1. Патофизиология
2. Определения
3. Этиология
4. Диагностика
5. Патология эндометрия
6. Структурные аномалии
7. Ятрогенные причины
8. Системные причины
9. Овуляторная дисфункция
10. Первичная эндометральная дисфункция
11. Список литературы и применяемых сокращений

а) Патофизиология. Эндометрий является наиболее частым источником аномальных кровотечений из половых путей. Он состоит из двух слоев: функционального и базального (рис. 1). Базальный слой находится в непосредственном контакте с миометрием, расположен под функциональным слоем. Из клеток базального слоя после менструации происходит регенерация функционального слоя.

Функциональный слой выстилает полость матки и значительно изменяется в течение менструального цикла. Во время менструации функциональный слой отторгается. Он формируется из поверхностного эпителия и подлежащего субэпителиального капиллярного сплетения. Под ними находятся строма, железы и диффузные скопления лейкоцитов.

Кровь поступает в матку по маточным и яичниковым артериям (см. рис. 1). Они дают начало аркуатным артериям, питающим миометрий, от них ответвляются радиальные артерии, отходящие к эндометрию под прямым углом. На стыке эндометрия и миометрия радиальные артерии раздваиваются, образуя базальные и спиральные артерии. Базальные артерии снабжают базальный слой эндометрия и относительно нечувствительны к гормональным изменениям. Спиральные артерии тянутся до функционального слоя, питают его и заканчиваются в субэпителиальном капиллярном сплетении.

Прогестерон играет решающую роль в индукции менструации. Существует две изоформы рецепторов прогестерона — A (PRA) и В (PRB). В секреторной фазе уровень PRB снижается в стромальных клетках и клетках железистого эпителия функционального слоя. Однако стромальные клетки продолжают экспрессировать PRA и, т.о., остаются чувствительными к прогестерону и его отмене (Maybin, 2015).

Если беременность не наступает, желтое тело регрессирует, выработка прогестерона снижается. Прогестерон действует как противовоспалительное ЛС, и поэтому прекращение его выработки повышает уровень цитокинов в эндометрии. Повышенная концентрация цитокинов вызывает приток лейкоцитов, которые выделяют литические ферменты. Эти матриксные металлопротеиназы разрушают строму и сосудистую структуру функционального слоя (Critchley, 2011).

Последующее кровотечение и отторжение функционального слоя эндометрия представляет собой менструацию (Jabbour, 2006). Одновременно со снижением выработки прогестерона уменьшается уровень тканевого фактора эндометрия и ингибитора активатора плазминогена-1. Эти два белка способствуют гемостазу во время лютеиновой фазы, а их снижение создает условия, способствующие кровотечению и фибринолизу (Lockwood, 2011). Наконец, падение уровня прогестерона повышает концентрацию ЦОГ-2 — фермента, необходимого для синтеза Pg.

В результате уровень PgF_2a повышается и вызывает резкий спазм спиральных артериол. Существуют разл. мнения относительно того, вызывает ли эта вазоконстрикция гипоксию, необходимую для быстрого отслоения эндометрия / служит только для минимизации объема менструальной кровопотери (Maybin, 2015; Schatz, 2016).

Остановка менструального кровотечения зависит от состояния системы свертывания крови в эндометрии. Первоначально в ответ на повреждение эндотелия происходят агрегация и активация тромбоцитов. Этому способствует как взаимодействие тромбоцитарного гликопротеина с фактором фон Виллебранда, так и образование тромбина, инициируемое тканевым фактором.

Впоследствии в процессе свертывания образуется фибрин и формируется сгусток крови, обеспечивающий герметизацию кровоточащих сосудов. Кроме того, оставшиеся артериолы эндометрия сужаются, ограничивая дальнейшее кровотечение (Ferenczy, 2003). Во время менструации повышенная выработка эндометрием ГКС способствует контролю объема кровопотери за счет подавления воспалительной реакции.

