Термины, используемые для описания повторяющихся самопроизвольных потерь беременности на раннем сроке, включают «повторный выкидыш», «привычный самопроизвольный аборт» и «привычное невынашивание беременности», причем последний термин набирает популярность. Термин «повторяющийся аборт» использовался в прошлом и в настоящее время не является предпочтительным.
Ок. 1-2% фертильных пар сталкиваются с привычным невынашиванием беременности. У большинства женщин с привычным невынашиванием потеря эмбриона или плода происходит на раннем сроке. Привычное невынашивание анэмбриональной беременности или повторное невынашивание после 14 нед беременности встречаются гораздо реже.
Термин «привычное невынашивание беременности» определяется по-разному в профессиональных сообществах, и поправки в определение происходят по мере получения новой информации об этиологии. Ранее она определялась как три последовательных выкидыша или более.
В настоящее время Амер. общество репродуктивной медицины (ASRM — American Society for Reproductive Medicine, 2012, 2013) и Европейское Общество репродукции человека и эмбриологии (2017) определяют привычное невынашивание беременности как потерю двух или более беременностей (Khalife, 2019; Youssef, 2019). ASRM требует, чтобы беременность подтверждалась уровнем β-ХГЧ и данными или ультразвукового, или патогистологического исследования. Выкидыши не обязательно должны быть последовательными.
Более того, классическое определение невынашивания беременности на сроке беременности <22 нед или при МТР <500 г соблюдается менее строго. Эти изменения подтверждаются исследованием >1000 женщин, в котором у тех, у кого было два невынашивания беременности, показывали больше аномальных результатов исследований, аналогичных тем, которые были у женщин с тремя или более выкидышами (Jaslow, 2010). Др. параметры оценки включают возраст матери и интервал между беременностями. Оценка и лечение рассматривались ранее у пар с конкордантной субфертильностью.
Примечательно, что шансы на успешную беременность составляют >50% даже после пяти потерь у женщин в возрасте <45 лет (Brigham, 1999). На основании 150 000 выкидышей Бхаттачарья (Bhattacharya) и соавт. (2010) сообщили о частоте выкидышей, связанной с количеством предыдущих выкидышей (табл. 6). В обоих исследованиях риск последующего выкидыша был одинаковым как после двух, так и после трех потерь беременности.
а) Этиология. Из многих предполагаемых причин привычного невынашивания беременности на раннем сроке широко признаются только три: хромосомные аномалии родителей, АФС и приобретенные или врожденные аномалии матки. Др. предполагаемые, но не доказанные причины — это аллоиммунитет, эндокринопатии и токсины из окружающей среды. Ранее обсуждалось, что очень немногие инфекции тесно связаны с невынашиванием беременности на раннем сроке.
Еще менее вероятно, что инфекции могут вызывать привычный выкидыш, потому что большинство из них являются изолированными событиями или стимулируют защитные АТл у матери.
Срок, на котором происходит привычный выкидыш, может дать ключ к пониманию его этиологии. У конкретного лица с привычным невынашиванием беременности все выкидыши имеют тенденцию происходить примерно на одном и том же сроке беременности (Heuser, 2010). Генетические факторы чаще всего приводят к ранним потерям эмбриона, тогда как аутоиммунные или анат. аномалии чаще приводят к потерям беременности во II триместре.
Хотя многие причины привычного невынашивания беременности совпадают с причинами спорадических выкидышей, относительная частота этих двух категорий отличается. Напр., привычные потери в I триместре имеют значительно более низкую частоту генетических аномалий, чем спорадические потери. В одном исследовании продукты зачатия имели нормальный кариотип в половине привычных выкидышей, и только в 1/4 спорадических выкидышей (Sullivan, 2004).
б) Хромосомные аномалии родителей:
1. Кариотип родителей. Считается, что аномальный кариотип родителей составляет 2-5% случаев привычного невынашивания беременности, и оценка кариотипа обоих родителей рекомендована Амер. обществом репродуктивной медицины (2012). Данные от 8000 пар с >2 выкидышами продемонстрировали структурные хромосомные аномалии в 3% случаев — в 5 раз большую частоту, чем наблюдалось для всего населения. У родителей сбалансированные реципрокные транслокации составляли 50% выявленных аномалий; робертсоновские транслокации — 24%; мозаицизм по Х-хромосоме, такой как 47, ХХУ-синдром Клайнфельтера — 12%.
