Нарушение вентральной индукции: голопрозэнцефалия (прозэнцефалия)
Под термином нарушения вентральной индукции подразумеваются пороки развития, которые развиваются вследствие недостаточной индукции, включающей краниальную мезодерму, примыкающую нейроэктодерму, производные неврального гребня и энтодермальные зачатки лицевых структур. По всей вероятности, недостаточность индукции определяется временными рамками, поскольку вентральная индукция заканчивается до 33-го дня после оплодотворения.
Основным дефектом является недостаточное деление и боковое увеличение первичного мозгового пузыря (телэнцефалон). Срединные лицевые дефекты часто связаны с влиянием того же дефекта, поражающего лицевые структуры.
Голопрозэнцефалия (или прозэнцефалия). Оба определения используются как синонимы для обозначения наиболее частой формы дефекта вентральной индукции. Термин «аринэцефалия» неуместен в качестве определения патологического развития ринэнцефалических структур и особенно отсутствия обонятельных луковиц и стволов, способного существовать в мозге с полным разделением полушарий (Kobori et al., 1987), хотя они фактически всегда отсутствуют при неполном разделении переднего мозга.
Голопрозэнцефалия обозначает неразделенный передний мозг. Тяжесть патологии может варьировать (Probst, 1979; DeMyer, 1987; Oba и Barkovich, 1995). Существует классическое описание основных типов: ало-барная, семилобарная и лобарная голопрозэнцефалия. В действительности существуют промежуточные формы между этими типами и голопрозэнцефалия охватывает целый спектр мальформаций.
Частота при рождении варьирует в зависимости от популяции. Она на низком уровне, около 1:18000 в Западных странах, но достигает 6 случаев на 10000 живорожденных в Японии (Matsunaga и Shiota, 1987). Общая частота, включая выкидыши, намного выше, так как только 3% плодов с голопрозэнцефалией доживают до родов (Cohen et al., 1989).
Дефект может иметь множество причин. Генетические факторы, как известно, имеют влияние в некоторых случаях. Сюда входя в основном хромосомные нарушения, выявленные в качестве причины примерно у 40% живорожденных детей с голопрозэнцефалией в большой калифорнийской популяции; у половины из них имелась трисомия 13 (Croen et al., 1996, Hahn и Plawner, 2004).
Однако Stashinko et al. (2004) выявили хромосомные нарушения лишь у 9% из 104 обследованных пациентов, что дает основания предположить различие исследованных популяций. Сообщалось о нескольких иных патологиях. Другие связанные синдромы множественных пороков включают синдромы Паллистера-Холла, Смита-Лемли-Опица и кардиовелофациальный. Также встречаются семейные случаи с нормальными хромосомами. Вовлечено не менее 12 локусов (Roessler et al., 1998), и были определены мутации 8 генов (Ming и Muenke, 2002); по меньшей мере, два мутантных гена кодируют sonic-белки пути «hedgehog».
Мутации были выявлены только в 15-20% случаев с нормальными хромосомами и в <5% спорадических случаев голопрозэнцефалии (Nanni et al., 1999). Доминантное наследование, особенно в связи с мутацией SHH гена, встречается чаще, чем рецессивная передача. Воздействие окружающих факторов также имеет важное значение, особенно материнский сахарный диабет. Около 1% матерей с диабетом могут родить детей с голопрозэнцефалией и частота среди потомков матерей, страдающих диабетом, по меньшей мере в 100 раз больше, чем среди населения в целом (Barr et al., 1983). Сообщалось о пренатальном воздействии различных токсинов, например, алкоголя и противоэпилептических средств (Ronen и Andrews, 1991, Cohen и Shiota, 2002).
Голопрозэнцефалия.
(сверху слева) Мозг новорожденного, умершего но 6-м часу жизни.
Обратите внимание на маленький размер мозга без разделения на полушария и наличие дорсальной кисты (открытой).
Новорожденный с голопрозэнцефалией и срединной расщелиной губы.
(слева) Т1 -взвешенная МРТ, показывающая одиночный желудочек полушарий и размытый таламус.
