрированных сахаров, дробном 6-разовом питании небольшими порциями. Введение «Пектина» (15 г с каждым приемом пищи) может замедлить опорожнение желудка.
Пациентам, рефрактерным к модификации диеты, целесообразно назначение аналога соматостатина короткого действия (например, октреотид п/к 25-200 мкг 3 р/сут или в/м 10-20 мг 1 р/мес — у этой формы ЛП отмечается лучшая переносимость).
У пациентов с преобладающей реактивной гипогликемией через 1-3 ч после еды (поздний демпинг) может быть эффективно применение ингибитора а-гликозидазы гидролазы (например, акарбоза внутрь 50-100 мг 3 р/сут), который блокирует всасывание углеводов в тонком кишечнике. При этом синдроме также эффективно непрерывное зондовое питание.
в) Нарушение липолиза. Дефицит панкреатической липазы может быть вызван врожденным отсутствием панкреатической липазы/поражением ПЖЖ в результате алкогольного панкреатита, муковисцидоза и рака. Панкреатическая липаза может быть денатурирована избыточной секрецией соляной кислоты (например, при гастриноме). В таких случаях денатурация липазы может быть компенсирована назначением ИПП в высоких дозах (например, омепразола внутрь 60 мг/сут) с целью блокирования секреции кислоты.
г) Хронический панкреатит. Хронический панкреатит является наиболее частой причиной недостаточности ПЖЖ и нарушения липолиза. В США хронический панкреатит чаще всего возникает в результате злоупотребления алкоголем; напротив, тропический (пищевой) панкреатит — наиболее распространенная причина во всем мире. Мальабсорбция жира наступает в случае разрушения >90% ПЖЖ.
1. Клинические проявления. У лиц с панкреатическими причинами мальабсорбции обычно имеют место объемный, жирный стул (как правило, >30 г/сут жира в кале), боль в животе и СД, хотя некоторые из них страдают СД в отсутствие желудочно-кишечных симптомов. Стул обычно не водянистый, т.к. непереваренные триглицериды образуют крупные капли эмульсии с небольшой осмотической силой и, в отличие от жирных кислот, не стимулируют секрецию воды и электролитов в толстой кишке.
Дефицит жирорастворимых витаминов наблюдается очень редко, по-видимому, в связи с тем, что желудочная и остаточная панкреатическая липаза вырабатывает достаточное количество жирных кислот для образования некоторых мицелл. При тяжелом течении заболевания может наблюдаться субклиническая белковая мальабсорбция, проявляющаяся наличием непереваренных мясных волокон в стуле, и субклиническая углеводная мальабсорбция, проявляющаяся кашеобразным стулом с большим количеством газа.
Снижение МТ чаще всего вызвано добровольным уменьшением количества употребляемой пищи с целью избежать возникновения боли в животе или диареи.
Заместительная терапия панкреатическими ферментами и анальгетики являются основой лечения хронического панкреатита.
2. Диагностика. 30-40% людей с хроническим панкреатитом токсического генеза имеют кальцификаты на рентгенограммах ОБП. Жир в кале выявляется у лиц с >90% разрушением ПЖЖ. Неинвазивные методы исследования функции ПЖЖ недостаточно чувствительны для выявления легкой и умеренной недостаточности, поэтому по возможности предпочтительно выполнение теста со стимуляцией секретином (см. табл. 6).
д) Нарушение мицеллообразования. Концентрация желчных кислот в просвете кишечника может упасть ниже критической (2-3 ммоль/л), необходимой для образования мицелл, из-за снижения синтеза желчных кислот (тяжелое заболевание печени), нарушения доставки кислот в просвет кишечника (при холестазе) и отсутствия желчных кислот в просвете кишечника по другим причинам (синдром избыточного бактериального роста, заболевание/резекция подвздошной кишки, терапия холестирамином).
Мальабсорбция жира в результате нарушения мицеллообразования, как правило, не столь тяжелая, как при дефиците панкреатической липазы, предположительно в связи с тем, что жирные кислоты и моноглицериды могут образовывать пластинчатые структуры, которые в определенной степени могут поглощаться. Однако может наблюдаться нарушение всасывания жирорастворимых витаминов (D, А, К и Е), поскольку для их всасывания требуется образование мицелл.