Остальное составляют инверсии и разл. др. аномалии. У женщин вероятность возникновения цитогенетической аномалии была в 2 раза выше, чем у мужчин (Tharapel, 1985). Вероятность аномалий кариотипа не различается для привычных или непоследовательных выкидышей (van den Boogaard, 2010).
Как уже отмечалось, сбалансированные транслокации являются наиболее распространенной структурной хромосомной аномалией и приводят к нескольким возможным генетическим исходам в продукте зачатия: норма, такая же сбалансированная транслокация или несбалансированная транслокация (рис. ниже). Потомство, которое унаследует сбалансированную транслокацию, также, вероятно, будет сталкиваться с привычным невынашиванием. При несбалансированной транслокации продукт зачатия либо самопроизвольно сбрасывается, либо создает аномальный, часто мертворожденный плод. Т.о., выкидыши во II триместре или аномалии развития плода в анамнезе вызывают подозрение, что один из родителей может иметь аномальный хромосомный паттерн.
Гаметы, полученные от носителей сбалансированной транслокации
2. Анализ ДНК спермы. Все большее внимание уделяется генетическому вкладу мужчин в привычное невынашивание беременности. Некоторые, но не все исследования сообщают о более высоких показателях анеуплоидии и фрагментации ДНК в сперме от партнера-мужчины в парах с привычным невынашиванием беременности (Bellver, 2010b; Ramasamy, 2015; Robinson, 2012). Дополнительные области исследований включают отсутствие У-участка в хромосоме, структурные хромосомные аномалии и укороченную длину теломер (Ibrahim, 2018).
В одном исследовании, охватывавшем >92 000 родов, увеличение возраста отца — хотя и не столь критично, как увеличение возраста матери — тесно связано с более высоким риском абортов (Kleinhaus, 2006). Этот риск был самым низким в возрасте до 25 лет, после чего он последовательно повышался с увеличением возраста на каждые 5 лет. Сообщается также о негативном влиянии возраста отца на исходы беременности после в/маточного оплодотворения и ЭКО (Belloc, 2008; Robertshaw, 2014). В настоящее время в рамках оценки на привычное невынашивание беременности в рекомендации не входят спермограмма и анализы на целостность ДНК или др. генетические аномалии (American Society for Reproductive Medicine, 2012).
3. Скрининг продуктов зачатия. Существуют рекомендации по регулярному проведению анализа тканей плода на наличие хромосомных аномалий после второго выкидыша подряд (Stephenson, 2006). Одна из приведенных причин заключается в том, что аномальный кариотип предполагает спорадическую потерю и поэтому не указывает на больший риск выкидыша при последующей беременности. И наоборот, абортированный плод с нормальным кариотипом может предполагать альтернативную причину и указывать на необходимость более ранней оценки.
Противники такого рутинного кариотипирования ссылаются на его высокую стоимость и возможность получения ложных результатов. Это особенно касается случаев, когда аномальные клетки получены от беременности с плацентарным мозаицизмом. Более того, обнаружение кариотипа 46,XX может просто отражать контаминацию материнскими тканями. Т.о., кариотипирование продуктов зачатия может неточно отражать кариотип плода. Из-за дороговизны и ограниченности предоставленной информации мы не рекомендуем в настоящее время проводить это исследование в плановом порядке.
Некоторые специалисты продвигают использование еще более сложных и дорогостоящих генетических методов. Варианты тестирования включают сравнительную геномную гибридизацию, хромосомный микроматричный анализ и технологии анализа числа копий генов. Эти подходы позволяют обнаружить хромосомные изменения ниже порога чувствительности обычного цитогенетического анализа (Gao, 2012; Lui, 2015). Некоторые текущие вопросы практической целесообразности теряют актуальность с внедрением высокоточной технологии 24-хромосомного микроматричного анализа и со снижением затрат (Popescu, 2018). Т.о., в будущем рекомендации могут измениться.