а) К алобарной голопрозэнцефалии относится полное неразделение очень маленького переднего мозга, который принимает форму подковы, сформированной из энторинальной коры (Probst, 1979, Friede, 1989). Таламус смещен к середине (Simon et al., 2000b). Ствол и мозжечок развиты хорошо. Часто сопровождается гидроцефалией. Такая патология мозга может быть связана с крайне тяжелыми дефектами лицевого скелета и пороками развития глаз. При циклопии, летальном состоянии, присутствует одна орбита со смещенными зрительными яблоками.
В случаях этмоцефалии отсутствует нос, замещенный хоботообразной деформацией лица, которая находится над уровнем тесно расположенных орбит. У пациентов с цебоцефалией присутствует патологически развитый нос с одиночной ноздрей. Наиболее частый тип — это голопрозэнцефалия с срединной расщелиной губы, при которой зачаток премаксиллярной кости утрачен. При этом отмечается костный гипотелоризм. Такие пациенты могут прожить несколько месяцев или лет в отличие от упомянутых выше типов.
б) При семилобарной голопрозэнцефалии нет заднего мешка, и мозг в задней половине разделен на два полушария, тогда как спереди патологические поперечные извилины мозга соединяются в срединную щель. Таламус смещен к середине. В большинстве развитых форм, иногда называемых семилобарной прозэнцефалией типа А, два полушария кажутся полностью разделенными, даже спереди. Несмотря на то, что в передней лобной области имеется внутриполушарное соединение, здесь нет передних отделов мозолистого тела, тогда как валик может присутствовать. Спереди мозговая мантия глубоко инвагинирует как в слои серого, так и белого вещества, пересекая срединную линию после более или менее извилистой «внутриполушарной» щели (Oba и Barkovich, 1995).
Извилистая щель может быть патогномоничной для диагноза семилобарной голопрозэнцефалии на КТ. МРТ позволяет дифференцировать внутриполушарное мостообразование от истинного мозолистого тела на сагиттальных срезах.
в) Лобарная голопрозэнцефалия, при полном развитии, характеризуется почти полным разделением полушарий. Probst (1979) предпочитает не классифицировать ее как голопрозэнцефалию, но она была включена в последнюю группу большинством исследователей (Oba и Barkovich, 1995). При этой форме полушария довольно хорошо разделены; только самая передняя и вентральная часть слиты. Колено мозолистого тела истончено, передние рога часто имеют рудиментарное строение. Центральные серые ядра также частично или полностью смещены. Вероятно, к этому типу принадлежат случаи с телэнцефальным псевдо-моножелудочком с большой полостью прозрачной перегородки в сопровождении с атрезией передних рогов и другими различными пороками развития (Poll-The и Aicardi, 1985).
В дополнение к этим классическим формам в настоящее время установлены менее распространенные типы (Lewis et al., 2002, Simon et al., 2002, Takahashi et al., 2003), при которых имеется недостаточное разделение задних лобных и теменных долей, тогда как лобные и затылочные полюса разделены хорошо. Эти случаи определяются как синтелэнцефалия.
Частота индивидуальных типов недавно изучалась при обследовании 83 детей. У половины обнаружили семилобарный тип, а каждая из других форм насчитывала по 15% случаев (Hahn и Plawner, 2004).
г) Ассоциированные мальформации встречаются часто и включают врожденные пороки сердца, дефекты скальпа и полидактилию, с вероятностью хромосомных дефектов. Голопрозэнцефалия может быть частью нескольких синдромных пороков развития, включая синдром Меккеля-Грубера (Paetau et al., 1985) и синдром Айкарди (Sato et al., 1987). Изолированные формы, как правило, не являются частью хромосомного синдрома.
Голопрозэнцефалия у 29-недельного плода:
расширенный одиночный подковообразный желудочек
(лобная часть плода перед фотографией).
