а) Патофизиология. Питательные вещества всасываются по всей длине тонкой кишки, за исключением железа и фолиевой кислоты, которые абсорбируются только в ДПК и проксимальном отделе тощей кишки, а также желчных солей и кобаламина (витамина В12), которые абсорбируются в дистальном отделе подвздошной кишки.
Эффективность поглощения питательных веществ слизистой оболочкой зависит от количества поглощающих клеток ворсинок, наличия функциональных гидролаз и специфических транспортных белков питательных веществ на пограничной мембране, а также времени транзита содержимого по кишечнику. Транзитное время определяет время контакта содержимого просвета с краевой щеточной мембраной и влияет на эффективность поглощения питательных веществ через слизистую оболочку.
Мальабсорбция слизистой оболочки может быть вызвана специфическим (обычно врожденным) дефицитом ферментов/переносчиков питательных веществ на границе энтероцитов/генерализованными заболеваниями, которые приводят к повреждению слизистой оболочки тонкой кишки, а также ведут к резекции/«обходу» тонкой кишки. Нарушение абсорбции тех или иных питательных элементов зависит от места/тяжести повреждения кишечника. Основным механизмом мальабсорбции в этих условиях является уменьшение площади поверхности, доступной для абсорбции.
Некоторые состояния (инфекция, целиакия, тропическая спру, пищевая аллергия и РТПХ) характеризуются воспалением кишечника и уплощением ворсинок; другие — изъязвлением (ЯБ, болезнь Крона, прием НПВС), инфильтрацией (амилоидоз) и ишемией (лучевой энтерит, брыжеечная ишемия).
Длинноцепочечные жирные кислоты транспортируются через мембрану эпителиальных клеток с помощью транспортного белка жирных кислот FATP4. Соли желчи из смешанных мицелл остаются в просвете кишечника и всасываются в дистальном отделе подвздошной кишки за счет натрий-зависимого котранспорта. Олигосахариды и более крупные олигопептиды (продукты ферментативного переваривания ПЖЖ), сахароза и лактоза далее гидролизуются ферментами, присутствующими в щеточной мембране эпителиальных клеток ворсинок, прежде чем будут поглощены.
Хотя только мономеры сахара (глюкоза, галактоза, фруктоза) могут поглощаться в апикальной эпителиальной клеточной мембране, дипептиды и трипептиды легко абсорбируются в клетку.
Водорастворимые витамины легко всасываются в тонком кишечнике. Жирорастворимые витамины, минералы и кобаламин труднее усваиваются из-за необходимости образования мицелл (витамины D, А, К и Е), двухвалентного заряда (магний, кальций, железо) и отдельных участков поглощения в кишечнике (железо, кобаламин). Кальций лучше всего усваивается в проксимальном отделе тонкой кишки через витамин D-зависимый кальциевый канал (TRPV6).
Магний всасывается в тонком кишечнике членами семейства транзиторных рецепторных потенциалов (TRPM6 и TRPM7).
Мутации в TRPM6 были выявлены при редком заболевании — наследственной гипомагниемии. Железо транспортируется в эпителиальные клетки кишечника протонно-связанным металл-ионным транспортером* (Nramp2), обладающим специфичностью в отношении Fe2+ и других двухвалентных катионов (Zn2+, Mn2+, Со2+, Cd2+, Cu2+, Ni2+ и Pb2+). Поглощение кальция и негемового железа усиливается под влиянием соляной кислоты.
P.S. * Также известный как ассоциированный с естественной резистентностью белок макрофагов 2 (Nramp2 — Natural resistance-associated macrophage protein 2).
Внутрипросветные соединения, такие как оксалат, фитат и длинноцепочечные жирные кислоты, связываются с кальцием и магнием, уменьшая их абсорбцию.
Фолаты поступают в кишечник из пищевых продуктов и вырабатываются бактериями в толстой кишке. Фолаты из пищи всасываются в проксимальном отделе тонкой кишки через транспортер RFC1. Дефицит фолата может быть вызван низким его потреблением/нарушением всасывания на фоне кишечного заболевания/приема определенных ЛП. Кобаламины в изобилии содержатся в продуктах, содержащих животные белки (например, мясо, морепродукты, яйца, молоко). Дефицит кобаламина (витамина В12) в промышленно развитых странах редко обусловлен плохим питанием, а скорее связан с неспособностью усваивать кобаламин.