е) Нарушение синтеза и доставки желчных кислот. Мальабсорбция может наблюдаться у лиц с холестатическим заболеванием печени/обструкцией ЖВП, а также у пациентов, перенесших холецистэктомию. Клинические последствия мальабсорбции чаще всего наблюдаются у женщин с первичным билиарным циррозом печени из-за длительного характера заболевания. Хотя у таких пациентов могут быть стеаторея/остеопороз, остеомаляция является наиболее распространенным проявлением патологии. Причина заболевания костей у этих пациентов плохо изучена и часто не связана с дефицитом витамина D.
Заболевание костей лечат назначением кальция (и витамина D при установленном дефиците), комплексом физических упражнений и назначением бисфосфонатов (например, алендроновая кислота внутрь 10 мг/сут или внутрь 70 мг 1 р/нед).
ж) Избыточный бактериальный рост. В здоровом состоянии в тонком кишечнике находится небольшое количество лактобацилл, энтерококков, грамположительных аэробов и факультативных анаэробов. Моторика кишечника и кислотность являются наиболее важными факторами в поддержании небольшого количества бактерий в верхних отделах тонкого кишечника. Любое состояние, приводящее к нарушению моторики и перистальтики или рециркуляции содержимого просвета толстой кишки, способствует росту кишечной флоры (кишечные палочки и анаэробы, например бактероиды и клостридии) в тонкой кишке (см. табл. 7).
Анаэробные бактерии вызывают нарушение мицеллообразования, высвобождая холиламидазы, которые деконъюгируют соли желчных кислот. Неконъюгированные соли желчных кислот с их более высокой рКа, скорее всего, находятся в протонированной форме при нормальном pH на уровне 6-7 в верхней части тонкой кишки и могут пассивно абсорбироваться. В результате концентрация солей желчных кислот в просвете кишечника снижается и может упасть ниже критической мицеллярной концентрации, вызывая мальабсорбцию жиров и жирорастворимых витаминов. Дефицит витамина В12 и нарушение всасывания углеводов также могут возникать при общем избыточном росте бактерий.
Анаэробные бактерии поглощают витамин В12 и выделяют протеазы, которые разрушают дисахаридазы энтероцитов. Хотя анаэробные бактерии используют витамин В12, они синтезируют фолат. Люди с синдромом избыточного бактериального роста обычно имеют низкий уровень этого витамина в сыворотке крови, но нормальный/высокий уровень фолиевой кислоты; это помогает провести ДД синдрома избыточного бактериального роста от тропической спру, при котором уровень витамина В12 и фолиевой кислоты обычно низок вследствие снижения поглощения слизистой оболочкой.
1. Клинические признаки. У людей с избыточным бактериальным ростом могут наблюдаться диарея, спастическая боль в животе, повышенное газообразование и вздутие живота, анорексия, снижение МТ, а также признаки и симптомы дефицита витамина В12 и жирорастворимых витаминов. Водянистая диарея возникает из-за осмотической нагрузки неабсорбированных углеводов и стимуляции секреции толстой кишки неабсорбированными жирными кислотами.
2. Диагностика. Диагноз синдрома избыточного бактериального роста следует рассматривать у пожилых людей и лиц с предрасполагающими основными заболеваниями (см. табл. 7). Синдром избыточного бактериального роста может сопровождаться СРК. Идентификация >105 КОЕ/мл в аспирате тонкой кишки является ДК заболевания, однако этот анализ не всегда доступен. Неинвазивными тестами, сравнимыми по ЧС с посевами содержимого кишечника, являются глюкозоводородный и метановый дыхательные тесты; у пациентов с низким уровнем витамина В12 до и после назначения АБТ может быть проведен тест Шиллинга.
3. Лечение. Главная цель лечения состоит в исправлении структурного дефекта/нарушения моторики, если это возможно; элиминировании избытка патогенных бактерий; обеспечении нутритивной поддержки. АБТ по возможности должна основываться на результатах микробиологического исследования; в противном случае эмпирическое назначение АБ нецелесообразно. Назначение рифаксимина (внутрь 400 мг 3 р/сут) в целом эффективно, но у лиц с синдромом слепой кишечной петли показало меньшую эффективность.
