а) Эпидемиология. Эктопическая, или внематочная, беременность — это такая беременность, при которой бластоциста имплантируется вне матки. Почти в 95% эктопических беременностей яйцеклетка имплантируется в маточной трубе. Др. локализации показаны на рис. 1. На нем отражены данные 1800 случаев эктопической беременности с проведением хирургического вмешательства (Bouyer, 2002). Описаны редкие случаи двусторонней трубной эктопической беременности (al-Awwad, 1999).
Рисунок 1. Различные локализации и частота эктопической беременности
Частота эктопической беременности обычно рассчитывается следующим образом: число пролеченных случаев делится на общее число всех беременностей. В 2013 г. по информации из базы данных одной крупной страховой компании и по данным Medicaid частота встречаемости эктопической беременности составила 1,54 и 1,38% соответственно (Тао, 2017). Штульберг и соавт. (2014) проанализировали данные Medicaid за период 2004-2008 г. из 14 штатов США и обнаружили аналогичный уровень по стране.
Хотя эктопическая беременность составляет небольшую часть всех беременностей, на ее долю приходится 3% всех смертей, связанных с беременностью (Creanga, 2017). Тем не менее современные протоколы диагностики и лечения существенно снизили смертность. По некоторым данным, смертность от эктопической беременности снизилась на 56% в период 1980-1984 и 2003-2007 гг. (Creanga, 2011).
Ссылаясь на данные из той же базы Medicaid, упомянутой ранее, Штульберг и соавт. (2016) отметили, что в 53% случаев смерть, связанная с эктопической беременностью, наступала у представительниц негроидной расы. Эту тенденцию можно частично объяснить отсутствием доступа к гинекологической и антенатальной помощи.
б) Факторы риска. Эктопическая беременность сопряжена с рядом рисков. Как показано в табл. 1, в основе большинства случаев лежит аномальное строение маточной трубы, что влияет на нормальное передвижение эмбрионов. Напр., предшествующая трубная эктопическая беременность повышает риски. В одном исследовании из >1000 пролеченных эктопических беременностей частота рецидивов составила 10% (de Bennetot, 2012). Операции по восстановлению фертильности при эктопической беременности или после стерилизации также сопряжены с более высоким риском.
Возбудителями ВЗОМТ являются Neisseria gonorrhoeae или Chlamydia trachomatis. ВЗОМТ являются серьезным фактором риска повреждения маточных труб и эктопической беременности. Рецидивирующая хламидийная инфекция вызывает в/просветное воспаление, последующее отложение фибрина и рубцевание маточных труб (Hillis, 1997). Кроме того, персистирующие хламидийные АГн могут вызывать реакцию ГЗТ с продолжительным повреждением, несмотря на отрицательные результаты посева (Toth, 2000).
N. gonorrhoeae вызывает острый воспалительный процесс — приток нейтрофилов, который повышает уровень деструктивных матриксных металлопротеиназ (Stevens, 2018). Эти литические ферменты вызывают повреждение и рубцевание эпителия маточных труб.
Курение повышает риск эктопической беременности более чем в 3 раза у женщин, которые ежедневно выкуривают более одной пачки сигарет (Saraiya, 1998). По данным одного метаанализа, у курильщиц, использующих ВРТ, риск эктопической беременности повышается в 15 раз (Waylen, 2009). Принцип этой связи неясен, но курение изменяет физиологию маточных труб и может влиять на передвижение эмбрионов (Shaw, 2010).
ВРТ повышают риск эктопической беременности. У женщин, проходящих ЭКО, основной фактор риска эктопической беременности — трубное бесплодие (Li, 2015а). Перкинс и соавт. (2015) проанализировали почти 600 000 беременностей, наступивших с использованием ЭКО с 2001 по 2011 г., и обнаружили, что эктопическая беременность наступает в 1,7% случаев. Некоторые новые методы связаны с несколько меньшим количеством эктопических имплантаций эмбриона. Напр., при использовании свежих, недонорских эмбрионов частота эктопической имплантации снижается по мере уменьшения числа перенесенных эмбрионов.
Кроме того, перенос эмбрионов 5-го или 6-го дня развития по сравнению с трехдневными эмбрионами снижает риск эктопической беременности (Du, 2017; Fang, 2015). Наконец, перенос размороженных эмбрионов вместо свежих приводит к снижению риска (Londra, 2015). Важно отметить, что «атипичная» имплантация, т.е. интерстициальная, брюшная, в шейке матки, яичниковая или гетеротопическая, чаще происходит после процедур ВРТ.
С увеличением возраста матери повышается риск эктопической беременности, и пациентки >40 лет находятся в группе самого высокого риска (Тао, 2017). Это связано с возрастными гормональными изменениями, которые влияют на функционирование маточных труб (Coste, 2000).
Контрацепция снижает общую частоту наступления беременностей и тем самым — риск наступления эктопической беременности. Однако если беременность все же наступает, некоторые методы увеличивают относительную частоту эктопической беременности (Li, 2014а), напр., левоноргестрел-высвобождающая в/маточная система и медьсодержащий в/маточный контрацептив. В одном исследовании среди 61 448 пользователей в/маточных контрацептивов было зарегистрировано только 118 неудачных случаев контрацепции, но в 21 из них (18%) наступила эктопическая беременность (Heinemann, 2015).
Противозачаточные таблетки, содержащие только прогестин, также представляют несколько больший риск из-за их воздействия на снижение транспортной функции маточных труб.
Если беременность наступает после перевязки маточных труб, риск эктопической беременности возрастает по мере увеличения периода после первичной операции. Этот риск также возрастает, если использовались электрохирургические методы (Malacova, 2014; Peterson, 1997). Хотя устройство Essure для трансцервикальной стерилизации было снято с рынка США, многие женщины все еще полагаются на этот метод. В одном исследовании только 9 из 722 неудач контрацепции (1,25%) привели к эктопическим беременностям (Perkins, 2016).
Измененная анатомия маточных труб м.б. следствием перитубарных спаек, возникающих после сальпингита, аппендицита, эндометриоза или др. воспалительных процессов в БП. Анатомия также изменяется при нодозном истмическом сальпингите. При этом заболевании выстланные эпителием дивертикулы внедряются в гипертрофированный мышечный слой (Bolaji, 2015; Kutluay, 1994). Наконец, предрасполагающими факторами м.б. врожденные аномалии маточных труб, особенно возникшие под воздействием диэтилстильбэстрола на этапе в/утробного развития (Hoover, 2011).
в) Патофизиология. Если транспортная функция маточных труб нарушается, исходом эктопической беременности м.б.: разрыв маточной трубы, трубный аборт или патология беременности. В первом случае внедрившийся трофобласт и вызванное им кровоизлияние разрывают маточную трубу. В этом случае важную роль играет анатомия трубы, в частности отсутствие подслизистого слоя (Senterman, 1988). Т.о., оплодотворенная яйцеклетка может легко проникнуть сквозь эпителий и имплантироваться в мышечный слой трубы (рис. 2).
Рисунок 2. Микрофотография маточной трубы: А — нормальная маточная труба (с разрешения доктора Kelly Carrikj); В — эктопическая трубная беременность. В просвете маточной трубы видны ворсины хориона (стрелки)
По мере того как растущий трофобласт разрушает мышечный слой, кровь скапливается в пространстве внутри трофобласта или в прилегающих тканях. Разрыв обычно происходит внезапно, но может также последовать за повреждением, напр., вследствие бимануального исследования ОМТ или полового акта.
При трубном аборте яйцеклетка может выйти из дистального отдела трубы. Это частично зависит от исходной локализации имплантации, и чаще она происходит в дистальном отделе трубы. Впоследствии кровотечение может прекратиться, и симптомы со временем исчезнут. Однако кровотечение может сохраняться до тех пор, пока часть трофобласта находится в трубе.
При самопроизвольном прерывании эктопической беременности происходят прекращение развития и рассасывание плодного яйца. При прерывании эктопической беременности уровень β-ХГЧ обычно низкий, что, вероятно, отражает смерть клеток трофобласта.
После имплантации в трубе развитие эктопической беременности может протекать остро или хронически. Острая эктопическая беременность встречается чаще. Для нее характерен патогенез, описанный в предыдущих параграфах. По сравнению с хронической эктопической беременностью при острой эктопической беременности уровни β-ХГЧ в сыворотке крови более высокие. Высокий уровень β-ХГЧ в сыворотке крови связан с глубиной инвазии трофобласта в стенку маточной трубы и с разрывом ее стенки (Erol, 2015). Быстрый рост трофобласта способствует незамедлительному установлению диагноза в виду болезненного опухолевидного образования или картины разрыва маточной трубы.
Действительно, по сравнению с хронической эктопической беременностью острая эктопическая беременность несет в себе более высокий риск разрыва (Barnhart, 2003с).