Это может быть вызвано недостатком внутреннего фактора, потреблением кобаламина большим количеством анаэробных бактерий в просвете тонкой кишки, болезнью/резекцией подвздошной кишки, дефектом транскобаламина II.
Большое количество кобаламина присутствует в печени (2-5 мг), кобаламин реабсорбируется из желчи через энтерогепатическую циркуляцию, тем самым его ежедневные потери ограничены до <1 мкг.
Обычно требуется 10-12 лет для развития дефицита кобаламина после его полного устранения из рациона, но дефицит может возникать быстрее (2-5 лет) при синдромах, сопровождающихся мальабсорбцией. Если недостаток желудочной кислоты вызывает пищевую мальабсорбцию кобаламина, проводится лечение цианокобаламином внутрь.
б) Лактазная недостаточность:
1. Эпидемиология. Приобретенная лактазная недостаточность является наиболее частой причиной селективной мальабсорбции углеводов. Большинство пациентов, за исключением лиц североевропейского происхождения, начинают терять лактазную активность к 2 годам. Распространенность лактазной недостаточности наиболее высока (85-100%) у лиц азиатского, африканского и индейского происхождения.
2. Патофизиология. Лактазная активность связана с одним нуклеотидным полиморфизмом С/Т-13910, который расположен близ гена лактазы на хромосоме 2q21-22. Гиполактазия в различных этнических группах обусловлена генотипом С/С-13910. Механизм, с помощью которого нарушается регуляция гена лактазы, неизвестен, но функциональные исследования предполагают генотип-зависимые изменения в информационной РНК.
3. Клинические проявления. Взрослые с дефицитом лактазы обычно жалуются на повышенное газообразование, вздутие живота и диарею после употребления молока/молочных продуктов, снижение МТ нехарактерно. Неабсорбированная лактоза осмотически активна, вытягивает воду (и ионы) из клеток в просвет кишечника. В толстой кишке бактерии метаболизируют лактозу до короткоцепочечных жирных кислот, углекислого газа и водорода. Короткоцепочечные жирные кислоты транспортируются с натрием в эпителиальные клетки толстой кишки, облегчая реабсорбцию жидкости в толстой кишке.
При превышении способности толстой кишки к реабсорбции короткоцепочечных жирных кислот возникает осмотическая диарея (см. дальнейшее обсуждение нарушения всасывания углеводов при водянистых диареях).
4. Диагностика. Диагноз приобретенной лактазной недостаточности может быть поставлен по итогам эмпирического лечения безлактозной диетой, что приводит к разрешению симптомов по результатам водородного дыхательного теста после приема лактозы внутрь и генетического тестирования. Многие кишечные заболевания, включая вирусный гастроэнтерит, целиакию, лямблиоз и синдром избыточного роста бактерий, вызывают вторичную обратимую лактазную недостаточность.
в) Целиакия. Расхождений с КР РФ нет. Проект КР «Целиакия у детей. Утверждены на XXVII съезде детских гастроэнтерологов России, 2020.
1. Определение и эпидемиология. Целиакия — это хроническое воспалительное заболевание тонкой кишки, вызванное употреблением в пищу пшеницы, ржи и ячменя у лиц с определенными генетическими предрасположенностями. Распространенность этого заболевания в общей популяции во всем мире составляет ~1%. Группы высокого риска по целиакии включают родственников первой степени и лиц с СД-1, аутоиммунными заболеваниями ЩЖ, аутоиммунными заболеваниями печени и синдромами Дауна, Тернера и Уильямса. Примерно 5% пациентов с СРК/микроскопическим (лимфоцитарным) колитом страдают целиакией.