В настоящее время мы рекомендуем, чтобы оценка привычного невынашивания беременности включала стандартный кариотип обоих родителей. Более детальная хромосомная оценка остается экспериментальной.
4. Полногеномное секвенирование. Конкретные гены, отвечающие за патологию человека, теперь можно идентифицировать с помощью секвенирования ДНК всего генома (полногеномное секвенирование) или кодирующей части генома (экзома). Первоначально затраты были непомерно высокими, но теперь связанные расходы находятся на уровне, соответствующем обычной лечебной практике. Т.о., данный подход успешно применяется в ряде направлений медицины, но в меньшей степени в сфере репродукции. Одна из трудностей — способность различать доброкачественные и этиологические варианты в нуклеотидной последовательности ДНК. Несмотря на это, ожидается, что в ближайшем будущем эта работа даст важную информацию (Rajcan-Separovic, 2019).
5. Лечение. Парам со структурно-генетическими аномалиями показан индивидуальный подход в подборе лечения. Подходы включают ЭКО с предимплантационным генетическим тестированием или использование донорских гамет. Эти методы описаны в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше). В зависимости от сроков предыдущих выкидышей, также м.б. рассмотрен вопрос о взятии биопсии ворсин хориона или амниоцентезе. В одном ретроспективном исследовании пар с выявленными транслокациями было обнаружено, что предимплантационное генетическое тестирование увеличивает частоту успешных беременностей и уменьшает продолжительность времени до зачатия (Fischer, 2010).
Тем не менее прогноз, как правило, хороший и без вмешательства для пар со сбалансированной транслокацией. Франссен (Franssen) и соавт. (2006) сравнили пары со сбалансированной транслокацией и пары без нее. В обеих группах 85% пар имели здорового ребенка, хотя частота выкидышей была выше у пар-носителей.
Некоторые рекомендовали предимплантационное генетическое тестирование даже для пар с нормальными кариотипами, которые имеют идиопатическое привычное невынашивание беременности (Vitez, 2019). Однако результаты крупного проспективного когортного исследования не поддержали эту практику (Platteau, 2005). В настоящее время Амер. общество репродуктивной медицины (2012) не рекомендует предимплантационное генетическое тестирование для пар с нормальным набором хромосом.
в) Анатомические факторы. Некоторые аномалии матки связаны с привычным невынашиванием беременности и др. неблагоприятными исходами беременности, но не с бесплодием (Reichman, 2010). По данным Деви Уолд (Devi Wold) и соавт. (2006), у 15% женщин с >3 последовательными выкидышами будет обнаружена приобретенная или врожденная аномалия матки. Вероятность выявления аномалии одинакова независимо от того, было ли у пациентки два, три или четыре последовательных выкидыша. Это свидетельствует о том, что после двух выкидышей имеет смысл провести обследование матки (Seckin, 2012).
1. Приобретенные дефекты матки. Приобретенные аномалии матки, связанные с потерей беременности, включают травматическую аменорею, лейомиому и полипы эндометрия. Из них травматическая аменорея, также известная как в/маточные синехии или синдром Ашермана, обычно возникают в результате повреждения больших участков эндометрия при кюретаже или абляции. Характерные множественные дефекты наполнения наблюдаются при гистеросальпингографии или соногистерографии.
В качестве лечения направленный гистероскопический лизис спаек предпочтительнее кюретажа, как описано и проиллюстрировано в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
В одном исследовании адгезиолиз снизил частоту выкидышей с 79 до 22% и повысил успешность беременности с 18 до 69% (Katz, 1996). Др. исследования сообщают о сходных результатах с прогнозом, коррелирующим с тяжестью заболевания (AI-Inany, 2001; Goldenberg, 1995).
Лейомиомы матки встречаются у значительной части взрослых женщин и могут вызвать выкидыш, особенно если расположены вблизи места имплантации плаценты. Здравый смысл подсказывает, что больший вред приносят скорее подслизистая, нежели интрамуральная лейомиома, а также большая опухоль по сравнению с малой. Однако деформация полости матки, очевидно, не является предпосылкой негативных исходов беременности, хотя неоспоримые данные отсутствуют (Saravelos, 2011).
