В гинекологии эстрогены и/или прогестины используются для контрацепции и лечения аномальных маточных кровотечений, эндометриоза, лейомиомы, СПКЯ и симптомов менопаузы. Конкретные примеры использования приведены в соответствующих главах по этим темам. Разл. эстроген- и прогестинсодержащие ЛП отличаются своей биологической эффективностью, и врачи должны понимать эти различия.
а) Эстрогены. Классические эстрогены — С18-стероидные соединения, содержащие фенольное кольцо (рис. ниже). К этой группе относятся природные эстрогены — эстрадиол, эстрон, эстриол и их производные. В нее также входят конъюгированные конские эквин-эстрогены. Самым распространенным синтетическим С18-эстрогеном является этинил-эстрадиол — эстроген, присутствующий в большинстве КОК.
Хим. структура важных половых стероидов и селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов
Синтетические нестероидные эстрогены включают диэтилстильбэстрол и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов. Несмотря на отклонение от классической формы стероидного кольца, нестероидные эстрогены все еще способны связываться с эстрогенным рецептором.
Из природных эстрогенов наиболее активным является 17β-эстрадиол, за которым следует эстрон, а затем эстриол. При сравнении некоторых эстрогенов, используемых в фармакологии, этинилэстрадиол, производный от 17β-эстрадиола, является в 100-1000 раз более эффективным, чем микронизированный эстрадиол или конские эквин-эстрогены, в повышении уровня связывающего половые гормоны глобулина — одного из маркеров активности эстрогена (Kuhl, 2005; Mashchak, 1982).
б) Прогестагены. Прогестагены, хотя и не кодифицированы, включают природный прогестерон и синтетические прогестагены, которые называются прогестинами. Только прогестерон влияет на процесс развития беременности. Прогестины можно классифицировать как производные 19-норпрогестерона либо 19-нортестостерона (Kuhl, 2005). Из 19-норпрогестеронов наиболее часто используются медроксипрогестерон («Медроксипрогестерона ацетат») и мегестрол_а ацетат.
Большинство прогестинов, используемых в контрацептивах, получают из 19-нортестостерона. Они обычно подразделяются на прогестины I поколения (норэтиндрон), II поколения (левоноргестрел, норгестрел) или III поколения (дезогестрел, норгестимат). Как описано в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше), каждое новое поколение прогестинов имеет менее выраженные андрогенные побочные эффекты.
Прогестин IV поколения дроспиренон уникален тем, что он получен из спиронолактона. Хотя он не обладает андрогенной активностью, сродство дроспиренона к минералокортикоидным рецепторам в ~5 раз превышает сродство альдостерона. Это объясняет его мочегонное действие.
в) Селективные модуляторы рецепторов стероидов. Как видно из их названий, эти синтетические соединения связываются со своими рецепторами-мишенями и оказывают тканеспецифические эффекты, действуя как агонисты в одних тканях и антагонисты — в др. (табл. 7). Переменная активность селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов объясняется различиями на молекулярном уровне.
Каждый селективный модулятор эстрогеновых рецепторов связывается с эстрогенным рецептором, генерируя уникальную молекулярную конформацию, которая влияет на взаимодействие комплекса с транскрипционными кофакторами и промоторными областями генов. Ответ также модифицируется относительной экспрессией эстрогеновых рецепторов α и β в ткани-мишени. Гормональная среда также может влиять на эффекты определенного селективного модулятора эстрогеновых рецепторов.
Напр., селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов могут действовать как агонист эстрогена при низком уровне эстрогена, напр. при менопаузе, но как антагонист — при высоком уровне циркулирующего эстрадиола.
Актуальной темой исследований остается разработка новых селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов со специфическими рецепторными профилями. Селективный модулятор эстрогеновых рецепторов оспемифен может использоваться для длительного купирования генитоуринарного менопаузального синдрома (Archer, 2015). Конъюгированный эквин-эстроген с базедоксифеном находится в продаже под торговым названием «дуави».
Такие комбинированные препараты относятся к тканеселективным эстрогеновым комплексам, которые обеспечивают клиническую эффективность и безопасность специфических рецепторных профилей эстрогена.
Для экстренной контрацепции используются селективные модуляторы прогестероновых рецепторов. В некоторых странах они применяются для лечения аномальных маточных кровотечений, лейомиом и эндометриоза (Wagenfeld, 2016). Из них улипристала ацетат, вероятно, приводит к тяжелым поражениям печени (более подробно обсуждается в главе 9).
Также проводятся исследования селективных модуляторов андрогенных рецепторов с целью использования для лечения остеопении и сниженного либидо. Предполагается, что они позволят избежать вирилизирующего влияния при лечении тестостероном (Solomon, 2019).
