а) Циклические изменения в эндометрии. Эндометрий состоит из двух слоев: базального, прилегающего к миометрию, и наружного функционального. Базальный слой существенно не изменяется в течение менструального цикла и служит источником для регенерации эндометрия после отторжения во время менструации. Функциональный слой далее подразделяется на компактный внешний слой (stratum compactum), тонкий слой плотной стромы и протоков желез, и внутренний губчатый слой (stratum spongiosum), содержащий железы и большое количество стромы и интерстициальной ткани.
Толщина эндометрия после менструации составляет от 1 до 2 мм. Под влиянием эстрадиола железистые и стромальные клетки функционального слоя быстро пролиферируют после менструации (рис. ниже). Этот период быстрого роста — пролиферативная фаза, соответствует фолликулярной фазе яичника. По мере прогрессирования этой фазы железы становятся более извилистыми, клетки, выстилающие просвет желез, подвергаются псевдостратификации, а строма остается плотной. В момент пика ЛГ толщина эндометрия приближается к 12 мм и после этого значительно не увеличивается.
Изменения эндометрия во время менструального цикла: А — пролиферативная фаза: прямые или слегка извилистые трубчатые железы выстланы клетками псевдостратифицированного столбчатого эпителия с беспорядочными митозами: В — ранняя секреторная фаза: спиралевидные железы со слегка увеличенным диаметром выстланы клетками простого столбчатого эпителия с четкими субъядерными вакуолями. Наблюдается некоторая отечность стромы; C — поздняя секреторная фаза: «пилообразные», расширенные железы с в/просветной секрецией выстланы короткими столбчатыми клетками; D — менструальная фаза: на фоне крови виден фрагментированный эндометрий с конденсированной стромой и железы с секреторными вакуолями; E — атрофический эндометрий: тонкий эндометрий в постменопаузе имеет прямые трубчатые железы, выстланные митотически неактивным кубовидным эпителием. Строма плотная и митотически неактивная; F — эндометрий во время беременности: гиперсекреторный — близко расположенные железы с сосочкообразными складками и вакуолизацией цитоплазмы. Гиперсекреторная железа в центре демонстрирует доброкачественную реакцию Ариас-Стеллы с ядерной атипией, характеризующейся переменным увеличением ядра, неровностями ядерной мембраны, незначительной грубостью хроматина, вакуолизацией ядер и в/ядерными псевдоинклюзиями
После овуляции эндометрий трансформируется в секреторную ткань. Период во время и после такой трансформации называется секреторной фазой эндометрия и соответствует лютеиновой фазе яичника. Богатые гликогеном субъядерные вакуоли появляются в клетках, выстилающих железы. При дальнейшей стимуляции прогестероном эти вакуоли перемещаются от основания железистых клеток к их просвету и вытесняют их содержимое. Этот секреторный процесс достигает пика примерно на 6-й день после овуляции и совпадает с днем имплантации.
На протяжении всей лютеиновой фазы железы становятся более извилистыми, а строма — более отечной. Кроме того, количество спиральных артерий, питающих эндометрий, увеличивается, и они тоже начинают извиваться.
Если бластоциста не имплантируется и желтое тело не поддерживается плацентарным ХГЧ, уровень прогестерона падает, и эндометриальные железы начинают разрушаться. Полиморфноядерные лейкоциты и моноциты из близлежащих сосудов инфильтрируют эндометрий. Сужение спиральных артерий приводит к локальной ишемии, лизосомы выделяют протеолитические ферменты, которые ускоряют процесс разрушения тканей. В эндометрии присутствуют Pg, в частности Pg F2α, который, вероятно, способствует спазму артериол и вызывает сокращения миометрия, что может вызывать вытеснение эндометриальной ткани.
Считается, что весь функциональный слой эндометрия отторгается во время менструации и остается только базальный слой, обеспечивающий регенерацию эндометрия. Однако, по данным исследований, количество ткани, полученной с разных слоев эндометрия, сильно различается. После менструации реэпителизация десквамированного эндометрия начинается в течение 2-3 сут после начала менструации и завершается в течение 48 ч.
б) Регуляция функции эндометрия:
1. Деградация тканей и кровоизлияние. В эндометрии многочисленные белки поддерживают тонкий баланс между целостностью тканей и локальным ее разрушением, необходимым для менструального кровотечения или инвазии трофобласта во время имплантации. Считается, что цитокины, факторы роста и стероидные гормоны регулируют гены, кодирующие эти белки (Maybin, 2012). Тканевой фактор, которым является мембраноассоциированный протеин, активирует процесс свертывания при контакте с кровью.
Кроме того, урокиназа и тканевой активатор плазминогена активируют процесс превращения плазминогена в плазмин, что приводит к распаду тканей. Активность тканевого активатора плазминогена блокируется ингибитором активатора плазминогена-1, который присутствует в строме эндометрия (Lockwood, 1993; Schatz, 1995). Др. ключевой медиаторной группой являются матриксные металлопротеиназы. Это семейство ферментов обладает субстратной специфичностью для коллагенов и др. компонентов внеклеточного матрикса.
Состав матриксных металлопротеиназ изменяется в разл. тканях эндометрия и в процессе менструального цикла. Уровень эндогенных ингибиторов матриксных металлопротеиназ повышается в предменструальный период и ограничивает их деградационную активность.
2. Вазоконстрикция и сократительная способность миометрия. Вазоконстрикция в эндометрии и сокращение клеток миометрия способствует возникновению менструации.
