Обычно аномалии гипоталамо-гипофизарной оси приводят к низким уровням гонадотропинов и, как следствие, к низкому уровню половых стероидов. Это состояние называется гипогонадотропным гипогонадизмом, он м.б. врожденным или приобретенным. Врожденные нарушения, обусловленные наследственными генетическими дефектами, включают синдром Кальмана и идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм.
Приобретенные аномалии — функциональные нарушения (расстройства питания, чрезмерные ФН, стресс) и поражения гипоталамуса и гипофиза вследствие опухоли, инфильтративных заболеваний, инфаркта, хирургического вмешательства или лучевой терапии. Информацию о гипоталамических расстройствах и др. причинах гипогонадотропного гипогонадизма можно найти в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше). В этой статье описываются гиперпролактинемия и аденомы гипофиза.
а) Гиперпролактинемия:
1. Этиология. Повышенный уровень циркулирующего пролактина м.б. вызван разл. физиол. процессами, включая беременность, сон, прием пищи и половой акт. Повышенный уровень пролактина, который в целом может привести к галакторее, также может наблюдаться после стимуляции грудной стенки, напр. при сосании, обследовании МЖ, операции на грудной стенке, опоясывающем герпесе или прокалывании сосков (пирсинге).
Пролактин в первую очередь регулируется тоническим ингибированием секреции дофамина. Секреция пролактина усиливается под влиянием серотонина, норэпинефрина, опиоидов, эстрадиола и тиреотропин-рилизинг-гормона. Поэтому ЛП, блокирующие действие дофаминовых рецепторов (фенотиазины) или повышающие уровень катехоламинов (ИМАО), могут повышать уровень пролактина.
Кроме того, гиперпролактинемия м.б. вызвана опухолью ГМ, воздействием радиации или инфильтративными заболеваниями, такими как саркоидоз и туберкулез. Они могут привести к повреждению ножки гипофиза и тем самым к снижению дофамин-опосредованного ингибирования секреции пролактина.
Первичный гипотиреоз также связан с умеренным повышением уровня пролактина в сыворотке крови. В частности, низкий уровень циркулирующих гормонов ЩЖ вызывает рефлекторное повышение уровня тиреотропин-рилизинг-гормона в гипоталамусе из-за отсутствия ингибирования по типу обратной связи. Тиреотропин-рилизинг-гормон может связываться непосредственно с лактотрофами передней доли гипофиза и стимулировать выработку пролактина.
Как правило, исследования функции ЩЖ должны проводиться при подтверждении диагноза гиперпролактинемии, т.к. может потребоваться заместительная терапия гормонами ЩЖ, а не дальнейшее обследование с целью выявления аденомы гипофиза (Hekimsoy, 2010).
Аденомы гипофиза, секретирующие пролактин, также называемые пролактиномами, являются наиболее распространенными аденомами гипофиза и наиболее распространенными аденомами, которые диагностируются гинекологами. При данном диагнозе обычно выявляются микроаденомы и признаки гиперпролактинемии, такие как галакторея и аменорея.
2. Диагностика. Гиперпролактинемия — состояние, при котором уровень пролактина в сыворотке крови выше нормы. Уровень пролактина определяют утром, т.е. в то время, когда в норме он максимально низкий. Перед тестированием во избежание л/п-результатов не рекомендуется проводить обследование МЖ. При повышении уровня пролактина необходимо повторное его определение. Кроме того, важно помнить, что многие факторы, включая стресс при заборе крови, могут вызвать повышение уровня пролактина.
Нормальный уровень пролактина обычно составляет <20 нг/мл у небеременных женщин, хотя верхний предел нормы варьирует в зависимости от метода. Важно отметить, что уровень пролактина повышается в ~10 раз во время беременности и затрудняет выявление пролактиномы в этот период. Иногда значение пролактина бывает ложно заниженным из-за НООК-эффекта*.