Как было упомянуто выше, агонистические и антагонистические эффекты стероидного гормона зависят от ткани, на которую они оказывают воздействие. Обычно речь идет о селективных модуляторах рецепторов стероидов, но все стероидные гормоны в пределах одного класса оказывают разл. воздействие в разных тканях. К выбору стероида для лечения необходимо подходить индивидуально, в зависимости от желаемого клинического результата.
г) Эффективность стероидных гормонов. Эффективность лечения эстрогенами и прогестагенами зависит от множества факторов. К ним относятся: 1) рецепторсвязывающая аффинность; 2) лекарственная форма; 3) способ введения; 4) метаболизм и 5) глобулинсвязывающая аффинность. Во-первых, даже небольшие хим. модификации могут существенно изменить биологические эффекты стероидных ЛП.
Напр., прогестины в клиническом применении оказывают прогестогенное действие, но могут также действовать как слабые андрогены, антиандрогены, глюкокортикоиды или антиминералокортикоиды. Эти различия, вероятно, объясняются различиями в сродстве связывания для каждого из этих стероидных рецепторов (табл. 8) (Wiegratz, 2004).
Во-вторых, эстрогены и прогестагены вводятся перорально, трансдермально, вагинально или в/м. Выбор молекулы-носителя влияет на биодоступность гормона. Напр., хотя кристаллический прогестерон плохо всасывается через кишечник, диспергирование прогестерона на мелкие частицы (микронизация) заметно увеличивает площадь соприкосновения и улучшает всасывание.
В-третьих, пероральные ЛП проходят через кишечник и печень до распространения к др. органам. Поскольку эти ткани являются центральными областями метаболизма стероидов, количество лекарственного в-ва при приеме внутрь может значительно меняться до достижения органов-мишеней. Напр., биодоступность перорального микронизированного прогестерона составляет <10%, предполагаемая биодоступность норэтиндрона — от 50 до 70%, левоноргестрела — 100%.
Это различие связано с высоким уровнем пресистемного метаболизма микронизированного прогестерона, но не этих модифицированных прогестинов (Stanczyk, 2002). В качестве др. примера: период полувыведения этинилэстрадиола значительно увеличивается по сравнению с периодом полувыведения неконъюгированного эстрадиола из-за присутствия этинильной группы, которая ухудшает метаболизм.
Скорость всасывания и метаболизма может различаться из-за наследственных или приобретенных различий в функции печени, кишечника и почек (Kuhl, 2005). Локальный метаболизм также снижает эффективность стероидов и может включать конверсию между разл. стероидами (напр., конверсию андрогенов в эстрогены ароматазой) или стероидами внутри одной группы (напр., эстрадиол в более слабый эстрон).
Диета, употребление алкоголя, курение сигарет, физические упражнения и стресс, вероятно, влияют на метаболизм стероидов. Заболевания ЩЖ также влияют на скорость метаболизма ЛП. ЛС, повышающие активность печеночных ферментов, могут усиливать метаболизм эстрогенов. Лучше всего изучена описанная в главе 5 способность некоторых противоэпилептических ЛС снижать эффективность контрацепции эстрогенсодержащих ЛП (O'Brien, 2010).
Наконец, активность стероидов зависит от сродства к разл. белкам-переносчикам, вырабатываемым печенью. Функционально активными являются только свободный гормон и в гораздо меньшей степени гормон, связанный с альбумином или кортизол-связывающим глобулином. Стероид, связанный со связывающим половые гормоны глобулином, считается неактивным. Этинилэстрадиол связывается почти исключительно с альбумином, и это повышает его биодоступность (Barnes, 2007). Как показано в табл. 8, прогестины также по-разному связываются с переносчиками (Wiegratz, 2004).
Важно отметить, что гормональный статус влияет на экспрессию белков-носителей. В частности, эстрогены и гормоны ЩЖ стимулируют связывающие половые гормоны глобулины, в то время как андрогены затормаживают выработку сывороточного связывающего половые гормоны глобулина. Считается, что клетки-мишени вырабатывают связывающий половые гормоны глобулин, который затем действует локально как мембранный рецептор, стимулируя в/клеточные сигнальные пути циклического АМФ (Rosner, 2010).
д) Биологические пробы. В некоторых исследованиях проводились биологические пробы для оценки эффективности фармакологических эффектов эстроген-содержащих ЛП у женщин по клиническим, эндокринологическим и метаболическим параметрам (табл. 9) (Kuhl, 2005). По данным исследований на животных, разл. ЛП заметно отличаются по своей эффективности. Следует отметить, что эстрогены также различаются с точки зрения их тканевой специфичности.
Напр., 17β-эстрадиол и конъюгированный конский эстроген в одинаковой степени подавляют выработку ФСГ в гипофизе, тогда как конъюгированный конский эстроген лучше и сильнее активирует выработку глобулина, связывающего половые гормоны, в печени. По некоторым данным, эти различия, вероятно, важны для оценки физиол. воздействия стероидов фармакологического, растительного и экологического происхождения.