В подтверждение этого свидетельствует то, что у женщин, перенесших ЭКО, на исходы беременности отрицательно влияли подслизистые, а не субсерозные или интрамуральные лейомиомы (Jun, 2001; Ramzy, 1998). Напротив, метаанализ показал более высокие показатели неблагоприятных исходов беременности, включая выкидыши, после ЭКО у женщин с интрамуральными миомами (Sunkara, 2010).
В настоящее время, хотя и основываясь на некачественных данных, большинство исследователей согласны с тем, что следует рассмотреть вопрос об иссечении подслизистых и в/полостных лейомиом у женщин с привычным невынашиванием беременности (American Society for Reproductive Medicine, 2017). Эмболизация маточных артерий для лечения миом может увеличить риск последующего выкидыша и м.б. нежелательной (Homer, 2010). При полипах эндометрия обычно рекомендуют их гистероскопическое удаление. Однако данные ограничены, особенно для одиночных или небольших полипов.
Во всех этих случаях преимущества для репродуктивной системы сравниваются с хирургическими рисками, которые включают образование спаек de novo.
Истмико-цервикальная недостаточность, также известная как несостоятельность шейки матки, может развиться после хирургической или родовой травмы. Она также м.б. связана с молекулярным дефектом синтеза коллагена (Dukhovny, 2009). Истмико-цервикальная недостаточность не вызывает выкидыша в I триместре, но связана с большим риском потери беременности во II триместре. Классический пример — безболезненное раскрытие шейки матки после 16-18 нед беременности. Истмико-цервикальная недостаточность часто лечится хирургическим путем с помощью установки серкляжа. Заинтересованным читателям предлагается обратиться к отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
2. Пороки развития. ВПР мюллерова протока также могут иметь неблагоприятные последствия для беременности. Пороки включают однорогие, двурогие, перегородка матки, седловидные и двойные матки. Приведенные показатели распространенности мюллеровых аномалий широко варьируются. Это, вероятно, отражает различия в критериях определения нормы и в используемых методах диагностики. Аномалии часто сначала обнаруживаются с помощью гистеросальпингографии или на плановом УЗИ-исследовании. Полезным может оказаться дальнейшее обследование с использованием трехмерного УЗИ (3D-УЗИ) и МРТ.
В одном исследовании, включавшем >573 000 женщин, наблюдаемая частота распространения пороков у фертильных женщин составила 1:600 и 1:30 у бесплодных женщин. Общая распространенность — 1:200 (Nahum, 1998). Гораздо более высокие показатели зафиксированы при использовании 3D-УЗИ, возможно, из-за большей чувствительности. Салим и соавт. (2003) обследовали 2500 женщин с использованием 3D-УЗИ. Аномалии были выявлены у 24% женщин с привычным невынашиванием беременности, но только у 5% из контрольной группы. Авторы одного метаанализа пришли к выводу, что пороки матки есть у 17% пациенток с привычным невынашиванием беременности, у 7,3% бесплодных женщин и у 6,7% женщин в общей популяции (Saravelos, 2008).
Распределение пороков и связанной с ними частоты выкидышей показано в табл. 7. Однорогие, двурогие матки и матка с перегородкой связаны с увеличением числа выкидышей на ранних сроках и с потерей плода во II триместре, неправильным предлежанием плода и преждевременными родами (Reichman, 2010).
Улучшение исхода ранней беременности путем коррекции пороков матки оказалось трудным делом. Тем не менее в одном наблюдательном исследовании были рассмотрены результаты беременности после гистероскопического удаления перегородки у женщин с >2 предшествующими выкидышами (Saygili-Yilmaz, 2003). После операции частота выкидышей снизилась с 96 до 10%, а частота доношенных родов выросла с 0 до 70%. В др. метаанализе сообщалось, что гистероскопическая резекция перегородки была связана со значительно снизившейся вероятностью самопроизвольного аборта у женщин по сравнению с женщинами, не проходившими лечение (Venetis, 2014).