P.S. * НООК-эффект — лабораторный артефакт в методике определения уровня пролактина и ряда пептидных гормонов, при котором определяемый уровень гормона оказывается ложно заниженным. Несоответствие между размером аденомы, выявленной при МРТ, и степенью повышения уровня пролактина является либо признаком неправильного результата анализа, либо пролактин-секретирующей макроаденомы. Макроаденомы любого клеточного типа могут повреждать ножку гипофиза и препятствовать передаче сигнала дофамина гипоталамуса лактотрофам.
И наоборот, отсутствие клинических признаков гиперпролактинемии на фоне повышенного уровня пролактина м.б. в том случае, когда гиперпролактинемия вторична за счет такой его формы, как big-пролактин или макропролактин, который содержит мультимеры нативного пролактина. Макропролактин не является физиол. активным гормоном, но м.б. обнаружен при проведении анализа (Fahie-Wilson, 2005).
Всем пациенткам с подтвержденной гиперпролактинемией рекомендуется проведение МРТ. Некоторые специалисты рекомендуют проводить МРТ при уровне пролактина >100 нг/мл, т.к. более низкие уровни чаще вызваны небольшими микроаденомами (рис. 1). Небольшое повышение уровня пролактина также м.б. вызвано сдавлением ножки гипофиза макроаденомой, не секретирующей пролактин, или краниофарингиомой, которые могут привести к тяжелым последствиям.
Рисунок 1. Магнитно-резонансная томография микроаденомы гипофиза (стрелки): А — фронтальная плоскость; В — сагиттальная плоскость
Наличие чувствительных методов нейровизуализации в настоящее время позволяет проводить более раннюю диагностику и вмешательство. Хотя КТ дает полезную информацию о размере опухоли, артефакты от костной ткани могут ограничивать ее интерпретацию. Поэтому МРТ с использованием как Т1-, так и Т2-взвешенных изображений является предпочтительным методом из-за высокой чувствительности и пространственного разрешения (Ruscalleda, 2005). Часто для улучшения визуализации МРТ проводится с контрастированием с помощью введения гадолиния и других в-в.
3. Сопутствующая аменорея. Считается, что основным механизмом, связывающим гиперпролактинемию и аменорею, является рефлекторное повышение уровня дофамина. Стимуляция дофаминовых рецепторов не только ГнРГ-секретирующих нейронов через изменение импульсного выделения ГнРГ, но и клеток яичников оказывает влияние на фолликулогенез. Однако, учитывая сложные взаимодействия, влияющие на функцию гипоталамуса, существуют дополнительные механизмы.
б) Аденомы гипофиза:
1. Классификация. Аденомы гипофиза являются наиболее распространенной причиной приобретенной дисфункции гипофиза и составляют 15% всех в/черепных опухолей (Melmed, 2015; Pekic, 2015). Симптомы аденомы гипофиза — галакторея, нарушения менструального цикла или бесплодие. Большинство опухолей доброкачественные, и только 0,1% аденом развиваются в карциному с формированием метастазов (Kaltsas, 2005). Тем не менее аденомы гипофиза могут приводить к выраженным нарушениям как в эндокринной, так и в НС.
Аденомы гипофиза подразделяются на эозинофильные, базофильные или хромофобные в соответствии с их характеристиками при окрашивании гематоксилином и эозином. В настоящее время опухоли классифицируются по их гормональной экспрессии, определяемой по иммуногистохимии (рис. 2). Аденомы также подразделяются по размеру на микроаденомы (диаметром <10 мм) и макроаденомы (диаметром >10 мм).
Рисунок 2. Микрофотографии передней доли гипофиза; А — передняя часть гипофиза в норме. Секреторные клетки разл. типов располагаются небольшими скоплениями между синусоидальными капиллярами; В — аденома гипофиза. В отличие от нормальной передней доли гипофиза, аденомы состоят из мономорфных клеток. Обращает на себя внимание отсутствие мелких скоплений и синусоидных капилляров; С — аденома, секретирующая пролактин. По данным иммуногистохимии, экспрессия пролактина осуществляется многими опухолевыми клетками. Точечный рисунок характерен для многих аденом, секретирующих пролактин
Большинство аденом секретируют пролактин, однако аденомы могут синтезировать любой из гормонов гипофиза (табл. 6). Они могут секретировать либо один гормон (моногормональная аденома), либо несколько (мультигормональная аденома). Ранее считалось, что опухоли являются несекретирующими. Однако при проведении более чувствительных анализов было установлено, что большинство из них секретируют общую α-субъединицу или β-субъединицы гонадотропина и, следовательно, являются производными гонадотропина. Редко как α-, так и β-субъединицы секретируются в виде функционального димерного гормона.