2. Патофизиология. Экологические и генетические факторы играют важную роль в развитии целиакии, и некоторые недавние сведения указывают на связь с предшествующей ротавирусной инфекцией. Установлено, что целиакия встречается у ~15% родственников первой степени родства. Заболевание ассоциировано с определенным набором генов системы HLA-D на хромосоме 6. Более 90% северных европейцев с целиакией имеют DQ2-гетеродимер, кодируемый аллелями DQA1*0501 и DQB1*0201. Меньшая группа целиакии несет HLA-DQ8. Многие аллели, не относящиеся к HLA, выявленные в общегеномных ассоциативных исследованиях, составляют небольшую долю генетического риска. Большинство таких генов участвует в адаптивных и врожденных иммунных реакциях. Варианты перекрытия были выявлены при СД, РА и болезни Крона.
Спирторастворимая белковая фракция пшеничной клейковины, глиадина и аналогичные проламины ржи и ячменя вызывают воспаление кишечника у восприимчивых людей. Зерна овса, содержащие проламины, богатые глутамином, но не пролином, редко токсичны для пациентов. Глиадины и подобные им проламины с высоким содержанием пролина относительно устойчивы к перевариванию протеазами человека. Было идентифицировано много глиадиновых и проламиновых пептидов, которые стимулируют HLA-DQ2-/HLA-DQ8-ограниченные кишечные клоны Т-клеток у людей с целиакией. При комплексном скрининговом анализе лимфоцитов крови были идентифицированы три иммунодоминантных проламиновых пептида из пшеницы, ячменя и ржи у пациентов с целиакией DQ2; у пациентов с целиакией DQ8 доминантные пептиды отличаются.
Белок DQ2, экспрессируемый на АГн-презентирующих клетках, имеет положительно заряженные связывающие карманы; тканевая трансглутаминаза может усиливать воспаление кишечника путем дезамидирования отдельных остатков глутамина в глиадине и аналогичных проламинах до отрицательно заряженной глутаминовой кислоты. В дезамидированной форме большинство глиадиновых пептидов имеет более высокое связывающее сродство к DQ2 и является более мощными стимуляторами глютен-сенсибилизированных Т-клеток. Атрофия ворсин может быть вызвана воспалением, которое вызывается γ-IFN, высвобождаемым из DQ2-/DQ8-ограниченных CD4-Т-клеток в собственной пластинке. Интраэпителиальные лимфоциты также непосредственно уничтожают эпителиальные клетки кишечника под влиянием IL-15, высвобождающегося из стрессовых энтероцитов.
3. Клинические проявления. Целиакия обычно проявляется в раннем возрасте, в ~2 года (после того, как в рацион была введена пшеница)/позже — на 2-4-м десятилетии жизни, но заболевание может возникнуть в любом возрасте. Впервые клинически болезнь может проявиться после операции на ЖКТ/эпизода инфекционной диареи.
В США взрослые с целиакией часто страдают от анемии/остеопороза без диареи и других желудочно-кишечных симптомов. Другие внекишечные проявления целиакии включают сыпь (герпетиформный дерматит), неврологические расстройства (периферическая невропатия, атаксия, эпилепсия), психические расстройства (депрессия, паранойя), репродуктивные расстройства (бесплодие, самопроизвольный аборт), низкий рост, гипоплазию зубной эмали, хронический гепатит и панкреатит.
У лиц со значительным поражением слизистой оболочки наблюдаются водянистая диарея, снижение МТ/задержка роста, клинические проявления витаминной и минеральной недостаточности. Дефицит кобаламина встречается чаще (10% пациентов), чем считалось ранее, и обычно компенсируется при соблюдении безглютеновой диеты. Пациенты с симптомами нуждаются в дополнительном приеме витамина В12. Диарея вызывается многими механизмами, в том числе уменьшением площади поверхности для поглощения воды и электролитов, осмотическим эффектом неабсорбированных питательных веществ в просвете, увеличением площади поверхности для секреции хлоридов (гиперплазия крипт) и стимуляцией секреции кишечной жидкости воспалительными медиаторами и неабсорбированными жирными кислотами.
У некоторых людей нарушена секреция панкреатических ферментов, вызванная снижением высвобождения холецистокинина слизистой оболочки/синдромом избыточного роста бактерий, что может способствовать развитию диареи. Люди с чувствительностью к глютену другой этиологии имеют обусловленные приемом пшеницы кишечные и внекишечные симптомы, сходные с симптомами целиакии, но не имеют воспаления кишечника/положительных результатов при исследовании специфических для целиакии серологических маркеров. Причинами возникновения симптомов могут быть ферментируемые олигосахариды, дисахариды, моносахариды и полиолы, а также глютен или неглютеновые белки пшеницы (ингибиторы амилазы трипсина).
