Клиника и диагностика туберозного склероза у ребенка
а) Клиника туберозного склероза (ТС). Клинические проявления туберозного склероза варьируют в зависимости от распространенности и возраста появления заболевания. В таблице ниже приведены характерные и менее характерные признаки заболевания в соответствии с критериями, предложенными Гомесом (Gomez et al., 1988) и Роачем (Roach et al., 1998). Диагноз ставится при наличии двух основных или одного основного и двух дополнительных критериев. В связи с тем, что ни один из признаков не является патогномоничным, для диагноза необходимо выявление повреждения не менее двух систем органов или двух видов повреждений одного органа (Roach и Sparagana 2004).
Диагноз является предположительным при наличии одного признака, вероятным при наличии двух признаков и практически точным при связи одного из двух признаков с туберозным склерозом.
У младенцев и детей припадки являются наиболее частым осложнением, встречающимся приблизительно у 60% пациентов. Припадки генерализуются приблизительно в 85% случаев. В младенческом возрасте типичным типом припадков являются инфантильные спазмы (Gomez et al., 1988; Curatolo и Seri, 2003). Тем не менее, нередко встречаются и другие проявления, особенно парциальные моторные припадки. Также часто встречаются тонические или атонические припадки. Сложные парциальные припадки отмечались у 11 из 15 детей, у которых ранее наблюдались другие типы припадков (Yamamoto et al., 1987).
б) Задержка невлогогического и психического развития при туберозном склерозе (ТС). Задержка умственного развития, как правило, выявляется в стационаре и в рамках одного исследования обнаруживалась у 82% детей (Monaghan et al., 1981). Тем не менее, по данным клиники Мейо, только у 47% пациентов и их родственников, страдающих ТС, интеллект расценивался как сниженный, в то время как 44% не имели отклонений умственного развития (Gomez et al., 1988). В рамках популяционного исследования была выявлена еще меньшая частота умственной отсталости (40%) (Webb et al., 1991).
Задержка умственного развития выявлялась только среди пациентов, у которых ранее отмечались припадки, особенно при начале заболевания до третьего года жизни (Gomez et al., 1988). Таким образом, при инфантильных спазмах прогноз достаточно серьезный, хотя в части случаев возможно нормальное умственное развитие (Rando et al., 2005). По некоторым данным, связанные с ТС инфантильные спазмы имеют очень плохой прогноз (Riikonen и Simell, 1990), но есть и данные о том, что умственное развитие в таких случаях значительно лучше, чем у пациентов с симптоматическими судорогами иной этиологии (Yamamoto et al., 1987). Кроме задержки умственного развития при ТС нередки другие поведенческие и когнитивные расстройства, такие как специфические когнитивные нарушения и гиперкинезии (Hunt и Dennis, 1987).
Аутизм является частым проявлением туберозного склероза, особенно у детей с инфантильными спазмами (Bolton 2004). Данное отклонение обнаруживается у 25-50% пациентов, а туберозный склероз может быть причиной 1-4% случаев аутизма среди населения (Wiznitzer, 2004). С другой стороны, неврологические расстройства встречаются редко, за исключением повышенного внутричерепного давления, возникающего с частотой менее 3% в результате образования внутрижелудочковых гигантоклеточных опухолей с проявлением симптоматики после пяти лет. Гигантоклеточные опухоли также могут быть причиной гемиплегии.
Кожные проявления туберозного склероза.
Слева: ангиофиброма лица (аденома сальных желез).
В центре: неокрашенный невус.
Сверху: околоногтевая фиброма.
в) Кожные проявления туберозного склероза (ТС). Классические кожные изменения при туберозном склерозе присутствуют в 80% случаев. Типичные ангиофибромы (аденомы сальных желез), располагающиеся симметрично на щеках, крыльях носа и подбородке, представляют собой красные папулы и обнаруживаются в 50% случаев; данные изменения редко встречаются у младенцев и обычно появляются в возрасте от 3 до 15 лет. Гипомеланотические пятна (бесцветные очаги или пятно в виде ясеневого листа) являются наиболее ранними и самыми частыми кожными проявления ТС и встречаются в 90% случаев (Fryer et al., 1990).
Данные образования различаются по размеру и часто выявляются уже при рождении, хотя могут становится более заметными и многочисленными через несколько месяцев.
Кожные изменения у светлокожих пациентов (в особенности новорожденных) могут быть видны только в лучах лампы Вуда. Изолированные мелкие гипомеланотические пятна неспецифичны для туберозного склероза. Они обнаруживаются у 0,8% здоровых новорожденных (Alper и Holmes, 1983). Для ТС характерна связь белых пятен с припадками, особенно с инфантильными спазмами. Прядь депигментрированных волос может быть начальным признаком заболевания (McWilliam и Stephenson, 1978). Она появляется при наличии гипомеланотического пятна на коже черепа. Другие изменения на коже появляются в более позднем возрасте и включают фиброзные бляшки, расположенные обычно на лбу или коже черепа, в редких случаях являясь единственным проявлением заболевания; шагреневые бляшки (20-40% случаев), состоящие из несколько приподнятых участков эпидермиса с зернистой поверхностью и иногда желтовато-коричневым цветом, которые появляются обычно в области поясницы через несколько лет после рождения; околоногтевые фибромы, которые являются патогномоничным признаком, но редко встречаются до пубертатного периода и только в 50% случаев после пубертатного периода; полипы на ножке в области шеи и нижней части лица — неспецифический признак, но достаточно редко встречающийся у детей без туберозного склероза.
