Комплекс туберозного склероза — мультисистемное расстройство клеточной миграции, пролиферации и дифференцировки, характеризующееся развитием гамартоматозных образований, обычно поражающих головной мозг, кожу, почки, глаза и сердце. Злокачественные опухоли возникают редко, поражая преимущественно почки. Частота оценивается в 1 на 6000.
а) Диагностические критерии туберозного склероза. Клинические проявления подразделяются на большие и малые критерии. Наличие двух больших критериев или одного большого и двух малых критериев позволяет поставить окончательный диагноз. Один большой и один малый критерий указывает на вероятный диагноз, а один большой или два малых говорят о возможном диагнозе комплекса туберозного склероза.
Пациенты с эпилепсией, задержкой развития или неспособностью к обучению при отсутствии других известных причин должны обследоваться на комплекс туберозного склероза.
В специализирующихся по комплексу туберозного склероза клиниках проводится всестороннее обследование на предмет мультисистемных осложнений.
б) Генетика. Комплекс туберозного склероза — аутосомно-доминантное состояние, характеризуемое высокой частотой спонтанных мутаций; в 66% случаев семейный анамнез не отягощен. Комплекс туберозного склероза развивается вследствие мутаций двух генов, TSC1 или TSC2. Случаи, вызванные мутацией TSC2, диагностируются в среднем на девять лет раньше случаев, причиной которых является мутация TSC1, и на 11 лет раньше случаев, когда не удается идентифицировать патогенную мутацию (15% случаев). У пациентов с мутациями TSC2 более вероятна манифестация заболевания инфантильными спазмами, отставанием развития или развитием ангиофибром.
Кодируемые генами TSC1 и TSC2 протеины, соответственно гамартин и туберин, формируют гетеродимер, подавляющий белок-мишень рапамицина млекопитающих (mTOR), важный регулятор роста и пролиферации клеток. Повышение активности mTOR-киназы вызывает дезорганизованный чрезмерный клеточный рост, аномальную дифференцировку и формирование опухоли. Рапамицин (сиролимус) нормализует нарушенный путь регуляции mTOR.
В ходе клинических исследований было показано, что он позволяет контролировать различные проявления комплекса туберозного склероза. Отмена терапии может вызывать рецидив роста опухоли. Эверолимус (аналог рапамицина) может стать альтернативой нейрохирургической операции резекции субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы.
Кортикальные бугры.
На этой томограмме видны зоны гиперинтенсивного сигнала и кальциинированные субэпиндемальные узлы,
дающие гипоинтенсивный сигнал и выступающие в боковые желудочки. Аксиальная MPT (Т2).
в) Неврологические проявления туберозного склероза. Новообразования центральной нервной системы включают в себя образование бугров в коре головного мозга, субэпендимальных узлов и субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом системы желудочков. Кортикальные бугры состоят из атипичных глиальных и нейрональных элементов, структура шести слоев коры утрачивается. В огромных диспластических нейронах выявлены дефекты транспортеров γ-аминомасляной кислоты (ГАМК, γ-aminobutyric acid, GABA) и низкий уровень ингибирования ГАМК-эргических рецепторов. Бугры — статические новообразования, прямо связанные с неврологическими проявлениями — эпилепсией, умственной отсталостью и аутизмом.
Припадки — наиболее частые неврологические нарушения, обычно они дебютируют в возрасте младше двух лет. Преобладают инфантильные спазмы (65%), часто им предшествуют или сопутствуют парциальные припадки. С возрастом может увеличиваться частота и тяжесть припадков, и постепенно преобладающими становятся припадки grand mal. Лечение вызванных комплексом туберозного склероза припадков затруднено. Вигабатрин (агонист ГАМК) очень эффективен, припадки полностью прекращаются почти в 95% случаев, но применение препарата почти у 50% пациентов осложняется концентрическим сужением полей зрения, которое начинается выпадением носовых квадрантов, затем расширяется и образует кольцевидный дефект над горизонтальной средней линией, при этом отмечается относительная сохранность височных квадрантов.
Нарушения обучаемости от умеренной до тяжелой степени развиваются в 38-80% случаев. Более тяжелая умственная отсталость коррелирует с большим количеством кортикальных бугров. Ребенок с комплексом туберозного склероза, нормально развивавшийся до пятилетнего возраста, вероятно, и дальше будет развиваться нормально. Множественные нарушения поведения включают в себя нарушения сна, гиперактивность, дефицит внимания, агрессивность и аутизм.
г) Дерматологические проявления туберозного склероза. Гипомеланотические пятна (пятна типа «ясеневого листа») выявляются у 97% детей, у двух третей больных — с рождения и в 90% случаев — к двухлетнему возрасту. Пятна распределены асимметрично. Выявить пятна помогает ультрафиолетовая лампа Wood.
Ангиофибромы лица (adenoma sebaceum) выявляются у до 75% пациентов; они становятся заметны в возрасте 5-14 лет и обычно распределяются по типу «бабочки».