3. Диагностика. Рутинный скрининг на целиакию не рекомендуется, однако в группах пациентов высокого риска при наличии симптомов скрининг с определением IgA-АТл к тканевой трансглутаминазе является экономически оправданным. Высокие титры (>10-кратные) IgA-АТл к тканевой трансглутаминазе и эндомизию практически всегда являются бесспорным ДК целиакии. IgA-АТл к эндомизию, обнаруживаемые методом непрямой РИФ, обладают высокой ЧС (90%/95-99%) в случае активной целиакии при квалифицированном лабораторном тестировании. ИФА для обнаружения IgA-АТл к тканевой трансглутаминазе имеет равную чувствительность в сравнении с предыдущим исследованием, но менее специфичен.
Определение IgA и IgG АТл к дезаминированным пептидам глиадина методом иммунофлюорометрического анализа имеет близкую по сравнению с определением IgA-АТл к тканевой трансглутаминазе ЧС.
У пациентов с легкой формой заболевания определение АТл может не дать положительного результата. Тесты на IgA-АТл к тканевой трансглутаминазе, глиадиновому пептиду и эндомизию будут отрицательными у лиц с селективным дефицитом IgA (до 3% лиц с целиакией). У таких пациентов диагностике способствует определение АТл к дезаминированным пептидам глиадина. В сомнительных случаях (отрицательные серологические результаты и сомнительный результат биопсии/положительные серологические результаты и нормальный результат биопсии) генотипирование HLA полезно с целью исключения диагноза целиакии у пациентов с отсутствующим геном DQ2/DQ8.
Диагноз целиакии подтверждается характерными аномалиями, наблюдаемыми при биопсии ДПК и купирующимися при введении безглютеновой диеты (рис. 1 и 2). Проведение биопсии не требуется детям с >10-кратным увеличением IgA-АТл к тканевой трансглутаминазе, положительным результатом тестирования на АТл к эндомизию, отрицательным генетическим тестом на HLA и типичными желудочно-кишечными симптомами. Однако эта стратегия не подтверждена у взрослых, им для постановки диагноза проведение биопсии рекомендуется. Эндоскопически может наблюдаться уплощение слизистой оболочки в виде зубчатых/уменьшенных дуоденальных складок.
Рисунок 1. Визуализация уплощенных ворсинок, гиперпластических крипт и повышенной инфильтрации лимфоцитами по данным кишечной биопсии
Рисунок 2. Регенерация ворсинок после начала безглютеновой диеты
Характерные признаки, обнаруженные при биопсии кишечника, включают притупленные/отсутствующие ворсинки, гиперплазию крипт, увеличение количества интраэпителиальных лимфоцитов и инфильтрацию собственной пластинки плазматическими клетками и лимфоцитами. У некоторых людей единственным аномальным признаком биопсии является увеличение количества интраэпителиальных лимфоцитов. Гипопластическая слизистая оболочка указывает на необратимые (терминальные) стадии кишечного заболевания.
4. Лечение. Лечение состоит из назначения пожизненной безглютеновой диеты. Из рациона следует исключить пшеницу, рожь и ячмень. Рис и кукурузные зерна обычно хорошо переносятся пациентами. Овес (если он не загрязнен пшеничным зерном) удовлетворительно переносится большинством пациентов. Раннее обращение к диетологу, хорошо знающему безглютеновую диету, а также к авторитетным группам поддержки пациентов с целиакией имеет решающее значение при соблюдении диеты. Из-за вторичной лактазной недостаточности следует рекомендовать безлактозную диету до уменьшения симптомов. Целиакия повышает риск госпитализации в связи с гриппом и пневмококковой инфекцией, поэтому рекомендуется вакцинация против обоих заболеваний.