Тетрациклин (внутрь 250-500 мг 4 р/сут), доксициклин (внутрь 100 мг 2 р/сут) и АБ широкого спектра действия, эффективные в отношении аэробов и кишечных анаэробов (ципрофлоксацин внутрь 500 мг 2 р/сут, амоксициллин/клавулановая кислота внутрь 250-500 мг 3 р/сут, цефалексин внутрь 250 мг 4 р/сут и метронидазол внутрь 250 мг 3 р/сут), следует назначать на 14 дней. Прокинетические ЛП, такие как метоклопрамид (внутрь 10 мг 4 р/сут)/эритромицин (внутрь 250-500 мг 4 р/сут), могут применяться для лечения нарушений моторики тонкого кишечника, но зачастую они неэффективны. Октреотид (п/к 50 мкг ежедневно) может улучшить моторику и уменьшить избыточный рост бактерий у лиц со склеродермией.
Если структурная аномалия/нарушение моторики не могут быть исправлены, пациент подвергается значительному риску нутритивной недостаточности, дефицита витамина В12 и жирорастворимых витаминов. У таких пациентов может потребоваться циклическое лечение (1-3 нед каждые 4-6 нед) антибактериальными ЛП с целью предотвращения повторных эпизодов избыточного бактериального роста. В случае потребности дополнительного количества калорий следует назначать среднецепочечные триглицериды, поскольку их поглощение не зависит от образования мицелл. Следует рассмотреть возможность ежемесячного применения витамина В12 и дополнительно витаминов D, А, К, Е и кальция.
з) Болезни подвздошной кишки. Поражение терминальных отделов подвздошной кишки чаще всего наблюдается при болезни Крона, которая может привести к ее резекции, лучевом энтерите, тропической спру, туберкулезе, иерсиниозе и идиопатической мальабсорбции желчных солей. Эти состояния ведут к истощению солей желчных кислот в толстой кишке.
Клинические последствия мальабсорбции желчных солей напрямую связаны с длиной пораженной/резецированной терминальной подвздошной кишки. У взрослого человека при поражении/резекции <100 см подвздошной кишки возникает водянистая диарея вследствие стимуляции секреции толстой кишки неабсорбированными солями желчи. Хологенная диарея хорошо отвечает на лечение холестирамином (2-4 г в завтрак, обед и ужин). При поражении/резекции >100 см подвздошной кишки потери желчных солей (>3 г/сут) в толстой кишке превышают способность повышенного синтеза желчных солей в печени, пул желчных солей сокращается, нарушается образование мицелл.
В результате возникает стеаторея, а также индуцированная жирными кислотами кишечная секреция и индуцированная желчными кислотами диарея. Лечение включает соблюдение диеты с потреблением низкого количества жиров, прием витамина В12 (п/к 300-1000 мкг 1 р/мес или внутрь 2 мг/сут), кальция (внутрь 500 мг 2-3 р/сут под контролем суточной экскреции кальция с мочой для адекватного подбора дозы), мультивитаминных и минеральных БАД. При диарее целесообразно добавить противодиарейные ЛП. ЛП, связывающие соли желчной кислоты, могут усугубить диарею. Следует проводить скрининг для диагностики недостаточности жирорастворимых витаминов (витаминов А и Е, 25-ОН-витамина D и ПТВ) и заболевания костей (денситометрия, сывороточный кальций, интактный ПТГ, кальций в суточной моче).
Тремя долгосрочными осложнениями хронического дефицита желчных кислот и мальабсорбции жиров являются камни в почках, заболевания костей (остеопороз и остеомаляция) и ЖКБ. Оксалатные камни в почках возникают вследствие избыточного всасывания свободных оксалатов в толстой кишке. Свободный оксалат образуется, когда неабсорбированные жирные кислоты связывают люминальный кальций, который затем становится недоступен для связывания оксалата. Образования почечных оксалатных камней иногда можно избежать с помощью диеты с низким содержанием жиров и оксалатов с добавлением кальция.
Заболевание костей вызвано нарушением мицеллообразования с последующим снижением всасывания витамина D; круглогодичное пребывание на солнце уменьшает это осложнение. Витамин D (внутрь 50 000 ЕД 1-3 р/нед) и кальций (внутрь 500 мг 2-3 р/сут) следует принимать восприимчивым пациентам с обязательным контролем уровня витамина D и кальция в сыворотке крови и моче для оценки ответа на лечение, поскольку избыток витамина D может быть токсичным для организма. Механизм образования желчных камней у таких пациентов неясен; чаще всего встречаются пигментированные камни в желчном пузыре.