Хроническая эктопическая беременность встречается гораздо реже. Мелкие неоднократные разрывы или трубный аборт провоцируют воспалительную реакцию, которая приводит к формированию опухолевидного образования в малом тазу, которое состоит из продуктов зачатия и сгустков крови, окруженных спайками. Ткань трофобласта быстро отмирает, и анализ на β-ХГЧ м.б. отрицательным, или же уровень β-ХГЧ м.б. очень низким и статичным. Разрыв трубы при эктопической беременности происходит в отдаленные сроки или вообще не происходит, но обычно формируется опухолевидное образование в полости таза, что часто является показанием для проведения диагностического вмешательства (Cole, 1982; Ugur, 1996).
г) Клинические проявления. Классический симптом эктопической беременности — аменорея с последующим кровотечением из половых путей, а также боль в животе на стороне поражения. Однако поскольку женщины обращаются за МП до того, как произойдет разрыв, обычно предоставляется возможность диагностировать эктопическую беременность достаточно рано, даже до появления симптомов. Такие распространенные признаки беременности, как болезненная чувствительность груди и тошнота, могут сопровождать более угрожающие симптомы. К ним относится боль в плече, которая усиливается при вдохе и вызвана раздражением диафрагмального нерва скоплением крови под диафрагмой. Вазомоторные нарушения, такие как головокружение и обморок, м.б. признаком гиповолемии, вызванной кровотечением.
Что касается данных физикального обследования, то у некоторых женщин с гиповолемией наблюдаются ортостатические изменения, и один из инструментов оценки — шоковый индекс. Этот индекс — отношение ЧСС к систолическому АД; он позволяет оценить тяжесть гиповолемического или септического шока у пациентов с травмой. Нормальный диапазон для небеременных пациенток — от 0,5 до 0,7. Шоковый индекс >0,85 и систолическое АД <110 мм рт.ст. в значительной степени свидетельствуют о потенциально опасной для жизни гинекологической проблеме, такой как разрыв трубы при эктопической беременности (Birkhahn, 2003; Polena, 2015). Эти признаки прогрессирующей гиповолемии могут сочетаться с нормальными показателями жизнедеятельности, однако это не исключает разрыва маточных труб и кровопотери.
До того как произойдет разрыв маточной трубы, находки в БП и в полости таза м.б. крайне немногочисленными. При разрыве многие пациентки будут испытывать болезненность как при пальпации живота, так и при влагалищном исследовании, причем боль усиливается при смещении шейки матки. У некоторых пациенток пальпируется образование в малом тазу, а также «наполнение» позадиматочного пространства. Первоначально консистенция маточной трубы мягкая и эластичная, но массивное кровотечение в просвет трубы создает ощущение более плотной структуры. Часто дискомфорт препятствует пальпации, и сопротивление пациентки осмотру может предотвратить ятрогенный разрыв трубы.
д) Диагностика. Возможность наличия эктопической беременности рассматривается у любой женщины репродуктивного возраста с болями, маточными кровотечениями и/или анемией. Симптомы эктопической беременности могут имитировать многие др. состояния. В целом их можно сначала разделить на симптомы осложнения ранней беременности и все др. признаки. Т.о., те пациентки, кто ранее не подвергался гистерэктомии, должны пройти тест на беременность. Если тест положительный, то необходимые диагностические мероприятия — трансвагинальная ультрасонография и последовательное измерение β-ХГЧ в сыворотке крови. Кроме того, поскольку эктопическая беременность может привести к сильному кровотечению, ОАК — дополнительное быстрое и эффективное средство первичной диагностики.
1. Лабораторные данные:
- Измерение β-хорионического гонадотропина человека в сыворотке крови. ХГЧ — это гликопротеин, который производится синцитиотрофобластами и м.б. обнаружен в сыворотке крови уже через 8 дней после выброса ЛЕ Существующие в настоящее время тесты на беременность имеют более низкие пороговые уровни, которые составляют 20-25 мМЕ/мл для мочи и <5 мМЕ/мл для сыворотки крови (Greene, 2015). Важно отметить, что дисперсия при проведении серии анализов — 5-10%, поэтому интерпретация значений серии анализов более надежна, если она выполняется в одной и той же лаборатории (Desai, 2014).
При нормальной маточной беременности лабораторные тесты на ранних сроках показывают, что уровень β-ХГЧ в сыворотке крови должен повышаться по крайней мере на 53-66% каждые 48 ч (Barnhart, 2004; Kadar, 1982). В настоящее время часто используют заниженное значение — рост на 35% за 48 ч, и это снижает потенциальную вероятность прерывания нормальной маточной беременности (Seeber, 2006). При многоплодной беременности ожидается такой же темп роста (Chung, 2006).
Важно отметить, что рост уровня β-ХГЧ на 53% и выше в течение 48 ч можно наблюдать также при эктопической беременности (Silva, 2006). Более того, аномальный уровень β-ХГЧ в сыворотке крови указывает только на прекращение беременности, но ничего не говорит о ее локализации. Т.о., измерение уровня β-ХГЧ проводят в сочетании с УЗИ и др. клиническими исследованиями.
После наблюдения в течение первых 48 ч третье измерение уровня β-ХГЧ в сыворотке крови на 4-й или 7-й день позволит точнее определить местоположение и жизнеспособность беременности (Morse, 2012; Zee, 2014). С др. стороны, нужно учитывать вероятность разрыва трубы при эктопической беременности в течение этих дополнительных 3 дней, когда проводилась диагностика.
- Уровень прогестерона в сыворотке крови. Концентрация прогестерона в сыворотке крови используется в некоторых случаях для диагностики эктопической беременности, если уровень β-ХГЧ в сыворотке крови и УЗИ-данные не позволяют сделать определенных выводов (Stovall, 1992). Концентрация прогестерона в сыворотке крови минимально различается в период от 5-й до 10-й недели беременности, поэтому достаточно измерить уровень 1 раз. Согласно исследованиям, единичное измерение уровня прогестерона в сыворотке крови <6 нг/мл (<20 нмоль/л) имеет специфичность 99% для прогнозирования нежизнеспособной беременности у женщин без четких ультразвуковых маркеров локализации беременности (Van Calster, 2016; Verhaegen, 2012).
В конечном счете уровень прогестерона в сыворотке крови можно использовать для подтверждения клинических наблюдений, но, опять же, с его помощью нельзя точно дифференцировать эктопическую и маточную беременность (Guha, 2014).
2. Ультразвуковое исследование. УЗИ высокого разрешения произвело революцию в наблюдении женщин с подозрением на эктопическую беременность. При трансвагинальном УЗИ гестационный мешок в полости матки обычно виден между 4,5-й и 5-й неделей, желточный мешок появляется между 5-й и 6-й неделей, а зародышевый бугорок с сердечной активностью впервые обнаруживается на 5,5-6-й неделе. При трансабдоминальном УЗИ эти структуры визуализируются несколько позже. УЗИ-диагностика эктопической беременности основывается на визуализации образования отдельно от яичника (рис. 3). Окончательными критериями являются либо желточный мешок, либо эмбрион, находящиеся вне матки.
Рисунок 3. Находки при трансвагинальном ультразвуковом исследовании при различных эктопических беременностях. Ультразвуковой диагноз основывается на обнаружении эктопического образования в области придатков отдельно от яичника и визуализируется: А — как неоднородное кистозное образование в области придатков (желтые стрелки); В — как пустой мешок с гиперэхогенным кольцом вне полости матки (стрелка); С — как желточный мешок и/или зародышевый бугорок с сердцебиением или без него внутри эктопического мешка. LO — левый яичник
При подозрении на эктопическую беременность определяют уровень β-ХГЧ сыворотки крови для подтверждения результатов УЗИ. Каждое ЛПУ определяет дискриминационное значение β-ХГЧ для трансвагинального УЗИ, т.е. нижний предел, при котором специалист должен «увидеть» маточную беременность. Ранее пороговые значения составляли >1500 или >2000 мМЕ/мл, но впоследствии было предложено более высокое пороговое значение (Barnhart, 1994; Mehta, 1997). В частности, Коннолли (Connolly) и соавт. (2013) отметили, что при живых эмбрионах в полости матки гестационный мешок наблюдался в 99% случаев при дискриминационном уровне >3510 мМЕ/мл. Специалисты Амер. коллегии акушеров и гинекологов (2018) признают это более низкое пороговое значение.
Даже при уровне β-ХГЧ выше выбранного дискриминационного значения, такие факторы, как лейомиома матки, аденомиоз, многоплодная беременность или в/маточные контрацептивы, могут препятствовать точной диагностике в/утробной беременности (Gurel, 2007; Ко, 2014).