Пациентам >30 лет с диагнозом целиакии должна проводиться денситометрия, поскольку до 70% из них имеют остеопению/остеопороз. Пациенты с диареей и снижением МТ должны обследоваться на наличие дефицита витаминов и минералов. Верифицированный дефицит витаминов и минералов должен быть восполнен (табл. 8), а женщины детородного возраста должны принимать фолиевую кислоту. Костная масса часто увеличивается только на безглютеновой диете. Пациенты с дефицитом витамина D/кальция должны принимать ЛП, их содержащие, причем доза должна контролироваться уровнями 25-ОН-витамина D и кальция в суточной моче.
Большинство пациентов с серонегативной атрофией ворсин не имеют целиакии. У большинства таких пациентов будет иметь место спонтанное улучшение, несмотря на продолжающееся потребление глютена.
5. Прогноз. У 90% пациентов с целиакией на безглютеновой диете в течение 2 нед наступает улучшение. Наиболее распространенной причиной плохой диетической реакции является продолжительное употребление глютена. Другие возможные варианты включают пропущенную кишечную инфекцию (см. далее), альтернативный диагноз (например, использование блокаторов рецепторов к ангиотензину, особенно у пожилых пациентов со спруподобной энтеропатией, но отрицательными серологическими результатами при целиакии; агаммаглобулинемию, диагностируемую по гипогаммаглобулинемии и отсутствию плазматических клеток при биопсии тонкой кишки; аутоиммунный энтерит, диагностируемый по наличию АТл к энтероцитам и апоптозу крипт или потере бокаловидных клеток при биопсии тонкой кишки), синдром бактериального избыточного роста, недостаточность ПЖЖ, микроскопический колит, другие пищевые аллергии (наа коровье молоко, соевый белок).
У 40% пациентов с целиакией при уменьшении симптомов на фоне безглютеновой диеты отмечается неполное гистологическое восстановление; таким пациентам назначается более строгая диета, способная уменьшить симптоматику и гистологические проявления. У небольшой доли пациентов с тяжелыми симптомами и энтеропатией состояние не улучшается, несмотря на строгую безглютеновую диету.
Таким пациентам показана повторная биопсия кишечника. У некоторых пациентов обнаруживается отложение коллагена под поверхностным эпителием (коллагеновая спру) или поликлональная популяция интраэпителиальных лимфоцитов (рефрактерная целиакия I типа), а также отмечается наличие язвенного поражения тощей кишки или моноклональная популяция интраэпителиальных Т-клеток с аберрантным фенотипом/клональные перестройки гена рецептора Т-клеток-γ (рефрактерная целиакия II типа), которые являются предикторами ассоциированной с энтеропатией Т-клеточной лимфомы, что сопровождается плохим прогнозом.
Для установления этих диагнозов могут быть необходимы видеокапсульная эндоскопия и аппаратная энтероскопия. Пациенты с коллагеновой спру, аутоиммунным энтеритом и рефрактерной целиакией I типа часто хорошо отвечают на преднизолон (внутрь 20-40 мг/сут)/будесонид (внутрь 9 мг ежедневно).
Пациенты с целиакией имеют более высокую вероятность развития других аутоиммунных заболеваний, таких как СД-1, тиреоидит, РА, ВЗК, СКВ, синдром Шегрена, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный гепатит, витилиго и панкреатит. Интересно, что 1/3 пациентов с идиопатической спорадической атаксией имеют АТл к трансглутаминазе-6, что согласуется с глютен-индуцированной болезнью.
Пациенты с целиакией подвергаются повышенному риску развития В-клеточной лимфомы, карциномы ЖКТ (аденокарциномы пищевода, тонкого кишечника и толстой кишки) и повышенной смертности; строгая пожизненная безглютеновая диета может уменьшить эти риски. Кишечная Т-клеточная лимфома встречается редко и должна быть заподозрена у лиц, страдающих болями в животе, рецидивом симптомов после первоначального ответа на безглютеновую диету и рефрактерной целиакией.
