Нарушения развития нервной системы: расстройства нейруляции и образования каудальной части нервной трубки (бластопатии)
Как ожидалось, сложность происходящих процессов влечет за собой почти бесконечные варианты патологического развития ЦНС. Далее будут последовательно рассмотрены расстройства нейруляции и формирования каудальной трубки (бластопатии), расстройства вентральной индукции и развития коры (кортикогенез).
Расстройства нейруляции и образования каудальной части нервной трубки включает все формы неудачного полного закрытия нервной трубки с вторичным аномальным развитием мезенхимальных структур, окружающих ЦНС — от анэнцефалии до сакрального менингомиелоцеле и сакральной агенезии. При отсутствии закрытия трубки задняя мезенхима не развивается, поэтому нейроэктодерма остается без костного покрытия.
Основная аномалия может заключаться в нерасхождении нервного желоба с вышележащим эпителием, приводящая к возникновению миеломенингоцеле или дермального синуса. Преждевременное разделение может отвечать за липомиелоцеле или юкстамедуллярную или субпиальную липому. Это, в свою очередь, может быть результатом дефекта молекул клеточной адгезии. Другие механизмы включают патологическую канализацию или регрессию каудального конца хорды, приводящие к аномалиям конского хвоста и аномальному расщеплению хорды, отвечающие за нейро-энтеральные кисты и диастематомиелию.
Термин дисрафизм определяет, в его полной форме, постоянную неразрывность между задней нейроэктодермой и кожной эктодермой. Дисрафизм включает несколько вариантов. Краниальный дизрафизм включает анэнцефалию и цефалоцеле. Спинальный дисрафизм определяет скрытое незаращение дужки позвонка с несколькими подтипами. Главный механизм, по всей видимости, заключается в недостаточном закрытии нервной трубки, и, вероятно, связан с дефектом молекул клеточной адгезии, чем с вторичным размыканием или разрывом нервной трубки.
Причины дисрафизма остаются неясными. Они представляются достаточно сходными для всех типов, даже при том, что могут быть некоторые различия (к примеру, риск рецидива очевидно различен для spina aperta, анэнцефалии или цефалоцеле). Важны генетические факторы. Как правило, они вписываются в полигенные или многофакторные модели, но меньшинство (<10%) могут следовать менделеевским законам наследования по рецессивному и даже Х-сцепленному типу передачи (Baraitser и Burn, 1984). Экологические факторы неоднократно подчеркивались, хотя специфические факторы выявить не удалось.
Вероятно, имеют значение молодой возраст матери и низкий социально-экономический уровень. Роль витаминного дефицита—особенно фолиевой кислоты, первоначально предложенной Smithells et al. (1981) — была продемонстрирована (Green, 2002, Yerbi, 2003), и при назначении поливитаминов и/или фолиевой кислоты с самого начала беременности отмечено снижение частоты spina bifida более, чем на 70% (Mitchell et al., 2004). Это может быть эффективно и при других пороках развития, не связанных с нервной трубкой (Botto et al., 2004). Общий полиморфизм генов, кодирующих метилентетрагидрофолат редуктазу, может существенно увеличить риск дефектного развития нервной трубки (Volcik et al., 2003). Было подтверждено, что назначение поливитаминных добавок, содержащих фолиевую кислоту, резко уменьшают — на 72% (Berry et al., 1999) — частоту дефектов нервной трубки, при условии начала приема по крайней мере за 28 дней до зачатия и продолжении в первые два месяца беременности (MRC Study Research Group, 1991, Czeizel и Dudas, 1992). Настоятельно рекомендуется систематическое назначение фолиевой кислоты (4 мг/день) (Yerby, 2003).
К несчастью, более половины беременностей не запланированы, поэтому данные об эффективности при демографических исследованиях намного ниже (Ray et al., 2002, Ward et al., 2004). В ряде стран проводится в этой связи обогащение злаковых культур фолиевой кислотой (Olney и Mulinare, 2002, Mitchell et al., 2004).
Формирование нервной трубки (схема):
(а) Нервная пластинка формируется из утолщенной эктодермы под влиянием хорды.
(б) Возникает нервный желобок. Видны зачатки нервного гребня.
(в) Нервный гребень хорошо сформирован и его клетки мигрируют в латеральном направлении к своим мишеням.
(г) Закрытие нервной трубки начинается в центральной области; концы (передние и задние нейропоры) закрываются позже.
Закрытая трубка покрыта эктодермой и мезенхимальной тканью.
В качестве возможных причин выводились лихорадка матери (Finnell et al., 1993), лекарства (Lindhout и Schmidt, 1986), химическое и рентгеновское излучения и вальпроевая кислота. Вальпроат и вальпроевая кислота связаны с возникновением spina bifida в 1-2% беременностей у женщин, принимавших лекарственные препараты. Таким образом, при невозможности прервать лечение нужно выбрать другие препараты.
Эмпирический риск повтора у нелеченных матерей, у которых родился ребенок с дефектом нервной трубки, варьирует в пределах от 1,5 до 5%. Риск для матерей с двумя детьми, имеющих spina bifida, составляет около 6%. В отношении анэнцефалии риск может быть выше, до 10% у сиблингов с анэнцефалией, имеющих дефекты нервной трубки различного типа. Передача анэнцефалии, вероятно, осуществляется по материнской линии и частота рецидивов для материнских сиблингов такая же как для полных сибсов.