Когда уровень β-ХГЧ выше установленного дискриминационного значения, отсутствие беременности в матке может свидетельствовать об осложненной беременности. К ним относятся эктопическая беременность, неполный аборт или завершенный (полный) аборт. Напр., несмотря на выход продуктов зачатия при полном аборте, тест на β-ХГЧ все еще м.б. положительным, пока β-ХГЧ метаболизируется и выводится из организма. Возможна многоплодная беременность малого срока (Ко, 2014). Без явных доказательств эктопической беременности требуется последовательное измерение уровня |3-ХГЧ у гемодинамически стабильной пациентки.
Это позволяет предотвратить неоправданный прием метотрексата при прерывающейся или прервавшейся маточной беременности и избежать причинения вреда при нормальной многоплодной в/маточной беременности на раннем сроке.
В то же время, когда уровень β-ХГЧ ниже дискриминационного значения, данные УЗИ обычно неинформативны. При беременности неизвестной локализации проводят последовательные измерения уровня β-ХГЧ для выявления динамики, указывающей либо на развивающуюся, либо на прерывающуюся в/маточную беременность. Как уже отмечалось, при развивающихся в/маточных беременностях уровень β-ХГЧ увеличивается за 2 дня минимум на 35%. И наоборот, для беременностей неизвестной локализации, которые в конечном счете оказываются прерывающимися в/маточными беременностями, характерно снижение уровня (табл. 2). Если уровень выше или ниже этих ожидаемых параметров, это может свидетельствовать об эктопической беременности.
В попытке унифицировать признаки, выявляемые при ультразвуковой оценке ранних беременностей, были определены пять категорий: 1) определенно эктопическая беременность (эктопический гестационный мешок с желточным мешком и/или эмбрионом); 2) вероятно эктопическая беременность (неоднородное кистозное образование в области придатков или эктопическая структура, напоминающая ореол); 3) вероятно маточная беременность (эхогенный мешок в полости матки); 4) определенно в/маточная беременность (гестационный мешок с желточным мешком и/или эмбрионом в полости матки); 5) беременность неизвестной локализации (отсутствие признаков эктопической и маточной беременности) (Barnhart, 2011).
Систематическое проведение УЗИ имеет решающее значение для установления правильного диагноза. В большинстве случаев оценку начинают с полости матки. При спонтанной беременности выявление маточной беременности — эффективный метод исключения эктопической имплантации. Однако при использовании ВРТ тщательное обследование труб и яичников проводят даже при маточной беременности, т.к. частота случаев гетеротопической беременности может достигать 1:1000 (Perkins, 2015). При скоплении жидкости внутри полости, вызванном отслоением децидуальной оболочки, может появиться псевдогестационный мешок.
Как показано на рис. 4, это однослойное образование обычно располагается в середине полости матки. Напротив, нормальный гестационный мешок обычно смещен относительно центра полости матки (Dashefsky, 1988). Др. признаком эктопической беременности — трехслойный паттерн эндометрия: два смежных отечных слоя эндометрия в фазе пролиферации (Lavie, 1996). Для диагностики эктопической беременности для этого метода ЧСС 93/21% (Col-Madendag, 2010). По толщине эндометрия нельзя диагностировать эктопическую беременность. Однако Мочо (Mochos) и Твиклер (Twickler) (2008b) определили, что при беременности неизвестной локализации, ни одна из которых в конечном счете не оказалась нормальной маточной беременностью, толщина эндометрия была <8 мм.
Рисунок 4. Псевдогестационный мешок в полости матки при трансвагинальном ультразвуковом исследовании. Обратите внимание на его круглую форму и центральное расположение, которые характерны для таких скоплений жидкости
Проверяют также маточные трубы и яичники. Обнаружение желточного мешка или эмбриона вне полости матки — точный признак эктопической беременности, однако эти проявления встречаются реже (Paul, 2000). В некоторых случаях можно увидеть ореол или трубное кольцо. Это кольцо расположено вокруг анэхогенного центра и покрыто тонкой гипоэхогенной областью, вызванной субсерозным отеком стенок трубы. Берри (Burry) и соавт. (1993) определили, что положительная прогностическая значимость такого симптома составляет 92%, а специфичность — 95%. Может обнаруживаться более плотное неоднородное кистозное образование яичника со сложной структурой, обычно вследствие кровоизлияния в эктопический гестационный мешок или разрыва трубы при эктопической беременности.
В целом в ~60% случаев эктопической беременности визуализируется неоднородное образование, прилегающее к яичнику; в 30% случаев — гиперэхогенное кольцо; и в 8% четко виден гестационный мешок с зародышевым бугорком (Nadim, 2018). При обнаружении опухолевидного образования в области придатков при УЗИ по подозрению на эктопическую беременность специфичность составляет 95-99%, а положительная прогностическая значимость — 96% (Brown, 1994; Nadim, 2018). Однако не все подобные образования — эктопическая беременность, и необходимо соотносить находки при УЗИ с др. клиническими данными.
При трансвагинальном УЗИ с цветной допплерографией визуализируется плацентарный кровоток по периметру образования при эктопической беременности — симптом «огненного кольца» (рис. 5). Однако это кольцо можно также увидеть у желтого тела. Др. метод, помогающий определить характер образования, заключается в том, что во время проведения УЗИ врач осторожно пальпирует придатки матки, которые располагаются между вагинальным датчиком и рукой врача, находящейся на животе пациентки. Если образование смещается отдельно от яичника, то это трубная беременность, если оно движется вместе с яичником, то, скорее всего, это яичниковое образование (Levine, 2007).
Кроме того, УЗИ полости таза способно обнаружить даже ничтожно малое количество (всего 50 мл) свободной перитонеальной жидкости в позадиматочном пространстве (рис. 6). Эта жидкость м.б. кровью или физиол. перитонеальной жидкостью. Большой объем или эхогенность жидкости являются более тревожными признаками в/брюшного кровотечения. Кроме того, трансабдоминальное УЗИ правого верхнего квадранта помогает оценить степень кровотечения. Кровь в брюшных карманах и в кармане Морисона указывает на значительное кровоизлияние. В частности, свободная жидкость в кармане Морисона обычно не визуализируется до тех пор, пока количество крови не достигнет 400-700 мл (Вгаппеу, 1995; Rodgerson, 2001).
Рисунок 5. Цветное допплеровское трансвагинальное ультразвуковое исследование при эктопической беременности. «Огненное кольцо» отражает плацентарный кровоток по периферии во время беременности. Однако это явление также отмечается при кистах желтого тела
Рисунок 6. А — гипоэхогенная жидкость (звездочка) в позадиматочном пространстве при трансвагинальном ультразвуковом исследовании; В — на сонограммах правого верхнего квадранта визуализируется анэхогенная жидкость (звездочка) в кармане Морисона между печенью и почкой (*)
Обнаружение жидкости в сочетании с опухолевидным образованием и положительным тестом на беременность позволяют с высокой степенью уверенности говорить об эктопической беременности (Nyberg, 1991). Тем не менее, несмотря на технический прогресс, отсутствие клинических проявлений, указывающих на эктопическую беременность, не позволяет ее исключить. Кроме того, в редких случаях опухоль, секретирующая ХГЧ, может вызывать триаду из патологических изменений в области придатков, асцита и положительного теста на ХГЧ. Т.о., при любых обстоятельствах необходимо сопоставлять клинические данные.
3. Кульдоцентез. С помощью пункционно-биопсийной иглы для спинномозговой пункции 16-18 G можно проникнуть в позадиматочное пространство через задний свод влагалища. Характеристики аспирата в сочетании с клиническими данными могут помочь в установлении диагноза. Бесцветная или желтая прозрачная перитонеальная жидкость — отрицательный результат. Если при помещении в сухую чистую пробирку в аспирате обнаруживают фрагменты сгустка или несвертывающейся крови, то диагностируют гемоперитонеум. Если аспирированная кровь сворачивается, это может свидетельствовать об активном в/брюшинном кровотечении или проколе соседнего сосуда. Если жидкость не м.б. аспирирована, результат теста м.б. истолкован только как неудовлетворительный.
Гнойная жидкость — признак инфекционного осложнения, такого как сальпингит или аппендицит. Фекальный материал может исходить из перфорированной толстой кишки или непреднамеренного прокола прямой кишки во время кульдоцентеза.
Несколько исследований поставили под сомнение полезность этого экспресс-теста, и кульдоцентез в основном был заменен на УЗИ (Glezerman, 1992; Vermesh, 1990). Выявление эхогенной жидкости при проведении УЗИ для подтверждения гемоперитонеума имеет чувствительность и специфичность выше, чем кульдоцентез, — 100 и 100 против 66 и 80% соответственно. Кроме того, большинство женщин лучше переносят УЗИ.