г) Тропическая спру. Тропическая спру — это воспалительное заболевание тонкого кишечника, обусловленное чрезмерным ростом преимущественно кишечных бактерий. Оно встречается у туристов и местных жителей тропиков, особенно Индии, Юго-Восточной Азии, Пуэрто-Рико и некоторых областей Карибского бассейна. С расширением туризма эта патология может стать недооцененной причиной энтеропатии, ошибочно принимаемой за целиакию. Заболевание проявляется диареей и мегалобластной анемией, вторичной по отношению к дефициту витамина В12 и фолата, но у некоторых пациентов присутствует только анемия. Биопсия кишечника демонстрирует субтотальную и пятнистую ворсинчатую атрофию в проксимальном и дистальном отделах тонкой кишки, которая может быть вызвана воздействием бактериальных токсинов на стенку кишечника или вторичным влиянием дефицита витамина В12 (мегалобластная кишка).
Диагноз основывается на анамнезе, наличии дефицита витамина В12/фолиевой кислоты, а также на результатах биопсии тонкого кишечника. Лечение представляет собой длительный курс тетрациклина (внутрь 250 мг 4 р/сут)/доксициклина (внутрь 100 мг 2 р/сут), фолиевой кислоты (внутрь 5 мг/сут) и, при сопутствующем дефиците, витамина В12 (1000 мкг еженедельно) до купирования симптомов. Рецидив/реинфекция происходит в 20% случаев, в основном у уроженцев тропиков.
д) Лямблиозная инфекция. Лямблиозная инфекция, наиболее распространенная протозойная инфекция в США, может вызывать мальабсорбцию у лиц, инфицированных многими трофозоитами, особенно у ИКП/лиц с IgA-дефицитом. Мальабсорбция возникает, когда микроорганизмы покрывают эпителий и вызывают воспаление слизистой оболочки, что приводит к уплощению ворсинок и уменьшению площади поглощающей поверхности. Исследование кала на яйца глистов и паразитов на этой стадии инфекции часто не дает положительного результата из-за прикрепления микроорганизмов в проксимальном отделе тонкой кишки. Диагноз может быть поставлен с помощью ПЦР, ИФА на АГн к лямблии в кале и по результатам биопсии ДПК.
е) Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Диарея, нарушение всасывания и снижение МТ часто встречаются у людей, больных СПИДом, не получающих APT, и реже наблюдается у пациентов на фоне лечения основного заболевания. У пациентов, получающих высокоактивную APT, диарея чаще является следствием воздействия ингибиторов протеазы, чем кишечной инфекции.
Мальабсорбция обычно возникает вследствие инфицирования криптоспоридиями, Mycobacterium avium (внутриклеточный комплекс), I. belli и микроспоридиями. СПИД-ассоциированная энтеропатия (термин, используемый, если микроорганизм не идентифицирован) также может вызвать мальабсорбцию. Механизмы мальабсорбции и диареи включают атрофию ворсинок, повышенную проницаемость кишечника, быстрый транзит содержимого по тонкой кишке (у пациентов с протозойной инфекцией) и ультраструктурное повреждение энтероцитов (при СПИД-ассоциированной энтеропатии). Среди людей со СПИДом и диареей часто встречаются пациенты с нарушением всасывания жиров. Уровень сывороточного альбумина, витамина В12 и цинка в крови часто оказывается низким. Дефицит витамина В12 вызван главным образом поражением подвздошной кишки, но низкие концентрации внутреннего фактора и транскобаламина II могут быть способствующими факторами дефицита.
Лечение мальабсорбции должно быть направлено на восстановление иммунной системы путем лечения ВИЧ-инфекции. По возможности микроорганизм, ставший причиной диареи, должен быть элиминирован посредством назначения АБ. Если он не может быть элиминирован, возникают хроническая диарея и нарушение всасывания; в этом случае лечение включает назначение противодиарейных ЛП и безлактозной, нежирной диеты. Заместительная терапия панкреатическими ферментами может быть целесообразна у ВИЧ-инфицированных людей, получающих высокоактивную АРТ/нуклеозидные аналоги и у которых наблюдается мальабсорбция жира неясного происхождения. При нутритивной недостаточности актуально назначение жидких БАД для приема внутрь, которые содержат среднецепочечные триглицериды. Пациент должен быть обследован на наличие дефицита витаминов и минералов, который при необходимости должен быть купирован.