Распространенность дефектов нервной трубки широко варьирует в разных частях мира, низкая в Японии и достигает 3% на Британских островах (Luciano, 1987). В 10 раз чаще встречается среди ранних самопроизвольных выкидышей (Botto et al., 2005) и в 24 раза выше у мертворожденных (Wiswell et al., 1990). Длительные изменения в заболеваемости давно известны (Stone, 1987, Botto et al., 2005). Анэнцефалия в 3-7 раз чаще встречается среди девочек, чем среди мальчиков, но соотношение полов приблизительно равно при spina bifida (Seller, 1987). В настоящее время отмечается резкое снижение частоты дефектов нервной трубки в западных странах, что частично, но не полностью, объясняют практикой пренатального диагноза, сопровождающегося прерыванием беременности.
Частотность разных типов меняется и трудно поддается оценке с введением практики прерывания. Stoll et al. (1988) в восточной Франции выявили частоту равную 0,62 на 1000 для spina bifida, 0,33 на 1000 для анэнцефалии и 0,14 на 1000 для цефалоцеле.
Spina bifida aperta (антенатальный диагноз на 18 неделе аменореи).
Аксиальный срез, указывающий на отсутствие нейруляции нервной пластинки (левая часть фотографии),
которая плотнее, чем остальное тело плода и ограничена с обеих сторон хорошо различимыми гребнями.
Пренатальный диагноз открытых форм дефектов нервной трубки возможен с помощью ультрасонографии и при определении альфа-фетопротеина (α-ФП) в амниотической жидкости, полученной при амниоцентезе (Botto et al., 1999, 2005). α-ФП представляет 90% от общих глобулинов плазмы крови плода. При открытых дефектах трубки он просачивается в амниотическую жидкость и, следовательно, в материнскую кровь. Определение уровня α-ФП в околоплодной жидкости, полученной при амниоцентезе в 16-18 недель гестации, позволяет определить более 99% плодов с дефектами нервной трубки. Ложноположительные результаты встречаются часто, но не всегда связаны с другими тяжелыми фетальными аномалиями. Их можно избежать путем одновременного определения ацетилхолинэстаразы.
Определение уровня α-ФП в материнской крови в 13-16 недель гестации используется в качестве скринингового метода для дефектов нервной трубки, а рутинное выявление α-ФП рекомендуется в большей степени, поскольку также используется в «трехкратном или четырехкратном анализе» на синдром Дауна. Нормальный уровень взрослого ниже 10 нг/мл и повышается во время беременности до 500 нг/мл. Уровень более 1000 нг/мл в 15-20 недель гестации повышает риск дефектов нервной трубки. Однако процент ложноположительных результатов велик, и даже определение двух патологических уровней α-ФП без «доброкачественного» объяснения (например, многоплодная беременность, неправильные данные) связан с благоприятным исходом беременности в 40% случаев, и только 10% таких плодов имели дефекты нервной трубки. С другой стороны, ложноотрицательные результаты также известны, поэтому ценность не абсолютна.
Ультрасонография используется в качестве рутинной процедуры для определения аномалий плода. Это позволяет выявить более 98% случаев анэнцефалии в возрасте примерно от 12-14 недель. Для spina bifida аналогичные показатели достигаются в идеале в 16-20 недель, но квалифицированный персонал и адекватные материалы не везде доступны (Govaert и de Vries, 1997). Тщательные поиски деформации лобной кости («симптом лимона») и сдавления мозжечка из-за сопутствующей мальформации Киари («симптом банана») в значительной степени облегчат точный диагноз (Van den Hof et al., 1990). Ложноположительные результаты нетипичны (Chard и Macintosh, 1992). Антенатальный диагноз цефалоцеле и менингоцеле относительно несложен. В настоящее время ультрасонография является лучшим методом для антенатального диагноза дефектов невральной трубки, надежным и неинвазивным, при условии выполнения хорошим специалистом.
При отсутствии полной уверенности выполняется амниоцентез с определением α-ФП и ацетилхолинэстеразы. Кроме того, любые исследования амниотической жидкости, взятые для других показателей, должны включать определение α-ФП. Многие считают, что при информативном ультразвуковом иследовании можно обойтись без амниоцентеза, но, по мнению других, полностью отказываться от этого вмешательства не стоит.
Врожденные дефекты черепа и покровов головы. Аплазия скальпа может возникать изолированно или в комбинации с костными дефектами. Дефекты скальпа в основном располагаются в области темени. Они характерны для синдрома трисомии 13. Изолированные дефекты черепа могут локализоваться в области темени в связи с аплазией скальпа. Большой задний родничок отмечается при нескольких состояниях, включая синдром Уолкера-Варбурга и представлен при меньших формах цефалоцеле. Симметричные теменные отверстия, иногда называемые «симптомом Катлина», могут быть большими и пальпируемыми или видимыми только при рентгенологическом исследовании костей черепа. Они наследуются по доминантному типу. Аплазия больших крыльев клиновидной кости встречается при нейрофиброматозе и может вызывать пульсирующий экзофтальм.
Малые дефекты скальпа могут быть скрытыми, а большие требуют трансплантации. Костные дефекты небольших размеров можно не трогать. При больших дефектах необходимо хирургическое закрытие.