д) Диагноз голопрозэнцефалии прост при наличии пороков лица (Burck et al., 1981, De Myer, 1987). Помимо выше описанных пороков возможна двусторонняя расщелина губы и неба с гипоплазией срединного бугорка или тригоноцефалия с орбитальным гипотелоризмом. Однако лицо может быть нормальным при менее тяжелых формах. Микроцефалия является характерной чертой многих форм, за исключением наличия стеноза водопровода, ведущего к гидроцефалии (Nyberg et al., 1987). Эндокринная дисфункция, особенно несахарный диабет (Hasegawa et al. 1990) и дефицит гормонов надпочечников и роста, может способствовать смертности и заболеваемости при голопрозэнцефалии.
Визуализационные методы, особенно МРТ, подтверждают диагноз и позволяют детализировать анализ патологии, включая базальные ядра (Simon et al., 2000b). Диагностика также возможна при ультрасонографии, когда открыт родничок (Govaert и de Vries, 1997).
Дети с наиболее тяжелыми типами редко переживают неонатальный период. У большинства выживших детей имеются тяжелая задержка развития и судороги, часто в виде инфантильных спазмов с гипсаритмией. Неврологические проявления варьируют в значительной степени и некоторые пациенты могут дожить до зрелого возраста. Имеется сообщение о ребенке со спастической диплегией (Shanks и Wilson, 1988). Однако задержка умственного развития, обычно тяжелой степени, является постоянной, особенно в случаях с ранним появлением симптоматики. Возможно возникновение эндокринологической патологии, такой как несахарный диабет и недостаточность гормонов роста. Гидроцефалия присутствует у 40% пациентов с голопрозэнцефалией, особенно без сопутствующей лицевой аномалии развития.
Пренатальная диагностика голопрозэнцефалии может быть выполнена с 16 недели беременности при ультрасонографии. В исследованиях Nyberg et al. (1987) голопрозэнцефалия диагностировалась в 19% всех случаев пренатальной гидроцефалии. В 29% диагностированных случаев имело место нормальное развитие лица, поэтому нельзя исходить только из данного признака. Самым надежным диагностическим признаком для антенатальной диагностики рассматривают орбитальный гипотелоризм. Однако чувствительность сонографии для определения менее тяжелых форм относительно мала (Stashinko et al, 2004). В дополнение к этому, для одиночной доминантной мутации имеются значительные различия в фенотипе (Hehr et al., 2004).
Пренатальное MPT (Sonigo et al., 1998) позволяет выявить наименьшие формы. Малые признаки, такие как единственный центральный резец или аносмия, наблюдаемые у членов семьи пробанда, говорят в пользу вероятных генетических форм.
Эмпирически риск рецидивов для пар, у которых были больные потомки, составляет 6%. Однако эта картина, вероятно, ошибочна и является усредненным показателем генетических случаев с различными характерами передачи и негенетических случаев.
В лечение входит терапия судорог и эндокринопатий в комплексе с соответствующим образованием и поддержкой семьи.
е) Состояния, связанные с голопрозэнцефалией:
1. Аринэнцефалия без голопрозэнцефалии является случайной находкой в мозге при вскрытии индивидуумов с умственной задержкой развития. Часто ее сопровождают другие мальформации, особенно микрогирия или гетеротопии (Kobori et al., 1987). Голопрозэнцефалия может быть односторонней.
Семейная изолированная агенезия обонятельных стволов, также известная как синдром Каллманна, обсуждается в качестве нарушений миграции.
2. Синдромы срединной расщелины лица. Синдромы срединной расщелины лица представляют собой группу состояний, при которых общей видимой чертой является гипертелоризм. Отдельные случаи связаны с другими аномалиями вентральной индукции, самая распространенная из которых — переднее раздвоение черепа. Гипертелоризм частый признак в случаях агенезии мозолистого тела, иногда вместе с расщелиной губы, раздвоенным носом или похожими аномалиями (Aicardi et al., 1987). Возможны передние цефалоцеле различной локализации, которые часто сопровождаются обширными корковыми или другими пороками развития (Leech и Shuman, 1986). Аналогичная картина может встретиться с липомами мозолистого тела.