ж) Болезнь Уиппла. Болезнь Уиппла — редкая причина мальабсорбции — проявляется желудочно-кишечными и системными симптомами, такими как лихорадка, боль в суставах и неврологические проявления. У ~1/3 пациентов наблюдается поражение сердца, чаще всего эндокардит с отрицательным культуральным тестом. Иногда у людей отмечаются неврологические, офтальмологические заболевания без желудочно-кишечных симптомов. Мужчины (европеоидной расы) страдают чаще, чем женщины. Микроорганизмом, ответственным за возникновение болезни Уиппла, является грамположительный актиномицет Tropheryma whippelii. Эпидемиология и патогенез болезни Уиппла изучены недостаточно.
Распространенность заболевания у фермеров выше, чем у других работников, что свидетельствует в пользу почвенного обитания микроорганизма. С помощью ПЦР Т. whippelii был обнаружен в биоптатах ДПК, желудочном соке, слюне и стуле у лиц без клинических проявлений.
Является ли это признаками бессимптомного носительства или непатогенности микроорганизмов, доподлинно не известно. Факторами заболевания могут быть иммунологические дефекты, IL-16 и ассоциация с геном HLA-B27. Биопсия тонкой кишки выявляет уплотнение ворсинок кишечника и инфильтрацию собственной пластинки крупными макрофагами, которые дают положительную реакцию при окраске по Шиффу. Важно отличать такие макрофаги от макрофагов, инфицированных внутриклеточным комплексом М. avium, которые дают положительный результат при кислотно-стойком окрашивании и обнаруживаются у лиц со СПИДом.
Лечение проводится длительным курсом АБ широкого спектра действия (например, цефтриаксона в/в 2 г/сут/меропенема в/в 1 г 3 р/сут; затем триметоприма/сульфаметоксазола внутрь 160/800 мг 2 р/сут 1 год/триметоприма/сульфаметоксазола внутрь 160/800 мг 2 р/сут 1 год). Рецидивы могут возникать, однако отмечено, что стартовая терапия парентеральным цефтриаксоном/меропенемом, по-видимому, снижает частоту рецидивов.
з) Болезнь «трансплантат против хозяина». Диарея часто возникает после трансплантации аллогенного костного мозга/стволовых клеток. Сразу после трансплантации диарея вызывается токсическим воздействием циторедуктивной терапии на эпителий кишечника. В период 20-100 дней после трансплантации диарея обычно возникает из-за РТПХ или может быть опосредована инфекционным процессом. Симптоматически болезнь проявляется кожной сыпью, печеночным холестазом, буккальным мукозитом, анорексией, тошнотой, рвотой, спазмами в животе и диареей. Диагноз может быть поставлен на основании биопсии желудка, тонкой и толстой кишки.
В легких случаях заболевания при эндоскопическом осмотре слизистая оболочка выглядит нормальной, однако при биопсии может быть выявлен апоптоз клеток желудочных желез. В тяжелых случаях повреждение слизистой оболочки кишечника приводит к диарее и мальабсорбции и часто требует парентеральной нутритивной поддержки. Назначение октреотида (п/к 50-250 мкг 3 р/сут) может быть целесообразно в борьбе с обильной диареей. Лечение заболевания заключается в применении ГКС и антитимоцитарного глобулина в сочетании с парентеральной питательной поддержкой до восстановления функции кишечника.
и) Синдром короткой кишки. Мальабсорбция, вызванная резекцией тонкой кишки/хирургическим шунтированием, называется синдромом короткой кишки. В США наиболее распространенными причинами являются массивная резекция тощей кишки вследствие ущемления кишечника, заворота, ишемии (брыжеечной/после абдоминальной хирургии) и исключение тощей кишки вследствие желудочного шунтирования. Синдром короткой кишки, возникающий в результате болезни Крона и лучевого энтерита, в настоящее время встречается реже вследствие улучшения медикаментозного лечения и лучевой терапии. Выраженность мальабсорбции при синдроме зависит от локализации и степени резекции, способности к адаптивной гиперплазии, дилатации и удлинению, функциональных возможностей остаточной части кишечника.