«Шагреневые» пятна возникают примерно в 50% случаев. Они плоские, желтовато-красного или розового цвета, имеют текстуру апельсиновой корки и локализуются на дорсальной поверхности тела, особенно часто — в поясничной области. В 25% случаев на лбу появляются фиброзные бляшки, они могут предшествовать появлению ангиофибром лица и представляют собой несколько выступающие желтовато-коричневые или телесного цвета бляшки, медленно растущие и возвышающиеся на несколько миллиметров над поверхностью кожи. Околоногтевые фибромы развиваются примерно в 50% случаев. Обычной их локализацией являются ногти первых пальцев стоп.
Они вырастают из ногтевого ложа иод ногтевой пластиной или из кожи ногтевого желобка. Фибромы десен встречаются реже.
д) Изменения внутренних органов. Рабдомиомы миокарда (единичные или множественные) у пациентов с комплексом туберозного склероза могут выявляться, начиная с неонатального периода при эхокардиографии почти в 45% случаев; обычно они не вызывают каких-либо гемодинамических нарушений и регрессируют.
Новообразования почек к восемнадцатилетнему возрасту выявляются у 92% пациентов. Встречаются пять раз личных видов новообразований: доброкачественные ангиомиолипомы, злокачественные ангиомиолипомы, кисты, онкоцитомы и почечноклеточные карциномы. Доброкачественные ангиомиолипомы развиваются у 70-80% детей старшего возраста и взрослых с комплексом туберозного склероза. Новообразования более 4 см в диаметре осложняются кровотечением. Другие сосудистые аномалии включают в себя ангиомиолипомы печени и лимфангиоматоз легких, развивающийся преимущественно у женщин.
Кожные проявления туберозного склероза:
(А) Ангиофибромы лица (раньше называвшиеся adenoma sebaceum), типичное распределение в форме бабочки.
(Б) Гипомеланотические пятна (пятна типа «ясеневого листа»).
(В) «Шагреневые» пятна в нижней части спины.
е) Глазные проявления туберозного склероза. Гамартомы сетчатки являются одним из больших диагностических критериев комплекса туберозного склероза. Описаны три типа:
1. Относительно плоское гладкое не кальцинированное серое прозрачное образование.
3. Переходный тип, имеющий признаки обоих образований.
Они развиваются почти у 50% пациентов; треть случаев — двусторонние. Также в одной трети случаев присутствуют различные морфологические типы.
Наиболее часто встречается плоский гладкий прозрачный тип, такие образования развиваются у 70% пациентов с гамартомами. Они бывают трудноразличимы, проявляются аномальным световым рефлексом, размером приблизительно 0,25-2 диаметров диска, локализуются в заднем полюсе, часто поверхностно по отношению к сосудам сетчатки. Классические многоузловые «тутовые» образования развиваются почти у 50% пациентов с гамартомами. 80% из них развиваются на диске зрительного нерва или на расстоянии двух диаметров диска от него. Их размер варьирует от 0,25 до 4 диаметров диска. У 10% пациентов развиваются комбинированные образования, плоская гамартома с узловой кальцинированной центральной зоной, локализующаяся в заднем полюсе.
Гамартомы сетчатки не кальцинируются в младенческом возрасте, это происходит позже; обычно они остаются стабильными. Изредка могут развиваться кровоизлияния в стекловидное тело, предположительно из патологических сосудов.
Хориоретинальные тинонитментированные очаги типа «след от пробойника» развиваются почти у 40% пациентов. Их размер не превышает диаметра диска, и распределяются они на средней периферии глазного дна.
д) Роль офтальмолога в лечении туберозного склероза. Лечение пациентов с комплексом туберозного склероза требует мультидисциплинарного подхода. Роль офтальмолога заключается в скрининговом наблюдении, контроле зрительного развития, динамики изменений и офтальмологических осложнений системной терапии, особенно противоэпилептических препаратов.
е) Наблюдение при лечении вигабатрином. Контроль динамики дефектов поля зрения при терапии витабатрином затруднен. Предпочтительны периметрия на периметре Goldmann (11e или 12е изоптеры и 14е или V4e изоптеры) или на анализаторе поля зрения Humphrey (соответствующая возрасту надпороговая трехзонная методика и 135-точечный тест). При неспособности пациента пройти периметрию, информативны ганцфельд-ЭРГ (нарушение функции колбочек) или мультифокальная ЭРГ (отрицательная волна b). Исследование слоя нервных волокон сетчатки при помощи оптической когерентной томографии позволяет точно оценить токсическое действие вигабатрина.
(А) У этого больного видны и прозрачные гамартомы, и более крупные кальцинированные гамартомы.
Плоские прозрачные образования локализуются выше центральной ямки по ходу и выше верхней сосудистой аркады.
(Б) Комбинированное образование: плоская гамартома с центральной узловой зоной.
Изменения внешнего вида прозрачной астроцитомы сетчатки в течение семимесячного периода.
Верхняя часть макулярной области левого глаза.
(А) Образование не видно. (Б) Семь месяцев спустя: астроцитома показана стрелками.
(В) Гипомеланотические очаги типа «след от пробойника» на средней периферии глазного дна правого глаза.
(Г) Прозрачная астроцитома сетчатки левого глаза на нижней височной сосудистой аркаде.