2. Симптомы. Аденомы могут вызывать симптомы вследствие избыточной секреции гормонов гипофиза и приводить к гиперпролактинемии, акромегалии или болезни Кушинга. Аденомы также могут привести к дефициту гормонов из-за повреждения др. типов клеток гипофиза или ножки гипофиза расширяющейся аденомой или после лечения первичного поражения.
Микроаденомы гипофиза обычно определяются при диагностике эндокринопатии, а макроаденомы — при наличии симптомов инвазии окружающих структур. Передняя часть гипофиза граничит как с хиазмом зрительного нерва, так и с кавернозными синусами. Поражение хиазма вследствие супраселлярного роста образования гипофиза может привести к битемпоральной гемианопсии, при которой выпадают правая и левая височные половины полей зрения. Кавернозные синусы представляют собой парное скопление тонкостенных вен, расположенных по обе стороны от турецкого седла.
Сдавление опухоли гипофиза может привести к синдрому кавернозного синуса. Симптомы включают головную боль, нарушение зрения и параличи ЧМН, особенно ЧМН III, IV и VI.
Любое образование гипофиза может привести к репродуктивной дисфункции, которая может включать задержку полового созревания, ановуляцию, олигоменорею и бесплодие. Связь многих подтипов аденом, за исключением пролактином, с менструальной дисфункцией не очень хорошо изучена. Макроаденомы, вероятно, могут сжимать ножку гипофиза, что приводит к гиперпролактинемии, либо, реже, сжимают непосредственно гонадотрофы.
Спонтанное кровоизлияние в аденому гипофиза, называемое апоплексией гипофиза, является редким, опасным для жизни неотложным состоянием. Признаки и симптомы включают резкое нарушение зрения, сильную головную боль, ригидность мышц шеи, гипотонию, потерю сознания и кому. Эти симптомы являются результатом:
1) мозгового кровотечения и скопления крови и некротического материала в субарахноидальном пространстве;
2) острого гипопитуитаризма и
3) быстро расширяющегося геморрагического интраселлярного образования, которое сдавливает хиазмы, ЧМН или гипоталамус и внутренние сонные артерии. Апоплексия может привести к тяжелой гипогликемии, гипотензии, кровоизлиянию в ЦНС и к смерти. Тем не менее быстрая диагностика и лечение апоплексии гипофиза приводит к хорошему исходу (Singh, 2015). Основой поддерживающей терапии является применение ГКС. Во многих случаях требуется хирургическая декомпрессия.
3. Беременность и аденомы гипофиза. Во время беременности размеры гипофиза увеличивается главным образом из-за гипертрофии и гиперплазии лактотрофов вследствие повышения уровня эстрогенов в сыворотке крови. Несмотря на то что опухоль может увеличиваться во время беременности, в действительности этот риск невелик. Примерно 2% микроаденом и 21% макроаденом при отсутствии лечения осложняются ростом опухоли, что приводит к выраженным симптомам (Molitch, 2015). Однако увеличение размеров опухоли может привести к головной боли или к слепоте вследствие сдавления хиазма.
Женщинам с макроаденомами рекомендуется проводить оценку поля зрения в каждом триместре. Хотя терапия агонистами дофамина связана с более высоким риском самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов и врожденных пороков развития, в целом лечение безопасно для большинства пациенток. Тем не менее большинство экспертов советуют по возможности прекратить терапию агонистами дофамина во время беременности.