4. Изменения в эндометрии. Некоторые изменения в эндометрии связаны с эктопической беременностью. К ним относятся децидуальная трансформация, обнаруженная в 42% образцов, секреторный эндометрий в 22% и пролиферативный эндометрий в 12% при отсутствии трофобласта (Lopez, 1994). Децидуальная оболочка — это видоизмененный, гормонально подготовленный к беременности эндометрий. Степень преобразования эндометрия при эктопической беременности может варьироваться. Т.о., помимо кровотечения, у женщин с эктопической трубной беременностью может наблюдаться отторжение децидуальной оболочки — отслоившийся целиком эндометрий в форме слепка полости матки (рис. 7).
Рисунок 7. На децидуальной оболочке стрелками отмечены области, соответствующие трубным углам
Отслаивание децидуальной оболочки может также произойти при выкидыше, поэтому ткани тщательно оценивают визуально, а затем гистологически для выявления продуктов зачатия. Если визуально невозможно точно установить наличие гестационного мешка или если гистологически в оболочке не обнаруживаются ворсины, то возможность эктопической беременности нельзя исключить.
Дилатация шейки матки и кюретаж помогают установить диагноз при персистирующих и неустановленных беременностях неизвестной локализации. Ворсины в полученном образце ткани подтверждают маточную беременность. Эту процедуру проводят для того, чтобы избежать лечения метотрексатом, оказывающим тератогенное действие, при возможной маточной беременности. Реже, в случаях диагностированной эктопической беременности, некоторые авторы также рекомендуют кюретаж перед лечением метотрексатом для подтверждения отсутствия ворсин в полости матки (Barnhart, 2002; Chung, 2011; Shaunik, 2011). Это предотвращает негативное воздействие ЛП на женщину и на возможную маточную беременность.
Тем не менее необходимость, метод и риски биопсии эндометрия важно тщательно оценить в сравнении с данными, подтверждающими диагноз «эктопическая беременность», и лекарственными рисками для данной пациентки.
Биопсия эндометрия с помощью катетера Пайпеля или аспирационная биопсия эндометрия были изучены в качестве альтернативы хирургическому кюретажу и признаны менее пригодным методом (Barnhart, 2003b; Insogna, 2017). Для сравнения: замороженный срез образца, взятого во время процедуры хирургического кюретажа для идентификации продуктов зачатия, является информативным в >90% случаев (Barak, 2005; Li, 2014; Spandorfer, 1996).
5. Резюме диагностики эктопической беременности. Подтверждение с помощью диагностической лапароскопии остается «золотым стандартом» диагностики эктопической беременности (рис. 8). Тем не менее при наличии чувствительных методов диагностики эктопическая беременность обычно м.б. диагностирована до операции, и помогает в этом использование принципа доказательности. Во-первых, после соответствующей клинической оценки все женщины репродуктивного возраста с малейшим подозрением на беременность сдают анализ на β-ХГЧ. После положительного результата анализа всем женщинам с болью или кровотечением в I триместре беременности проводят трансвагинальное УЗИ.
Рисунок 8. На фотографии, сделанной во время проведения лапароскопии при правосторонней эктопической беременности, показана расширенная ампула маточной трубы
Если данные УЗИ не позволяют установить диагноз и отсутствуют острые признаки осложнений эктопической беременности, осуществляют последовательное измерение уровня β-ХГЧ в сыворотке крови до тех пор, пока не будет достигнуто дискриминационное значение. Затем повторно проводят трансвагинальное УЗИ. Однако интервал между проведением тестов спустя первые 48 ч в настоящее время четко не определен. Эксперты Амер. коллегии акушеров и гинекологов (2018) рекомендуют тестировать уровень β-ХГЧ в сыворотке крови каждые 2-7 дней в зависимости от изменений. Женщины в группе повышенного риска по развитию эктопической беременности, как правило, сдают анализ чаще.
Дилатацию шейки матки и кюретаж или диагностическую лапароскопию либо и то, и др. можно рассматривать как методы, помогающие прояснить случаи возможной, но диагностически не установленной эктопической беременности.
Поскольку эктопическая беременность может прерваться даже при низких уровнях β-ХГЧ, уровень β-ХГЧ в сыворотке крови обычно измеряют до тех пор, пока он не окажется ниже порога «отрицательного» результата. Разрыв при низком уровне, вероятно, свидетельствует о частичном нарушении связи между трофобластом и материнскими сосудами. Тем не менее, по данным одного недавнего исследования, в котором проводилась оценка >1500 беременностей неизвестной локализации, было установлено, что снижение значения β-ХГЧ на 4-й день на 85% по сравнению с начальным или снижение к 7-му дню на 95% позволило исключить эктопическую беременность в 100% случаев (Cameron, 2016).
Чтобы лучше определить беременность неизвестной локализации и риски эктопии, были изучены данные нескольких протоколов, использовались калькуляторы риска. Они помогают ограничить диагностические тесты на беременность до разумных пределов, в то же время позволяя выявить беременности высокого риска, которые требуют тщательного наблюдения (Van Calster, 2013, 2016). Однако не было проведено достаточного количества исследований среди населения США (Barnhart, 2010).
е) Лечение. После установления диагноза эктопическую беременность можно лечить хирургическим путем, медикаментозно с помощью метотрексата или выбрать выжидательную тактику. Из-за потенциальной угрозы кровотечения, опасного для жизни, необходим тщательный дифференцированный подход.
При прерывании любой ранней беременности оценивают принадлежность по резус-фактору. У D-отрицательных женщин возможно проведение аллоиммунизации. Таким женщинам вводят 300 мкг иммуноглобулина человека антирезус Rh0[D], если у отца ребенка есть антиген D или если его резус-фактор неизвестен (Krause, 1996).
1. Медикаментозное лечение. В большинстве случаев эктопической беременности, чтобы избежать рисков хирургического вмешательства, рекомендуют проведение медикаментозной терапии, если это возможно. Однако прежде чем рассматривать этот вариант, необходимо удостовериться в отсутствии признаков разрыва маточных труб и гемодинамической нестабильности, а также в отсутствии противопоказаний к метотрексату у данной пациентки (табл. 3). Должны быть обеспечены быстрый доступ к получению ЭМП и соблюдение плана контрольных лабораторных исследований.
Некоторые факторы, свидетельствующие об успешном исходе при лечении метотрексатом, включают начальный уровень β-ХГЧ в сыворотке крови, оценку размера эктопической беременности и сердечной активности эмбриона. Из них уровень β-ХГЧ — единственный лучший прогностический показатель успешности лечения. При проведении исследования Липскомб (Lipscomb) и соавт. (1999) обнаружили, что исходный уровень β-ХГЧ в сыворотке крови <5000 мМЕ/мл связан с вероятностью успеха 92%, в то время как при начальной концентрации >15 000 мМЕ/мл вероятность успешного исхода составляет лишь 68%. Эта тенденция была подтверждена многими исследованиями.
В более позднем исследовании частота неудачных исходов, связанных с уровнем Р-ХГЧ >4500 мМЕ/мл, составила 65% (Cohen, 2014). Хотя м.б. и др. причины, но быстрое повышение уровня р-ХГЧ за 48 ч до начала терапии метотрексатом может предвещать более высокий уровень неудачных исходов (Cohen, 2017; Dudley, 2004). Так, Амер. общество репродуктивной медицины (2013) приводит в качестве прогностического фактора рост >50%.
Влияние размера эктопической беременности на успешность медикаментозной терапии подтверждается меньшим количеством данных, хотя во многих ранних исследованиях «большой размер» приводили в качестве критерия для отказа от терапии. По данным одного исследования, частота успешности терапии при однократном приеме метотрексата составляла 93% при размере образования <3,5 см, в то время как частота успешного исхода — 87-90% при размере >3,5 см (Lipscomb, 1998). Было обнаружено, что подходящими кандидатами являются эктопические беременности размером <4 см и отсутствием сердечной деятельности.
Сердечная деятельность, наблюдаемая при УЗИ, также является относительным противопоказанием к медикаментозному лечению. В большинстве исследований сообщается о более высокой частоте неудачных исходов при обнаружении сердечной деятельности. Тем не менее частота успешных случаев достигает 87% (Lipscomb, 1998).
