Туберозный склероз (ТС) или туберозный комплекс (ТК) у ребенка - этиология, патогенез
Туберозный склероз (ТС) или туберозный комплекс (ТК) представляет наследуемое по аутосомно-доминантному типу заболевание с характерным поражениями гамартомами различных органов, включая кожу, мозг, сердце, почки и др., выраженность заболевания различна; частота вновь возникших мутаций высока и составляет порядка 58-68% выявленных случаев (Hunt и Lidenbaum, 1984). Распространенность заболевания точно не известна в связи с высокой частотой форм с малой симптоматикой.
По данным демографических исследований распространенность составляет от 1:6000 до 1:10000 (Kuntz, 1988; Webb и Osborne, 1995). Случаи заболевания сибсов при явно здоровых родителях редки. Туберозный склероз ассоциирован с двумя мутантными генами. В 25% случаев ген располагается на участке 9q34 (TSC1) и кодирует белок гамартин; в остальных случаях мутантный ген располагается на коротком плече 16 хромосомы (TSC2) и кодирует белок туберин. В рамках исследования с участием 490 пациентов было продемонстрировано, что изменения гена TSC2 являются причиной развития ТС в 78% случаев, то есть в 3,4 раза чаще, чем изменения гена TSC1 (Sancak et al., 2005).
Мутации гена TSC1 являются причиной 10-30% семейных случаев заболевания, в то время как мутации гена TSC2 наблюдаются при спорадических случаях заболевания. У 15-20% пациентов мутации не выявляются, в таких случаях обычно отмечается легкое течение заболевания. Оба гена считаются возможными супрессорами опухолей (Au et al., 2004) и участвуют в дифференцировке и миграции нейронов. Мутации гена TSC2 (часто спорадического характера) приводят к более тяжелым формам заболевания. В настоящее время идентифицирован ген на участке 16р, гомологичный активирующему гаммаглутамилтранспептидазу (ГГТП) белку GAP3 (Nellist et al., 1993).
Механизм развития заболевания включает аномалии пролиферации и дифференцировки эмбриональных клеток (с тенденцией к гамартомной пролиферации) и нарушения процессов миграции клеток центральной нервной системы в результате разрушения гамартина или туберина. Данные белки играют роль рецепторов факторов роста, соединяя внеклеточный сигнал и ген mTOR (основной регулятор трансляции белков и роста клеток). Рецепторы фактора роста активируют каскад реакций, регулирующих большое количество клеточных функций (Goh, Weiss 2006).
Исследования последних лет значительно расширили понимание нарушений при данном заболевании, в особенности роли уменьшения количества ингибитора фактора активации гена mTOR (Crino et al., 2006).
Корковые туберсы (гамартомы) у пациента с множественным туберозным склерозом:
множественные туберсы в левом полушарии и небольшое количество туберсов в правом полушарии.
Патологическая анатомия и патогенез. Характерными изменениями, обнаруживаемыми в мозге пациентов, страдающих туберозным склерозом (ТС), являются кортикальные туберсы, субэпендимальные узелки и гигантоклеточные опухоли. Туберсы представляют собой твердые узелки различного размера, свидетельствующие о нарушении нормального расслоения, увеличении ядра астроцитов и снижении количества нейронов, которые замещаются аномальными гигантскими клетками (Huttenlocher и Heydemann, 1984; Yamanouchi et al., 1997), захватывающими маркеры как глии так и нейронов. Возможна кальцификация туберсов. Под туберсами вплоть до стенок желудочков располагаются аномально увеличенные гетеротопические нейроны.
Субэпендимальные узелки представляют собой небольшие разрастания на стенках желудочков, по виду напоминающие затвердевшие подтеки воска на свече, вследствие чего их обычно называют «свечные подтеки». Они состоят из большого количества веретеновидных клеток предположительно астроцитарного происхождения. Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы обнаруживаются приблизительно в 5% случаев (Gomez et al., 1988) и всегда располагаются в области отверстия Монро. В отличие от субэпендимальных узелков, они обычно более 5 мм и с менее однородной плотностью; иногда они достигают больших размеров, но редко (практически никогда) озлокачествляются. Происхождение гигантских клеток до сих пор не ясно (Sharma et al., 2004).
Висцеральные опухоли происходят из различных внутренних органов. Рабдомиомы обнаруживаются в сердце 40-50% пациентов, страдающих ТС, и часто носят множественный характер. Поражения почек включают ангиомиолипомы, в некоторых случаях остающиеся единственными очагами, и кисты почек (Robbins и Bernstein, 1988). Факоматоз сетчатки представляет собой доброкачественную астроцитарную опухоль со склонностью к кальцификации. Другие гамартомы встречаются реже (Gomez et al., 1988).
Туберозный склероз:
(а) На компьютерной томограмме видны кальцифицированные субэпиндимальные узелки, проецирующиеся на область боковых желудочков,
и кальцифицированная гигантоклеточная астроцитома, приводящая к обструкции отверстия Монро и гидроцефалии.
(б) MPT 11-летнего мальчика с изолированными кожными проявлениями ТС, нормальным интеллектом и отсутствием припадков.
Гетерогенное образование в правом отверстии Монро соответствует гигантоклеточной астроцитоме.
Множественные участки усиления сигнала в коре являются туберсами.