в) Лечение гиперпролактинемии и аденом гипофиза. Прием агонистов дофамина можно рекомендовать пациенткам с гиперпролактинемией после исключения крупной опухоли, не секретирующей пролактин, или др. причин гиперпролактинемии. Вполне вероятно, что у такой пациентки есть невыявленная микроаденома. Однако с появлением высокочувствительной МРТ частота этого явления снижается.
Большинство опухолей гипофиза растут медленно, и многие прекращают рост после достижения определенного размера. Т.о., пациентки с бессимптомной микропролактиномой могут лечиться консервативно при проведении МРТ и сдачи анализа на пролактин в сыворотке крови каждые 1-2 года. Риск прогрессирования макроаденомы составляет <10% (Schlechte, 1989). Наблюдение за такими пациентками необходимо даже при незначительных изменениях менструального цикла в связи с высоким риском гипоэстрогении.
Вопрос о лечении рассматривается в том случае, если опухоли любого размера сопутствует аменорея или галакторея (рис. 3). При наличии дефектов поля зрения или сильной головной боли показано нейрохирургическое обследование. Как правило, как для микро-, так и для макроаденом медикаментозная терапия является терапией первой линии. В частности, женщины должны принимать агонист дофамина, или неспецифический агонист дофаминовых рецепторов бромокриптин, или агонист дофаминовых рецепторов 2-го типа каберголин.
Рисунок 3. Алгоритм, описывающий оценку и лечение аденом гипофиза
Эти ЛП уменьшают секрецию пролактина и размер опухоли. Однако лечение бромокриптином приводит к нескольким распространенным побочным эффектам, включая головную боль, постуральную (ортостатическую) гипотензию, расплывчатое зрение, сонливость и судороги ног. Большинство из них связано с активацией дофаминовых рецепторов 1-го типа. Благодаря своей рецепторной специфичности лечение каберголином обычно переносится лучше, чем лечение бромокриптином. Каберголин также имеет более длительный период полувыведения, что позволяет принимать его 1 или 2 р/нед.
Это выгодно отличается от многократных суточных доз, которые могут потребоваться при приеме бромокриптина. Начальные дозы каберголина обычно составляют по 0,25 мг внутрь 2 р/нед. Также было обнаружено, что каберголин более эффективен, чем бромокриптин, в нормализации уровня пролактина (dos Santos Nunes, 2011). Однако каберголин является достаточно дорогим ЛС. У большинства пациенток хорошая переносимость бромокриптина, если начинают его принимать в низкой суточной дозе — 1/2 таблетки или 0,125 мг, на ночь, т.о., тошнота и головокружения сводятся к минимуму.
Эту дозу можно медленно увеличивать до 3 р/сут по мере переносимости. Через 1 мес постоянного приема ЛП можно проводить измерение уровня пролактина в сыворотке крови.
При рефрактерных опухолях или при опухолях, сопровождающихся резким ухудшением симптомов, проводят нейрохирургические операции. Удаление опухолей гипофиза по возможности проводится через транссфеноидальный доступ (рис. 4). Осложнения при операции наблюдаются редко. К ним относятся: интраоперационное кровоизлияние, ликворея, вызывающая ринорею, несахарный диабет, повреждение др. типов клеток гипофиза и менингит (Miller, 2014).
Рисунок 4. Магнитно-резонансная томография макроаденомы гипофиза до и после хирургического удаления: А — на предоперационном изображении во фронтальной проекции визуализируется опухоль размером >10 мм; В — послеоперационный снимок во фронтальной плоскости той же пациентки после удаления опухоли
При хирургически неоперабельных, персистирующих или агрессивных опухолях проводится лучевая терапия. Доза облучения, необходимая для остановки роста опухоли, ниже дозы, необходимой для достижения нормализации гормональной гиперсекреции. Существуют улучшенные стереотаксические радиохирургические методы лечения, такие как у-нож, который улучшает фокусировку пучка излучения, что значительно уменьшает локальное повреждение тканей и улучшает переносимость. К рискам таких вмешательств относятся повреждение зрительного нерва и отсроченный гипопитуитаризм (Pashtan, 2014).