Основываясь на этих докладах и относительной безопасности хирургической коррекции, большинство экспертов рекомендуют гистероскопическую резекцию в/маточной перегородки у женщин с привычным невынашиванием беременности (American Society for Reproductive Medicine, 2012). Процедура описана в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
В то же время хирургическое восстановление двурогой матки требует лапаротомии и полного разреза стенки матки. К недостаткам метропластики матки относится необходимость кесарева сечения для предотвращения разрыва матки при последующей беременности. Эта операция также связана с высокой частотой формирования послеоперационных спаек в малом тазу и последующего бесплодия.
Т.о., метропластика матки обычно не рекомендована, за исключением женщин, у которых было очень большое количество потерь беременности. Дополнительную информацию о частоте, клиническом воздействии и лечении врожденных анат. пороков можно найти в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. Обращение к суррогатным матерям м.б. вариантом для женщин, которые не являются кандидатами на хирургическое вмешательство или для которых операция противопоказана.
г) Иммунологические факторы. Иммунная система также играет важную роль в привычном невынашивании беременности. Йетман (Yetman) и Куттех (Kutteh) (1996) подсчитали, что 15% из >1000 женщин с привычным невынашиванием имели выявленные иммунологические факторы. Две основные патофизиологические модели: аутоиммунная теория — иммунитет против «себя» и аллоиммунная теория — иммунитет против АГн др. человека.
1. Аутоиммунные факторы. Давно признано, что привычное невынашивание беременности связано с СКВ (Clowse, 2008). Впоследствии у многих женщин с СКВ были выявлены антифосфолипидные АТл — семейство аутоАТл, направленных против фосфолипидсвязывающих белков плазмы крови (Егкап, 2011). От 5 до 15% женщин с привычным невынашиванием беременности имеют клинически значимые антифосфолипидные АТл по сравнению только с 2-5% в контрольной группе (Branch, 2010).
Эти антифосфолипидные АТл в сочетании со специфическими клиническими данными называются АФС (American College of Obstetrics and Gynecology, 2017c). Критерии диагностики представлены в табл. 8. Положительные тесты повторяются как минимум через 12 нед со строгими требованиями к приемлемым лабораторным методам и интерпретации (Miyakis, 2006). Это единственное аутоиммунное заболевание, которое явно связано с невынашиванием беременности.
Выкидыш из-за АФС чаще всего происходит после 10-й недели АФС, часто связан с гибелью плода, преждевременными родами, преэклампсией с ранним началом и ЗВУР плода, обусловленным плацентарной недостаточностью и плацентарными тромбозами (Clark, 2007).
Механизмы, при которых антифосфолипидные АТл приводят к выкидышу, неясны, но их можно разделить на три основные категории — тромбоз, воспаление и аномальная плацентация (Meroni, 2010). Предполагается, что при тромбозе антифосфолипидные АТл влияют на трофобласт и поверхность эндотелия, ингибируя функцию аннексина А5. Аннексии А5 — природный антикоагулянт, который предотвращает активацию фактора X и протромбина (Rand, 2010). Антифосфолипидные АТл могут также активировать комплемент для усиления гиперкоагуляции, что приводит к рецидивирующим тромбозам плаценты.
Острые местные воспалительные реакции на границе плацента-мать также могут провоцироваться антифосфолипидными АТл.
Наконец, плацентация м.б. непосредственно затронута этими АТл через нарушение децидуальной экспрессии интегринов и кадгеринов. Это может препятствовать пролиферации плаценты и синцитиальному развитию. Примечательно, что инвазия дефектных децидуальных трофобластов, а не тромбоз плаценты является наиболее распространенной гист. аномалией, выявленной при ранней потере беременности, связанной с АФС (Di Simone, 2007).
Было описано несколько др. идиотипов антилипидных АТл (Bick, 2006). Их измерение является дорогостоящим и часто плохо контролируемым, а релевантность результатов при оценке привычного невынашивания беременности не определена. Результаты также неубедительны в отношении тестирования на др. АТл, включая ревматоидный фактор, антинуклеарные АТл и АТл к целиакии. В настоящее время тестирование на наличие этих дополнительных АТл не рекомендуют при оценке привычного невынашивания беременности.