1.1 Метотрексат. Этот препарат тормозит рост клеток и производство белка, конкурентно ингибируя фермент дигидрофолат-редуктазу (Berlin, 1963). Возможные побочные эффекты метотрексата включают стоматит, конъюнктивит, транзиторное нарушение функций печени, миелосупрессию, мукозит, повреждение легких и анафилактоидные реакции (Conway, 2015; Salliot, 2009; Shao, 2018; Soysal, 2016; Troeltzsch, 2013). В некоторых случаях после лечения назначают кальция фолинат («Лейковорин»), чтобы смягчить или устранить побочные эффекты метотрексата. Такая терапия называется «лейковориновым спасением», и более подробная информация о ней представлена в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
Прежде чем предпринять лечение метотрексатом, необходимо провести несколько лабораторных тестов. Во-первых, метотрексат выводится почками, и серьезное нарушение функций почек исключает его применение (Rheumatoid Arthritis Clinical Trial Archive Group, 1995). Именно поэтому следует определить уровень креатинина в сыворотке крови. Во-вторых, метотрексат м.б. гепато- и миелотоксичным, а для определения исходных данных проводят ОАК и функциональные пробы печени. Наконец, определяются группа крови и резус-статус. Все тесты, кроме анализа на группу крови, считаются контрольными лабораторными тестами, и их необходимо повторять до введения дополнительных доз метотрексата (Lipscomb, 2007).
При приеме метотрексата женщинам рекомендуют избегать нескольких факторов до завершения лечения. Эти факторы включают: 1) прием добавок, содержащих фолиевую кислоту, которые могут конкурентно снижать связывание метотрексата с дигидрофолатредуктазой; 2) прием НПВС, которые уменьшают почечный кровоток и задерживают выведение ЛП; 3) употребление алкоголя, который может приводить к одновременному повышению уровня печеночных ферментов; 4) солнечный свет, который может провоцировать дерматит; 5) сексуальную активность, которая может привести к разрыву трубы при эктопической беременности (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2018).
Важно отметить, что метотрексат является тератогеном, который может привести к тяжелой эмбриопатии, включая атрезию легочной артерии, краниосиностоз и дефекты конечностей (Нуоип, 2012; Nurmohamed, 2011). Т.о., чтобы избежать непреднамеренного воздействия на плод, в идеале метотрексат используют при точном диагнозе эктопической беременности. Беременность неизвестной локализации не считается окончательным диагнозом, и при ней не рекомендован прием метотрексата.
В течение первых нескольких дней после приема метотрексата часто возникают боли в животе, о чем необходимо информировать пациенток. Эта боль, по-видимому, является результатом расширения маточных труб, вызванного трубным абортом или гематомой, или и тем и др. (Stovall, 1993). Обычно для устранения такой боли достаточно приема анальгетиков. В редких случаях необходимость хирургического вмешательства помогают оценить определение гематокрита и осторожный осмотр в стационаре.
- Варианты доз. Две наиболее распространенные схемы лечения приведены в табл. 3, а дозы указаны для в/м-введения. При однократном введении доза составляет 50 мг/м2 площади поверхности тела, которую можно рассчитать с помощью разл. доступных калькуляторов. В нашем учреждении пациенты находятся под наблюдением в течение 30 мин после инъекций метотрексата для исключения неблагоприятной реакции.
В случае однократного введения уровень β-ХГЧ в сыворотке крови измеряют в этот день, а затем на 4-й и 7-й дни после инъекции. На 4-й день уровень может как подниматься, так и падать. Хотя приемлемы оба варианта, снижение уровня связано с более высокой вероятностью прерывания беременности (Agostini, 2007; Nguyen, 2010; Skubisz, 2013). Затем проводят сравнение показателей сыворотки крови на 4-й и 7-й день. Если значение снижается на >15%, то уровень β-ХГЧ в сыворотке крови измеряют еженедельно до тех пор, пока он не достигнет <2 мМЕ/мл. Снижение менее чем на 15% наблюдается у 20% женщин, получавших лечение.
В таких случаях повторно проводят ОАК, анализ на креатинин, функциональные пробы печени. Если эти контрольные тесты в норме, то в/м вводится вторая доза 50 мг/м2 на основе площади поверхности тела. Отсчет начинают заново от даты этой второй инъекции, и протокол повторяют снова. Многие специалисты безуспешно пытались разработать более удобные и надежные протоколы мониторинга β-ХГЧ в сыворотке крови (Dai, 2017; Kirk, 2007; Thurman, 2010). В конечном счете были утверждены первоначальные методические рекомендации по сравнению показателей на 4-й и 7-й день.
Как показано в табл. 3, лечение с повторным введением метотрексата (1 мг/кг) предусматривает чередование с введением кальция фолината («Лейковорина») (0,1 мг/кг). Можно дать максимум 4 дозы метотрексата, и за каждой из них должна следовать дополнительная доза кальция фолината («Лейковорина») спустя 24 ч. После введения первой пары инъекций измеряют концентрацию β-ХГЧ в сыворотке крови. Показатели между 1-ми 3-м днем должны снизиться на >15%. Если этого не происходит, но при этом результаты контрольных тестов в пределах нормы, то назначают дополнительную дозу метотрексата/кальция фолината («Лейковорина»).
Уровень β-ХГЧ в сыворотке крови повторно измеряют через 2 дня. Как только происходит снижение уровня более чем на 15%, анализ на β-ХГЧ в сыворотке крови проводят еженедельно до тех пор, пока он не перестанет определяться.
Сравнивая эффективность одно- и мультидозной терапии метотрексатом, Липскомб (Lipscomb) и соавт. (2005) изучили истории 643 последовательно пролеченных пациентов. Они не обнаружили существенных различий в продолжительности лечения, уровне β-ХГЧ в сыворотке крови или показателях эффективности между протоколами с многократными и однократными введениями (эффективность составила 95 и 90% соответственно). Барнхарт (Barnhart) и соавт. (2003а) провели метаанализ 26 исследований, в которых приняли участие 1327 женщин, получавших метотрексат по поводу эктопической беременности.
Показатели эффективности составили 88% при однократном приеме и 92% при многократном. Наконец, в РКП с участием 70 пациенток Табатабаи (Tabatabaii) и соавт. (2012) обнаружили, что частота прерывания беременности составляет 83% при однократном и 87% при многократном приеме. В нашем учреждении мы в/м вводим одну дозу метотрексата.
Существует также протокол двукратного введения метотрексата. Предполагается, что он сочетает эффективность и удобство двух наиболее часто используемых схем приема (Barnhart, 2007). Однако сравнение одно- и двукратного введения метотрексата выявило равнозначные показатели эффективности (Mergenthal, 2016; Song, 2016).
- Наблюдение. Мониторинг после проведения терапии позволяет оценить успешность лечения и выявляет признаки сохранившейся эктопической беременности. При отсутствии симптомов бимануальные исследования не проводятся, чтобы избежать теоретического риска разрыва маточной трубы. Важно отметить, что данные УЗИ при определении размеров эктопического образования могут ввести в заблуждение после снижения уровня β-ХГЧ в сыворотке крови до <15 мМЕ/мл. Браун (Braun) и соавт. (1991) описали, что персистирующие образования являются рассасывающимися гематомами, а не персистирующей трофобластической опухолью.
По этой причине после терапии УЗИ проводят только при подозрении на такие осложнения, как разрыв маточной трубы. Приблизительное время полного разрешения для всех женщин составляет в среднем 36 дней, но у некоторых оно занимает до 109 дней (Lipscomb, 1998).
После успешной медикаментозной терапии метотрексатом беременность необходимо отложить как минимум на 3 мес, т.к. этот ЛП может сохраняться в тканях в течение нескольких месяцев после однократного приема (Насктоп, 2011). Несмотря на недостаточное количество исследований, существуют мнения, что исход беременности при зачатии, наступившем до конца периода ожидания, будет благополучным. В одном исследовании исход беременности у 45 женщин, которые забеременели менее чем через 6 мес после терапии метотрексатом, не отличался по сравнению с 80 женщинами, которые забеременели более чем через 6 мес (Svirsky, 2009). В долгосрочной перспективе овариальный резерв не уменьшается при использовании метотрексата (Hill, 2014; Ohannessian, 2014).
2. Хирургическое лечение. С целью хирургического удаления эктопической беременности проводят две процедуры — сальпингэктомию или сальпингостомию. При сальпингэктомии удаляют всю маточную трубу, и этот метод применяют как при разрыве трубы, так и без него. За редким исключением, весь продукт зачатия удаляют вместе с маточной трубой. Т.о., персистирующие трофобластические опухоли при сальпингэктомии встречаются редко.
Сальпингостомия обычно используется для удаления эктопической беременности с сохранением маточной трубы. Для этого рассекают стенку трубы над плодным яйцом на протяжении 15 мм в стороне от мезосальпинкса. Продукты зачатия обычно выдавливают из разреза и аккуратно удаляют. Основные риски включают послеоперационное кровотечение из разреза маточной трубы или сохранение остатков трофобласта в маточной трубе, что впоследствии приводит к ее разрыву.