Спазм сосудов приводит к ишемии, повреждению и последующему отторжению эндометрия. Эпителиальные и стромальные клетки эндометрия секретируют эндотелии-1, который является сильным вазоконстриктором. Энкефалиназа, эндотелин-деградирующий фермент, максимально экспрессируется в середине секреторной фазы эндометрия (Head, 1993). Однако снижение уровня прогестерона в сыворотке крови в поздней лютеиновой фазе приводит к снижению секреции энкефалиназы, способствуя увеличению активности эндотелина и вазоконстрикции.
В сочетании с отторжением эндометрия сокращение клеток миометрия контролирует кровопотерю, вызывая спазм сосудов эндометрия и прекращая менструальные выделения. Падение уровня прогестерона в сыворотке крови способствует снижению концентрации фермента, разрушающего Pg. В связи с этим увеличение активности Pg F2α вызывает сокращение клеток миометрия (Casey, 1980).
3. Эстрогены и прогестагены. Экспрессия эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в эндометрии регулируется в течение всего менструального цикла. Это обеспечивает дополнительный механизм контроля влияния стероидов на развитие и функцию эндометрия. Эстрогеновые рецепторы экспрессируются в ядрах клеток эпителия, стромы и миометрия, а их концентрация достигает максимума в пролиферативной фазе. Однако во время лютеиновой фазы повышение уровня прогестерона снижает экспрессию эстрогеновых рецепторов. Прогестероновые рецепторы достигают пика в середине цикла в ответ на повышение уровня эстрадиола.
К середине лютеиновой фазы экспрессия прогестероновых рецепторов в железистом эпителии практически отсутствует, хотя в строме экспрессия сохраняется (Lessey, 1988).
Пролиферация и дифференциация эпителия матки контролируются эстрадиолом, прогестероном и разл. факторами роста. О важности эстрогенов для развития эндометрия свидетельствует преобладание гиперплазии эндометрия у женщин, получающих монотерапию эстрогенами. Эстрадиол взаимодействует непосредственно с эстрогеновыми рецепторами, но также может косвенно индуцировать разл. факторы роста, такие как инсулиноподобный фактор роста-1, трансформирующий фактор роста а и эпидермальный фактор роста (Beato, 1989; Dickson, 1987).
Влияние прогестерона на рост эндометрия различно в разных слоях эндометрия. Прогестерон имеет решающее значение для преобразования функционального слоя из пролиферативного в секреторный. В базальном слое прогестерон, вероятно, способствует клеточной пролиферации.
4. Факторы роста и молекулы клеточной адгезии. В эндометрии действуют многочисленные факторы роста и связанные с ними рецепторы. Каждый фактор имеет свой паттерн экспрессии, поэтому трудно определить, какой фактор является наиболее важным для функционирования эндометрия (Ohlsson, 1989; Sharkey, 1995).
Помимо факторов роста, важную роль в функционировании эндометрия играют молекулы клеточной адгезии. Эти молекулы делятся на четыре класса: интегрины, кадгерины, селектины и члены суперсемейства Ig. Каждый из них задействован в регенерации эндометрия и имплантации эмбриона, об этом пойдет речь далее.
5. Окно имплантации. Эмбрион попадает в полость матки через 2-3 сут после оплодотворения, а имплантация начинается через ~4 сут.
Для нормальной имплантации и развития эмбриона требуется одновременное развитие эндометрия и эмбриона (Pope, 1988). Однако имплантация бластоцисты у человека происходит проще, чем у др. видов, т.к. эктопическая имплантация происходит относительно часто.
Рецептивность эндометрия — временное окно созревания эндометрия, в течение которого трофэктодерма прикрепляется к эпителиальным клеткам эндометрия и впоследствии проникает в его строму. Окно имплантации у человека — относительно длительный период, который длится с 20-го по 24-й день менструального цикла. Только в этот период определенные факторы, которые выражены в течение этого времени, действуют как медиаторы рецептивности эндометрия.
Рецептивность эндометрия связана с потерей поверхностных микроворсинок и реснитчатых клеток и с развитием пиноподий (выпячиваний на поверхности клеток) на апикальной поверхности эндометрия. Пиноподии считаются важным морфологическим маркером периимплантационного периода эндометрия. Образование пиноподий во многом зависит от прогестерона (Yoshinaga, 1989).
Считается, что для рецептивности эндометрия необходимы молекулы клеточной адгезии, Ig и цитокины. Особенно хорошо изучена роль интегринов (Casals, 2010). Определение панели маркеров, способствующей неинвазивной диагностике патологии эндометрия, оценке окна имплантации, во многом позволило бы улучшить лечение бесплодия. Однако в настоящее время, несмотря на значительные усилия, ни один из тестов не является оптимальным.
Термин «недостаточность лютеиновой фазы» описывает диссинхронизацию между развитием эндометрия и фазой менструального цикла, которая приводит к последующим неудачным попыткам имплантации и потерям беременности на раннем сроке (Noyes, 1950; Olive, 1991). Этот термин в настоящее время имеет ограниченное применение в клинической практике из-за отсутствия возможности точной диагностики данного нарушения.
После имплантации происходит ремоделирование эндометрия путем инвазии трофобласта. Кроме того, совершаются значительные изменения в эндокринной системе матери из-за изменений в ее физиологии и влияния плаценты и плода (Mahendroo, 2018а).
Видео механизмы менструального цикла - почему происходит менструация?