- Лечение антифосфолипидного синдрома. Для женщин с АФС и привычным невынашиванием беременности были предложены разл. методы лечения (Kutteh, 2014). Исследования сравнивали моно- или комбинированную терапию с использованием нефракцио-нированного гепарина, низкомолекулярного гепарина, ацетилсалициловой кислоты («Аспирина») в низкой дозе, ГКС или в/в-иммуноглобулина. Сочетанное применение ГКС и препаратов гепарина обычно не рекомендуют. По сравнению с монотерапией эта комбинация может увеличить риск переломов у матери без улучшения исхода. Кроме того, в/в-иммуноглобулины не одобрены для применения при привычном невынашивании беременности.
Для женщин с АФС одна группа рецензентов пришла к выводу, что комбинация нефракционированного гепарина и ацетилсалициловой кислоты («Аспирина») в низкой дозе значительно улучшала исход беременности у женщин, у которых ранее были потери беременности в I триместре (Ziakas, 2010). Они не нашли никакого улучшения при комбинации низкомолекулярного гепарина и ацетилсалициловой кислоты («Аспирина»). Аналогичные выводы были сделаны в Кохрановской базе данных систематических обзоров (Empson, 2012).
Рекомендации Амер. коллегии акушеров и гинекологов (2018b) предполагают, чтобы женщины с привычным невынашиванием беременности и АФС, у которых ранее не было тромботических событий, профилактически получали низкую дозу ацетилсалициловой кислоты («Аспирина») 81 мг/сут внутрь и гепарин, если установлена беременность. Это продолжается до родов и в течение 6 нед после них. Схемы приема гепарина различаются, но назначение нефракционированного гепарина 5000-10 000 ЕД п/к ежедневно является широко распространённым. Некоторые эксперты предлагают начинать принимать ацетилсалициловую кислоту («Аспирин») в низких дозах до зачатия (Kutteh, 2014).
Как минимум целесообразно вести тщательное клиническое наблюдение для выявления беременности на ранних сроках.
2. Аллоиммунные факторы. Иммунная толерантность матери к полуаллогенному плоду остается недостаточно изученной (Williams, 2012). Перспективная теория предполагает, что нормальная беременность требует экспрессии блокирующих факторов, которые предотвращают отторжение матерью чужеродных АГн плода отцовского происхождения. Беременная предположительно не будет производить эти блокирующие факторы, если она разделяет HLA с отцом.
Др. аллоиммунные нарушения, которые, как предполагается, могут вызывать привычное невынашивание, включают измененную активность клеток — естественных киллеров и повышенный уровень лимфоцитотоксических АТл.
Для решения этой проблемы были разработаны разл. тесты и варианты лечения. Ни один из них не выдержал строгой проверки. В попытке исправить разрегулированный ответ на АГн плода предлагаются такие методы терапии, как в/в-иммуноглобулин и иммунизация лейкоцитами мужа или др. лица. Три PKJ4 не продемонстрировали никаких преимуществ от в/в-иммуноглобулина или плацебо у пациенток с идиопатическим выкидышем (Stephenson, 2010). Кохрановский обзор 2014 г. дает вывод, что ни один из изученных видов иммунотерапии не давал значительного преимущества по сравнению с плацебо в повышении уровня живорождения или снижении риска выкидыша в будущем у женщин с привычным невынашиванием беременности (Wong, 2014).
Как следствие, иммунотерапия не рекомендована при привычном невынашивании беременности.
д) Эндокринологические факторы:
1. Недостаточности лютеиновой фазы. От 8 до 12% привычных выкидышей являются результатом эндокринных факторов (Arredondo, Noble, 2006). Большая частота невынашивания беременности при этих расстройствах чаще всего объясняется аномальным фолликулогенезом и следующей за этим аномальной лютеиновой функцией. Предполагается, что эта так называемая недостаточность лютеиновой фазы связана с нарушением развития эндометрия при имплантации.