Подходящие кандидаты для сальпингостомии — гемодинамически стабильные женщины, которые желают сохранить фертильность. Это особенно актуально, если др. маточная труба отсутствует или повреждена. На отбор пациенток могут влиять не только характеристики труб, но и уровень β-ХГЧ в сыворотке крови. По данным одного ретроспективного исследования, частота разрешения эктопической беременности была ниже после сальпингостомии у женщин с исходным уровнем β-ХГЧ в сыворотке крови >8000 мМЕ/мл (Milad, 1998).
Натале (Natale) и соавт. (2003) подтвердили эти данные, сообщив, что при уровне β-ХГЧ в сыворотке крови >6000 мМЕ/мл есть высокий риск имплантации в мышечный слой стенки трубы. Такая имплантация будет препятствовать полному удалению трофобласта во время операции.
Хотя изначально уровень разрешения беременности при сальпингэктомии высокий, одна из проблем заключается в том, что более поздние показатели фертильности будут ниже, чем после сальпингостомии. Были проведены два РКИ, в которых сравнили результаты лапароскопии между этими двумя процедурами у женщин с нормальной контралатеральной маточной трубой. Европейское исследование хирургии внематочной беременности (ESEP) случайным образом распределило 231 женщину для проведения сальпингэктомии и 215 для сальпингостомии. После операции и при последующих беременностях суммарная частота развивающихся беременностей путем естественного зачатия не сильно различались между двумя группами, составив 56 и 61% соответственно (Mol, 2014).
В исследовании DEMETER последующая 2-летняя частота наступления маточной беременности также существенно не отличалась между группами, составив 64 против 70% соответственно (Fernandez, 2013). При проведении одного крупного когортного исследования были получены аналогичные результаты (Li, 2015). Т.о., при отсутствии патологии контралатеральной трубы сальпингэктомия — вариант лечения, позволяющий избежать осложнений в 5-8% случаев, вызванных сохранившейся или рецидивирующей эктопической беременностью в той же трубе (Rulin, 1995). Для женщин с аномалиями контралатеральной трубы сальпингостомия — консервативный вариант сохранения фертильности.
Что касается хирургического доступа, то в нескольких исследованиях сравниваются лапароскопия и лапаротомия (Murphy, 1992; Lundorff, 1991; Vermesh, 1989). При операциях любым доступом частота разрешения эктопической беременности и частота последующих маточных беременностей эквивалентны. Более того, при сальпингостомии показатели проходимости маточных труб были сопоставимы, но после лапароскопии образовалось меньше спаек в области придатков. Однако, по данным одного систематического обзора, частота возникновения персистирующих трофобластических опухолей при лапароскопической сальпингостомии составила 13% по сравнению с 3% при лапаротомической сальпингостомии (Mol, 2008).
Т.о., лапароскопия — предпочтительный хирургический метод лечения эктопической беременности, если только женщина не является гемодинамически нестабильной. Специалисты, обладающие соответствующим опытом, могут прооперировать лапароскопическим методом тех пациентов, которые ранее подвергались операции путем чревосечения, напр. при разрыве трубы с гемоперитонеумом (Cohen, 2013; Sagiv, 2001). Тем не менее необходимо учитывать снижение венозного возврата крови и сердечного выброса, связанного с пневмоперитонеумом при проведении лапароскопической операции, при принятии решения о выборе минимально инвазивной хирургии при гиповолемии.
Перед операцией врач обсуждает с пациенткой ее пожелания по сохранению фертильности. У женщин, желающих подвергнуться стерилизации, здоровую трубу можно удалить одновременно с пораженной.
3. Сопоставление медикаментозного и хирургического лечения. Терапия многократными дозами метотрексата и лапароскопическая сальпингостомия были сопоставлены в одном РКИ, в котором приняли участие 100 пациенток. Авторы не обнаружили различий в показателях сохранности маточных труб, успешности первичного лечения и последующей фертильности (Dias Pereira, 1999; Hajenius, 1997).
Эффективность однократной дозы метотрексата по сравнению с лапароскопической сальпингостомией является спорной. В одном РКИ однократная доза метотрексата в отношении разрешения беременности была менее эффективной, тогда как в др. однократная доза метотрексата была столь же эффективной (Saraj, 1998; Sowter, 2001). Крэг Меллер (Krag Moeller) и соавт. (2009) после наблюдения в течение 8,6 года сообщили, что показатели успешности разрешения эктопической беременности и кумулятивная частота спонтанного наступления маточной беременности существенно не отличались между пациентками, которые подвергались лапароскопической сальпингостомии, и теми, кто лечился однократной дозой метотрексата.
При сальпингэктомии продукт зачатия удаляют полностью, и для этой процедуры характерны высокие показатели разрешения эктопической беременности. Т.о., она превосходит метотрексат в этом отношении. Тем не менее при анализе показателей уровня последующей фертильности и частоты рецидивов эктопической беременности результаты как сальпингэктомии, так и терапии метотрексатом являются сопоставимыми (de Bennetot, 2012; Irani, 2017). В др. исследовании хирургическое лечение, терапия метотрексатом и выжидательная тактика приводили к статистически сходным показателям последующей спонтанной в/маточной беременности (Demirdag, 2017).
Т.о., медикаментозное или хирургическое лечение дает сходные результаты у гемодинамически стабильных женщин с концентрацией β-ХГЧ в сыворотке крови <5000 мМЕ/мл и небольшим плодом без сердечной деятельности. Несмотря на более низкую долю успешных результатов при медикаментозной терапии у женщин с большим размером эктопической беременности, более высоким уровнем β-ХГЧ в сыворотке крови и сердечной деятельностью плода, таким пациенткам можно предложить медикаментозное лечение. Они должны понимать риски экстренной операции в случае неудачного исхода лечения.
4. Выжидательная тактика. В некоторых случаях при отсутствии боли и значительного кровотечения целесообразно установить тщательное наблюдение за пациенткой в ожидании того, что трубная беременность самопроизвольно разрешится. Др. мерами предосторожности являются обязательные контрольные визиты и относительная близость к учреждению, где м.б. оказана НМП. Важно отметить, что выжидательная тактика при беременности неизвестной локализации отличается.
Выработать единые методические рекомендации на основе имеющихся небольших исследований, которые имеют разл. критерии включения, довольно сложно. Несмотря на это, к прогностическим факторам успешного исхода относится низкая начальная концентрация β-ХГЧ в сыворотке крови, значительное снижение уровня в течение 48 ч и УЗИ-признаки неоднородного образования, а не ореола или др. гестационной структуры. Наир., при начальных значениях <175 мМЕ/мл можно прогнозировать спонтанное разрешение в 88-96% случаев (Elson, 2004; Kirk, 2011). При начальных значениях <1000 мМЕ/мл вероятность успешного исхода составляет 71-92% (Jurkovic, 2017; Mavrelos, 2013; Silva, 2015).
Что касается последующей фертильности, то Шалев (Shalev) и соавт. (1995) не обнаружили различий в показателях проходимости маточной трубы, рецидивов эктопической беременности или фертильности в течение года при успешном или неудачном исходе выжидательной тактики. В др. исследовании выжидательная тактика и сальпингэктомия имели сходные показатели рецидива эктопической беременности или последующей спонтанной маточной беременности (Helmy, 2007).
Время разрешения беременности при выжидательной тактике приближается к 3 нед, и концентрация β-ХГЧ отслеживается до тех пор, пока он не перестанет определяться (Mavrelos, 2015). В течение этого времени необходим тщательный контроль, т.к. риск разрыва маточной трубы сохраняется, несмотря на низкий или снижающийся уровень β-ХГЧ в сыворотке крови (Fu, 2007). Более того, важным доводом является то, что минимальные побочные эффекты метотрексата предпочтительнее рисков, сопряженных с выжидательной тактикой. Они включают более длительный период наблюдения, тревожность пациента и риск разрыва маточной трубы.
5. Персистирующая эктопическая беременность. Неполное удаление трофобласта и его продолжающийся рост вызывают разрыв маточной трубы у 3-20% женщин после консервативного хирургического или медикаментозного лечения эктопической беременности (Graczykowski, 1999). В редких случаях при хирургическом удалении трофобласта он может вторично имплантироваться на поверхности брюшины и вызвать кровотечение. Т.о., боль в животе после лечения эктопической беременности — явный признак персистирующей пролиферации трофобластической ткани.
После сальпингостомии персистирует, как правило, эктопическая беременность очень ранних сроков (Nathorst-Boos, 2004). И, как было упомянуто ранее, более высокий начальный уровень β-ХГЧ, который может свидетельствовать об инвазии в мышечный слой стенки трубы, является еще одним прогностическим фактором (Lund, 2002). Чтобы устранить персистирующую пролиферацию трофобластической ткани, Грачиковский (Graczykowski) и соавт. (1997) предложили введение профилактической дозы метотрексата 1 мг/м2 площади поверхности тела после операции. Это позволило снизить частоту персистирующей эктопической беременности и сократить продолжительность периода наблюдения. Однако, с др. стороны, необходимо учитывать побочные эффекты метотрексата.