Пятна цвета «кофе с молоком» при туберозном склерозе встречаются не чаще, чем в общей популяции (Bell и McDonald, 1985).
г) Аномалии глаз при туберозном склерозе. Изменения со стороны глаз представлены астроцитомами (факомами) сетчатки, которые обнаруживаются в половине случаев и могут быть как единичными, так и множественными. Они имеют круглую или овальную форму и легко поддаются диагностике в случае кальцификации, когда они принимают типичный вид тутовой ягоды. Другие изменения со стороны глаз при ТС включают депигментированные участки сетчатки, гипопигментрированные пятна радужки, гиалоидные или кистозные узелки, катаракту и колобому радужки.
д) Другие изменения. У некоторых пациентов проявления заболевания затрагивают скорее внутренние органы, чем центральную нервную систему (Franz, 2004). При туберозном склерозе (ТС) всегда показан поиск других поражений. Опухоли почек (ангиолипомы) обычно носят множественный и двусторонний характер, обнаруживаются у 60-75% пациентов и у младенцев могут предшествовать проявлениям со стороны нервной системы, в то время как гипертензия может быть первым проявлением у детей (Robbins 1987). Ангиолипомы часто отличаются высокой васкуляризацией и могут стать источником тяжелых кровотечений.
Рабдомиомы сердца могут быть выявлены при проведении эхографии; они могут возникать в пренатальном периоде или проявляться только после введения лекарственных препаратов, таких как карбамазепин. Около половины рабдомиом сердца являются проявлением ТС. С другой стороны, более чем у 50% пациентов с ТС выявляются опухоли сердца. Во многих случаях опухоли носят бессимптомный характер, но некоторые могут проявиться сердечной недостаточностью, хотя при этих заболеваниях более типична аритмия. В отличие от других проявлений, опухоли сердца обладают склонностью к исчезновению со временем. Они могут являться причиной эмболических инсультов, хотя данное предположение вызывает сомнения (см. Gomez, 1989).
Другие проявления со стороны внутренних органов (особенно со стороны легких), часто встречающие ся у взрослых, редки у детей. Зарегистрированы случаи парциального гигантизма (Franz, 2004).
е) Диагностика туберозного склероза. Диагноз туберозного склероза часто легко установить на основании клинических симптомов, но в младенческом возрасте большая часть характерных проявлений еще не манифестирует. Наиболее эффективным диагностическим методом, несомненно, являются КТ или МРТ. Аномалии при проведении КТ выявляются у 89% пациентов. Данный метод позволяет выявить субэпедимальные кальцинированные узелки, особенно в области отверстия Монро; кортикальные и субкортикальные области разрежения, которые соответствуют туберсам и могут сочетаться с расширением прилежащей борозды; очаги повышенного разрежения, которые соответствуют кальцинированным туберсам; в некоторых случаях — дилатацию желудочков, атрофию коры или оба отклонения; и изредка кальцинирование мозжечка.
Возможно появление кальцификации в форме извилин, сходной с симптомами болезни Стерджа-Вебера (Wilms et al., 1992). Контрастирование целесообразно при подозрении на гигантоклеточную астроцитому, так как данные образования захватывают контраст в 80% случаев.
МРТ не позволяет достаточно эффективно выявлять кальцинаты, но лучше, чем КТ подходит для выявления кортикальных и субкортикальных туберсов. Они дают участки повышенной плотности сигнала в Т2-режиме. Данные участки располагаются в коре, и в целом гораздо многочисленнее участков пониженной плотности, выявленных при КТ (Roach et al., 1991). Количество и локализация описанных изменений варьирует; имеется некоторая взаимосвязь между количеством и расположением туберсов, умственным развитием и нейрофизиологическими изменениями (Shepherd et al., 1995, Goodman et al., 1997, Bozzao et al, 2003).
Хотя четкая корреляция между отклонениями нейропсихического развития и количеством и плотностью выявленных туберсов отсутствует, отмечается тенденция к увеличению когнитивных или поведенческих нарушений среди пациентов с большим количеством туберсов, а расположение туберсов в лобной и теменной области может быть связано с аутизмом и задержкой умственного развития (Curatolo, 2003; Ridler et al., 2004). Глубоко расположенные кистозные аномалии белого вещества регистрируются редко (Canapicchi et al., 1996). Радиальные полосы или клиновидные области, распространяющиеся от желудочков в коре или к корковым туберсам (Braffman et al., 1992), состоят из скоплений гетерогенных клеток и свидетельствуют о нарушении миграции с аномалиями дифференцировки клеток. Диагноз ТС может быть снят в случае отсутствия аномалий мозга по данным МРТ и КТ (Gomez et al., 1988).
Электоэнцефалография (ЭЭГ) представляет интерес в качестве метода лучшего определения типа эпилепсии, связанной с ТС. Атипичная гипсаритмия, часто асимметричная, обнаруживается в трети случаев. Очаговые симптомы выявляются не менее чем в 40% случаев (Yamamoto et al., 1987). В позднем детском возрасте встречаются очаговые пароксизмы или медленные комплексы «пик-волна».