Лечение предполагаемой недостаточности лютеиновой фазы включало прием прогестерона, введение ХГЧ для усиления функции желтого тела или стимуляцию овуляции с помощью таких в-в, как кломифен («Кломифена цитрат»), чтобы сформировать дополнительные желтые тела. Из недавно проведенного метаанализа следует, что лечение прогестагенами может привести к небольшому снижению числа выкидышей, но этот анализ был основан на относительно некачественных данных и смешанных методах исследований (Haas, 2018).
В настоящее время лечение прогестероном не рекомендуют, несмотря на минимальные риски и затраты. Хотя вопрос приема прогестерона вызывает разногласия в случае с недостаточностью лютеиновой фазы, он однозначно показан женщинам до 8-10 нед беременности, у которых было хирургически удалено желтое тело.
2. Заболевания щитовидной железы. Хотя механизмы, с помощью которых они могут негативно влиять на беременность на ранних сроках, остаются неясными, нарушения ЩЖ, гиперпролактинемия, СД и СПКЯ заслуживают обсуждения. Из них нарушения ЩЖ уже давно считают возможной причиной ранней потери беременности и др. неблагоприятных исходов беременности. Во-первых, острый дефицит йода, нечасто встречаемый в развитых странах, связан с более высокой частотой выкидышей (Castaneda, 2002). Кроме того, женщины с гипертиреозом подвержены большему риску как самопроизвольного аборта, так и мертворождения (Andersen, 2014).
Недостаток гормонов ЩЖ встречается часто, но уровень их дефицита разный. При беременности выраженный гипотиреоз встречается редко, но частота субклинического гипотиреоза приближается к 2% (Casey, 2005). Аутоиммунный тиреоидит Хашимото — обычная причина, и его частота и тяжесть нарастают с возрастом. Несмотря на широкую распространенность, какое-либо влияние гипотиреоза на невынашивание беременности на ранних сроках не установлено (Krassas, 2010). Тем не менее De Vivo (2010) сообщает, что субклинический дефицит гормонов ЩЖ м.б. связан с потерей беременности на крайне малом сроке.
Распространенность аномально высоких уровней АТл к тиреоидной пероксидазе или тиреоглобулину в сыворотке крови беременных составляет почти 15% (Abbassi-Ghanavati, 2010; Haddow, 2011). Большинство из них эутиреоидные, но у женщин с клиническим гипотиреозом, как правило, концентрация АТл более высокая. Однако даже у женщин в эутиреоидном состоянии АТл являются признаком повышенного риска невынашивания беременности (Chen, 2011; Thangaratinam, 2011).
Т.о., современные рекомендации предлагают, чтобы все женщины с привычным невынашиванием беременности проходили исследование функций ЩЖ. Сюда входит тестирование на АТл к тиреоидной пероксидазе (Атгапе, 2019). Выраженный гипо- или гипертиреоз следует лечить, чтобы предотвратить осложнения при беременности. Остается неясным, должны ли пациенты с субклиническим гипотиреозом или аутоиммунными заболеваниями ЩЖ получать лечение (Vissenberg, 2012). Лечение может рассматриваться для пациентов, у которых и уровень ТТГ >2,5 мМЕ/л, и анализ на АТл положительный (American Society for Reproductive Medicine, 2015).
2. Гиперпролактинемия. Может нарушиться цикл овуляции в ответ на повышенный уровень пролактина в сыворотке крови, как это происходит при пролактиноме. Пролактин также может оказывать прямое воздействие на эндометрий. Hirahara (1998) сообщает об увеличении частоты успешной беременности у пациенток с гиперпролактинемией, получавших агонист дофаминовых рецепторов бромокриптин. Хотя данных немного, многие эксперты все же предлагают измерять уровень пролактина у пациенток с привычным невынашиванием беременности.
3. Сахарный диабет. СД-1 существенно повышает риск самопроизвольного прерывания беременности и серьезных ВПР (Greene, 1999). Это напрямую связано с уровнем гликемического и метаболического контроля в прегравидарный период. Важно отметить, что этот риск значительно снижается при оптимальном метаболическом контроле. Частота выкидышей у женщин с отличным уровнем контроля сопоставима с этим показателем у женщин без СД (Mills, 1988).