Наши специалисты предпочитают контролировать уровень гормонов, а не использовать профилактические дозы метотрексата.
Оптимальный период наблюдения для выявления персистирующей эктопической беременности после хирургического лечения не определен. В некоторых протоколах рекомендуют контролировать уровень β-ХГЧ в сыворотке крови в период от 3 дней до 2 нед. Спандорфер (Spandorfer) и соавт. (1997) оценили риск персистирующей эктопической беременности на основании уровня β-ХГЧ в сыворотке крови, полученного в первый послеоперационный день после сальпингостомии. Они заметили, что если уровень β-ХГЧ в сыворотке крови снижался на >50% по сравнению с предоперационными значениями, то в течение первых 9 дней не наблюдалось неблагоприятных исходов, что обосновывает целесообразность повторного теста на β-ХГЧ через 1 нед после операции.
И наоборот, если уровень в сыворотке крови снижался на <50%, риск неблагоприятного исхода в течение 1-й недели увеличивался в 3,5 раза, что требует более раннего послеоперационного обследования. В настоящее время стандартная терапия персистирующей эктопической беременности у клинически стабильных пациенток — однократная доза метотрексата 50 мг/м2 площади поверхности тела.
ж) Беременность в рубце после кесарева сечения. Среди женщин с предшествующим кесаревым сечением имплантация эмбриона в рубец развивается в ~1:2000 беременностей (Seow, 2004). Как и у женщин с эктопической беременностью др. локализации, у пациенток могут наблюдаться кровотечения или боли в животе, но до 33% случаев протекают бессимптомно (Rotas, 2006).
Беременность в рубце после кесарева сечения обычно диагностируют в I триместре, и важную роль имеет проведение трансвагинального УЗИ (рис. 9). ДК являются: 1) пустая полость матки и цервикальный канал; 2) прикрепление хориона или гестационного мешка в области рубца; 3) тонкий слой миометрия между гестационным мешком и мочевым пузырем и 4) выраженный сосудистый рисунок в рубце (Timor-Tritsch, 2012). Данное состояние можно ошибочно расценить как самопроизвольный аборт или имплантацию эмбриона в перешейке матки, имеющие схожие признаки. Невозможность сместить гестационный мешок аккуратными манипуляциями влагалищным датчиком свидетельствует об имплантации в рубец (Jurkovic, 2003; Moschos, 2008а).
Рисунок 9. Беременность в рубце после кесарева сечения: А — трансвагинальное ультразвуковое исследование матки с беременностью в рубце после кесарева сечения (в сагиттальной плоскости). Диагноз ставится по данным ультразвукового исследования, указывающим на наличие беременности в рубце после кесарева сечения. Во-первых, полость матки содержит только гетерогенные эхосигналы, характерные для сгустков крови. Для измерения эндометрия используются калиперы. Пустой цервикальный канал — светлая гиперэхогенная полоса в канале шейки матки (белые стрелки). Наконец, визуализируется образование в передней части нижнего маточного сегмента; В — удаленная матка при беременности в рубце после кесарева сечения. Дно матки находится справа
Понимание патогенеза беременности в рубце после кесарева сечения предоставляет новые возможности лечения. Все больше данных свидетельствует о том, что течение такой беременности имеет отличия от типичной трубной беременности, и поэтому частота разрывов и кровотечений ниже. Вместе с тем некоторые специалисты считают, что беременность в рубце после кесарева сечения — предшественник патологического прикрепления плаценты (Cali, 2016; Timor-Tritsch, 2014). Т.о., в большом количестве случаев плод разовьется до жизнеспособного, хотя и с осложнениями, связанными с врастанием плаценты (Cali, 2018; Timor-Tritsch, 2015). К таким осложнениям относятся преждевременные роды, кровотечение и гистерэктомия.
В одном систематическом обзоре, в котором приняли участие 69 пациенток в период беременности, было обнаружено, что в 10% случаев происходит разрыв матки или расхождение рубца на матке (Cali, 2018). В I и II триместрах беременности в 15% случаев проводилась гистерэктомия. Из 40 пациенток, у которых беременность развилась до III триместра, у 17 было обнаружено врастание плаценты, 23 пациентки перенесли гистерэктомию, а у двух пациенток произошел разрыв матки или расхождение рубца на матке. Во всех триместрах беременности 60% пациенток в конечном счете подвергались гистерэктомии.
Кроме того, на ранних сроках беременности без сердечной деятельности в 70% случаев произошел неосложненный выкидыш, в то время как в 30% случаев потребовалось хирургическое или медикаментозное вмешательство. Гистерэктомия не потребовалась ни в одном случае. Т.о., при выборе выжидательной тактики пациентка должна быть хорошо осведомлена об этих потенциальных акушерских осложнениях.
Некоторые женщины могут пожелать избежать этих рисков и выбрать прерывание беременности. Согласно данным одного обзора, наиболее успешными вмешательствами являются: 1) лапароскопическая резекция беременности в рубце; 2) трансвагинальная резекция путем передней кольпотомии, которую проводят по аналогии с влагалищной гистерэктомией через передний свод влагалища; 3) эмболизация маточных артерий с последующей дилатацией шейки матки и кюретажем, с гистероскопией или без нее; 4) гистероскопическая резекция (Birch Petersen, 2016; Wang, 2014). В некоторых случаях гистерэктомия необходима или ее могут выбрать те пациентки, кто не желает сохранить фертильность (Hudeck, 2014; Sadeghi, 2010).
Медикаментозное лечение — это вариант для тех женщин, кто стремится избежать операции. Однако по сравнению с хирургией показатели разрешения беременности могут различаться. По данным одного систематического обзора, одна только локальная инъекция метотрексата привела к успешному исходу в 60%, а дополнение местной инъекции системным введением метотрексата увеличило этот показатель почти до 80% (Maheaux-Lacroix, 2017). Совсем недавно в ряде случаев использовали новый двухбаллонный катетер (Monteagudo, 2018; Timor-Tritsch, 2016). Верхний баллон плотно заполняет полость матки, предотвращая экспульсию устройства, в то время как с помощью нижнего баллона беременность в рубце прерывается путем механического давления, а тампонада предотвращает возможное кровотечение.
За беременностью в рубце после кесарева сечения могут следовать нормальные беременности, но частота рецидивов высока. Недавно был проведен анализ 10 случаев беременностей у женщин с предшествующими беременностями в рубце после кесарева сечения. В четырех из них наступил рецидив (Grechukhina, 2018).
з) Интерстициальная беременность. Эта эктопическая беременность имплантируется в проксимальном сегменте маточной трубы, который находится в мышечной стенке матки. Характерный анат. признак — выбухание сбоку от основания круглой связки (рис. 10). Ее иногда ошибочно называют «беременность в роге», но этот термин должен использоваться для описания беременностей, которые развиваются в рудиментарных рогах матки (Moawad, 2010). Беременности в роге описаны в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше). Раньше при интерстициальной беременности разрыв обычно наступал позже, чем при беременностях, обнаруженных в др. отделах маточных труб. Это объясняется большей растяжимостью миометрия, покрывающего интерстициальный сегмент маточной трубы.
Рисунок 10. Интерстициальная беременность: А — пустая полость матки (белые стрелки) и образование, расположенное латеральнее дна матки (красная стрелка), визуализируются при трансвагинальном ультразвуковом исследовании в парасагиттальной плоскости; В — интерстициальная беременность до резекции
Факторы риска аналогичны факторам риска для др. локализаций эктопической беременности, хотя предшествующая ипсилатеральная сальпингэктомия — специфический фактор риска для интерстициальной беременности (Lau, 1999).
В отличие от интерстициальной беременности, термин «угловая беременность» описывает имплантацию в одном из трубных углов полости матки. Это различие важно, поскольку такие беременности иногда м.б. доношены до срока, но имеют больший риск аномальной плацентации или разрыва матки на поздних сроках беременности (Arleo, 2014; Jansen, 1981).
Диагностически симптомы интерстициальной беременности аналогичны симптомам беременности в др. отделах маточной трубы. Эхографические признаки включают гестационный мешок, который находится вне полости матки, на расстоянии более 1 см от эндометрия. Мешок расположен в толще миометрия, но покрыт только тонким его слоем <5 мм. Наконец, можно увидеть эхогенную линию, известную как знак интерстициальной линии, которая располагается между гестационным мешком и полостью матки и, скорее всего, представляет собой интерстициальную часть маточной трубы (Ackerman, 1993; Timor-Tritsch, 1992). Улучшенная визуализация с помощью трехмерного УЗИ может помочь дифференцировать угловую и интерстициальную беременность (Tanaka, 2014).