Механизмы мальабсорбции после резекции тонкой кишки включают уменьшение площади абсорбционной поверхности, снижение концентрации люминальных солей желчи, быстрый транзит содержимого по кишечнику и синдром избыточного роста бактерий. Ограниченная резекция тощей кишки обычно переносится лучше, так как всасывание желчных солей и витамина В12 остается в норме. Резекция подвздошной кишки переносится хуже из-за снижения абсорбции солей желчных кислот и ограниченной способности тощей кишки подвергаться адаптивной гиперплазии. Адаптивная гиперплазия в остаточной тонкой кишке после резекции зависит от питательных веществ, эндогенной секреции (панкреатического и желчного соков), местных факторов (трефоиловых пептидов, Pg, полиаминов), гормона роста и факторов роста (эпидермального фактора роста, инсулиноподобного фактора роста 1, трансформирующего фактора роста a, IL-11).
Глюкагоноподобный пептид-2, продуцируемый в L-клетках терминальной подвздошной и толстой кишки, является мощным стимулятором адаптивной гиперплазии в тощей кишке в ответ на прием пищи. В культуральных системах с помощью кишечных стволовых клеток были успешно выращены эпителиальные органоиды, но полная регенерация кишечника в таких системах пока не достигнута.
Если оставшаяся часть тощей кишки сохранена на <100 см, толстая кишка компенсаторно может начать реабсорбцию жидкости. Мальабсорбированные углеводы перевариваются кишечными бактериями до короткоцепочечных жирных кислот, которые также всасываются в толстой кишке.
1. Лечение. Парентерального питания можно избежать при назначении диеты, богатой сложными углеводами, растворами для пероральной регидратации, кислотно-восстановительных и противодиарейных ЛП. Пациенты с длиной тощей кишки <100 см, отсутствием толстой кишки и наличием стом нуждаются во внутривенном введении жидкостей/парентераль-ном питании.
Диетические модификации должны включать диету с высоким содержанием соли, богатую питательными веществами, которую следует давать небольшими порциями. Лучше всего всасывается раствор для пероральной регидратации с концентрацией натрия 75-90 ммоль/л. Требуется назначение внутрь витаминов и минералов в дозах, превышающих обычно рекомендуемые суточные нормы в США (см. табл. 8). Витамин В12 следует назначать парентерально (п/к 500-1000 мкг 1 р/мес). Дефицит магния часто трудно восполнить с помощью назначаемого внутрь ЛП из-за его осмотического действия в просвете кишечника.
Жидкая форма магния, добавляемая в раствор для пероральной регидратации, употребляемый в течение дня, может свести к минимуму потери жидкости, вызванные действием магния. Мощные противодиарейные ЛП, такие как настойка опия (внутрь 0,5-1 мл 4 р/сут)/жидкий морфин 20 мг/мл (внутрь 1 мл 4 р/сут), часто необходимы для замедления транзита и максимального времени контакта для всасывания питательных веществ. Эвакуация большого объема содержимого из тощей кишки может быть уменьшена путем назначения ИПП (например, омепразола внутрь 40 мг 1-2 р/сут, лансопразола внутрь 30 мг 1-2 р/сут), а в тяжелых случаях - октреотида (п/к 100-250 мкг 3 р/сут). Стоит помнить, что октреотид в дозе >300 мкг/сут способен нарушать секрецию панкреатических ферментов.
В наиболее тяжелых случаях нутритивной недостаточности дефицит калорий должен быть восполнен путем зондового питания в ночное время/парентерального питания. Лечение [СТГ (п/к 0,1 мг/кг/сут) ± глютамин (внутрь 30 г/сут)] 4 нед может снизить потребность в парентеральном питании у пациентов, перенесших массивные резекции кишечника. Тедуглутид (п/к 0,05 мг/кг/сут), аналог глюкагоноподобного пептида-2, стимулирующий после резекции адаптивную гиперплазию в остаточном кишечнике, снижает потребность в парентеральном питании. Трансплантация тонкой кишки должна рассматриваться в отношении пациентов, которым пожизненно требуется парентеральное питание, при прогрессирующих заболеваниях печени и проблемах с венозным доступом.
2. Прогноз. Отдаленные осложнения включают заболевания костей, МКБ (оксалатные камни при сохраненной толстой кишке, уратные камни при еюностомии), ЖКБ, синдром избыточного бактериального роста, лактат-ацидоз.