Кроме того, у женщин с привычным невынашиванием беременности, у которых есть СД, также м.б. более высокая степень инсулинорезистентности, чем у женщин с СД без выкидышей (Craig, 2002). Это предполагает, что инсулинорезистентность яичников может способствовать этому, как описано далее.
4. Синдром поликистозных яичников. Считается, что у женщин с СПКЯ, как правило, повышен риск выкидыша. Однако эта связь была поставлена под сомнение (Cocksedge, 2009). Напр., ингибирование ЛГ в сыворотке крови во время цикла индукции овуляции гонадотропином не улучшило исходы беременности в контролируемом исследовании. Это свидетельствует против роли повышенного уровня ЛГ, наблюдаемого при СПКЯ (Clifford, 1996).
Данные, указывающие на связь гиперинсулинемии с потерей беременности, несколько убедительнее. Инсулин модулирует действие инсулиноподобного фактора роста в яичниках, тем самым влияя на фолликулогенез и выработку стероидов. Ретроспективные исследования и исследования случай-контроль показали, что метформин снижает частоту выкидышей у женщин с СПКЯ (Glueck, 2002; Nawaz, 2010). Метформин снижает продукцию глюкозы в печени, повышает инсулиночувствительность и тем самым снижает уровень инсулина. Однако систематический обзор РКИ не выявил улучшения в борьбе с риском прерывания беременности при лечении метформином (Palomba, 2009).
В настоящее время рутинное лечение метформином женщин с СПКЯ исключительно для борьбы с потерей беременности не рекомендуют.
е) Тромбофилии. Система свертывания м.б. изменена несколькими мутациями одного гена, которые влияют на про- или антикоагулянтные белки. Мутации, предрасполагающие к тромбозу, в совокупности называемые тромбофилиями, вызываются лейденской мутацией фактора V, мутациями протромбина, антитромбина, а также протеинов С и S. Они описаны в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше). В прошлом считалось, что некоторые из этих тромбофилий вызывают привычное невынашивание беременности.
Однако крупные проспективные когортные исследования опровергли эти утверждения, и тестирование на эти аномалии при привычном невынашивании беременности больше не рекомендуют (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2018b; American Society of Reproductive Medicine, 2012).
ж) Обследование и лечение. Некоторые соображения по обследованию и ведению женщин с привычным невынашиванием беременности изложены в табл. 9. Сроки и объем обследования зависят от возраста матери, сочетанного бесплодия, симптомов и уровня тревожности пациента. На наш взгляд, после тщательного сбора анамнеза и клинического обследования нужно минимальное тестирование, направленное на установление вероятных причин.
Распространенные виды тестирования могут включать кариотипирование родителей, оценку полости матки и тестирование на АФС. Проведение скрининга на наследственные тромбофилии, эндокринные нарушения или недостаточность лютеиновой фазы имеет еще меньшую поддержку. Обследование также оценивает потенциальную потребность в психологической поддержке (Koert, 2019).
К сожалению, предполагаемая причина будет выявлена только у половины пар с привычным невынашиванием беременности. Не рекомендуют проводить эмпирическое лечение невынашивания беременности по неустановленным причинам. Даже парам, у которых нет никаких выявленных причин, дают осторожные рекомендации, что шансы на успешное достижение живорождения достаточно высоки (Branch, 2010).
Обнадеживает то, что большое когортное исследование не выявило более высоких показателей неблагоприятных исходов беременности у пациенток с привычным невынашиванием беременности в анамнезе. Конкретные установленные исходы включали врожденные аномалии, анеуплоидию, асфиксию новорожденных, НМТ плода (Sugiura-Ogasawara, 2019).
Несмотря на зависимость от возраста, результаты, приведенные в табл. 5 и 6, позволяют сделать обоснованный прогноз успешной последующей беременности даже после пяти повторных потерь. Супружеские пары могут стремиться попробовать любые методы лечения, однако специалисту требуется тщательно рассматривать эти методы на отсутствие убедительных преимуществ и проводить адекватное консультирование.