При интерстициальной беременности хирургическое лечение включает резекцию или опорожнение трубного угла тела матки путем лапаротомии или лапароскопии. Хирургическое вмешательство часто предпочтительнее метотрексата из-за близости плодного яйца как к маточным, так и к яичниковым артериям. Кровотечение при разрыве м.б. массивным, частота смертельных исходов в этом случае может достигать 2,5% (Tulandi, 2004). Кроме того, хотя риск рецидива при последующей беременности встречается редко, удаление всего трубного угла характеризуется самой низкой частотой рецидива (Egger, 2017).
При выборе терапии метотрексатом могут использоваться разные способы введения. Джерми (Jermy) и соавт. (2004) сообщили, что количество успешного исхода составляет 94% при в/м-введении метотрексата с использованием дозы 50 мг/м2 площади поверхности тела (см. табл. 3). Др. используют традиционный протокол метотрексата (Hiersch, 2014). Введение метотрексата непосредственно в плодное яйцо также приводит к сопоставимому уровню эффективности (Framarino-dei-Malatesta, 2014). Наконец, введение метотрексата в маточную артерию и последующая эмболизация — «химиоэмболизация» в сочетании с системной терапией метотрексатом — показали многообещающие результаты (Krissi, 2014).
После медикаментозного или консервативного хирургического лечения риск разрыва матки при последующей беременности остается неясным. В ряде случаев описывается отсутствие разрыва матки при самопроизвольных родах через естественные родовые пути (Hoyos, 2019; Ng, 2009; Tulandi, 2004). По опыту наших и др. специалистов, частота разрывов выше (Liao, 2017; Kim, 2017; Svenningsen, 2019). Т.о., необходимо тщательное наблюдение за такими пациентками во время беременности, наряду с рассмотрением возможности планового кесарева сечения.
и) Шеечная беременность. Эктопическая беременность в этом месте локализации встречается редко, и факторами риска являются ВРТ и предшествующие дилатации шейки матки и кюретаж (Ginsburg, 1994; Hung, 1996). Для подтверждения шеечной беременности при патоморфологическом исследовании железы шеечного эпителия должны определяться рядом с местом прикрепления хориона. Кроме того, по крайней мере часть хориона должна быть расположена ниже границы нижнего маточного сегмента (Rubin, 1911). Эхографические признаки показаны на рис. 11.
Рисунок 11. Шеечная беременность: А — трансвагинальное ультразвуковое исследование, сагиттальная плоскость матки, содержащей шеечную беременность. Калиперы показывают продольный и поперечный размеры матки, а также толщину эндометрия. Признаками шеечной беременности при ультразвуковом исследовании могут быть: 1) матка в форме «песочных часов» и расширенный цервикальный канал; 2) гестационная ткань на уровне шейки матки; 3) отсутствие гестационной ткани в полости матки (внутренние калиперы); 4) участок цервикального канала между плодным яйцом и внутренним зевом. Отрицательный симптом «скольжения» помогает отличить шеечную беременность от выкидыша при маточной беременности. При аборте в ходу можно заметить перемещение плодного яйца или его скольжение по цервикальному каналу при надавливании влагалищным датчиком на шейку матки. Этот признак не будет наблюдаться при шеечной беременности; В — на этой эхограмме той же шейки матки по обе стороны от гестационного мешка видна часть цервикального канала (белые стрелки)
Для большинства гемодинамически стабильных женщин с шеечной беременностью в I триместре м.б. назначено нехирургическое лечение с однократным или многократным системным введением метотрексата (см. табл. 3) (Murji, 2015). В качестве альтернативы 50 мг метотрексата можно вводить непосредственно в гестационный мешок (Jeng, 2007; Yamaguchi, 2017). Описывается химиоэмболизация метотрексата, как при интерстициальной беременности (Xiaolin, 2010). Более высокий риск неудачного исхода системного лечения метотрексата отмечается у женщин на гестационном сроке >9 нед, с уровнем β-ХГЧ >10 000 МЕ/л и наличием сердцебиения эмбриона (Hung, 1996).
По этой причине многие вызывают гибель эмбриона с помощью инъекции хлористого калия (KCl) в эмбрион или гестационный мешок (Jeng, 2007; Verma, 2009). Подходящая доза — 1 мл 2 мЭкв/мл KCl. Эмболизация маточных артерий помогает справиться с осложнением в виде кровотечения.
Хотя консервативное лечение возможно во многих случаях шеечной беременности, др. опция — хирургическое вмешательство. К таким процедурам относится аспирация эмбриона или гистерэктомия. Кроме того, при беременности более поздних сроков или невозможности остановить кровотечение консервативными методами обычно требуется гистерэктомия. Перед любой из этих процедур можно рассмотреть возможность применения эмболизации маточных артерий для ограничения интра- и послеоперационных кровотечений (Ни, 2016; Trambert, 2005).
При процедуре вакуум-аспирации эмбриона дилатация не требуется, она провоцирует как кровотечение, так и выскабливание. Помимо эмболизации маточных артерий, интраоперационное кровотечение можно уменьшить с помощью инъекции вазопрессина в шейку матки или серкляжа внутреннего зева цервикального канала для компрессии питающих сосудов (Ishikawa, 2016; Trojano, 2009). Кроме того, ветви маточной артерии можно эффективно лигировать наложением швов на боковые стенки шейки матки на 3 и 9 ч (Bianchi, 2011).
После аспирации эмбриона в случае кровотечения катетер Фолея 26F с баллоном 30 мл или двухбаллонный катетер, упомянутый ранее, используется для обеспечения гемостаза и контроля кровотечения (Fylstra, 2014). Баллон остается расширенным в течение 24 ч, после чего постепенно сдувается. Кроме того, можно рассмотреть применение эмболизации маточных артерий.
к) Яичниковая беременность. Эктопическая имплантация оплодотворенной яйцеклетки в яичник встречается редко, ее диагностируют при наблюдении четырех клинических признаков. К ним относятся следующие: 1) ипсилатеральная труба интактна и расположена отдельно от яичника; 2) эктопическая беременность развивается в яичнике; 3) эктопическая беременность соединена собственной связкой яичника с маткой; 4) гистологически можно подтвердить наличие ткани яичника в препарате плодного яйца и хориона (Spiegelberg, 1878). Среди факторов риска особое место занимают ЭКО и в/маточные контрацептивы (Zhu, 2014).
В одном обзоре из 100 случаев почти у 1/3 женщин наблюдалась гемодинамическая нестабильность из-за разрыва яичника (Ко, 2012). При отсутствии разрыва типичный эхографический признак — киста с широким эхогенным наружным кольцом в яичнике. Она может напоминать кисту желтого тела (Comstock, 2005).
Такие беременности лечат хирургическим путем. При эктопических беременностях меньшего размера можно рассматривать клиновидную резекцию яичников (Raziel, 2004). При больших поражениях или значительном разрыве часто требуется удаление яичника.
л) Гетеротопическая беременность. Маточная беременность в сочетании с эктопической беременностью называется гетеротопической беременностью. Частота таких гетеротопических беременностей приближается к 1:30 000 беременностей (Reece, 1983). ВРТ являются одним из факторов риска, и частота гетеротопической беременности среди женщин, использующих ВРТ, составляет ~9:10 000 (Perkins, 2015). Метотрексат противопоказан из-за пагубного влияния на маточную беременность, поэтому большинство трубных беременностей удаляют хирургическим путем.
м) Другие места локализации эктопической беременности. Брюшная беременность образуется при имплантации эмбриона в БП. Это м.б. результатом первичной имплантации или развиться после трубного аборта и последующей перитонеальной имплантации. Др. более редкие локализации были описаны в отчетах о случаях заболе-вания и включают среди прочего сальник, печень и забрюшинное пространство (Brouard, 2015; Liang, 2014; Watrowski, 2015).
При имплантации эмбриона в мезосальпинкс может произойти разрыв в пространство, ограниченное листками широкой связки матки. Такая беременность называется интралигаментарной беременностью или беременностью в широкой связке. Разрывы в рубце кесарева сечения служат еще одним проводником в это пространство (Rudra, 2013).
В/стеночные (интрамуральные) маточные беременности формируются в местах, отличных от локализации рубца кесарева сечения, и факторами риска являются предшествующие операции на матке, ВРТ или аденомиоз (Kirk, 2013; Memtsa, 2013). Клинически эти беременности могут напоминать инвазивную гестационную трофобластическую ткань.
Описывались редкие случаи эктопической беременности у женщин с предшествующей гистерэктомией (Fylstra, 2010). Предположительно, фистула культи влагалища, выпавшая маточная труба или культя шейки матки позволяют сперматозоиду получить доступ к яйцеклетке. Во всех этих случаях, как правило, требуется хирургическое иссечение.