Нарушение любого из вышеперечисленных механизмов может привести к аномальной менструации и к увеличению объема кровопотери.

б) Определения. Менструация у женщин обычно наступает каждые 28±7 дней. Средняя продолжительность менструации составляет 5 дней, а объем менструальной кровопотери в норме не >80 мл. Отклонение от этих параметров — аномальное маточное кровотечение (АМК), которое м.б. острым/хроническим. Острое АМК определяется как сильное кровотечение, требующее немедленного вмешательства для предотвращения продолжения кровопотери.

Хроническое АМК определяется как кровотечение, которое наблюдается длительное время — не <6 мес. Для классификации разл. видов АМК используются термины, приведенные ниже (Munro, 2018).

Характер менструации можно классифицировать по четырем признакам: объему, длительности, частоте и регулярности кровопотери (табл. 1). Обильное менструальное кровотечение (ОМК), ранее называемое меноррагией, характеризуется кровопотерей >80 мл за менструальный период. Продолжительность менструаций может варьировать, но не должна превышать 8 дней. Третий признак — частота кровотечений, т.е. количество дней между менструациями. Частые кровотечения — это менструации с интервалом <24 дней.

К редким менструациям, называемым олигоменореей, относят менструации с интервалом >38 дней. Отсутствие менструального кровотечения 90 дней называют «аменорея». Наконец, следует обращать внимание на вариабельность менструального цикла. При изменении продолжительности цикла на >10 дней цикл считается нерегулярным. Напр., один цикл может длиться 28 дней, а другой — 60 дней.

Ранее для описания АМК без четко установленной патологии часто использовался термин «дисфункциональное маточное кровотечение». В настоящее время от этого термина отказались в пользу описания конкретных причин кровотечений (Fraser, 2011).

Существуют также термины для описания кровотечений, возникающих вне менструации. Межменструальное кровотечение — это кровотечение, обычно кратковременное, которое происходит между нормальными менструациями. Ранее для описания этого состояния использовался термин «метроррагия». Межменструальное кровотечение, вызванное вагинальным сексом, называется «посткоитальное кровотечение». Значение терминов пред-/постменструальные кровянистые выделения можно понять из их названия.

Прием гормональных ЛП может привести к прорывному, незапланированному кровотечению. Кровотечение отмены — это запланированное кровотечение, которое наступает в результате резкого снижения уровня прогестерона. Маточные кровотечения могут возникать не только у женщин репродуктивного возраста. Преждевременное менархе — это начало менструаций в детском возрасте. Это отклонение менструального цикла более подробно описывается в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. В этой статье также описываются постменопаузальные кровотечения.

Хотя ОМК — менструальная кровопотеря >80 мл, объем менструаций определяется на основе субъективной оценки самой пациентки. В 1966 г. Hallberg и соавт. впервые описали метод извлечения Hb из гигиенических салфеток с применяется гидроксида натрия. Hb преобразуется в гематин и измеряется спектрофотометрическим методом. Позже этот метод с образованием щелочного гематина был модифицирован.

В настоящее время используются современные гигиенические салфетки, содержащие суперабсорбирующие полимерные гранулы (Magnay, 2010). Этот точный подход широко применяется в исследованиях, но в обычных клинических условиях его использование ограничено.

Для оценки менструальной кровопотери также проводится измерение концентрации Hb и Ht. Концентрация Hb <12 г/дл свидетельствует о вероятном ОМК. Нормальный уровень, однако, не исключает ОМК, т.к. многие женщины с клинически значимыми кровотечениями имеют нормальные показатели.

Др. метод включает определение количества и типа прокладок/тампонов, используемых женщиной во время менструации. В 2004 г. Warner и соавт. доказали, что наличие сгустков диаметром > 1 дюйма (2,54 см), а также необходимость смены прокладки чаще чем 1 р/3 ч являются признаками ОМК.

Попытки стандартизировать оценку кровотечения привели к созданию графической шкалы оценки величины менструальной кровопотери (рис. 2). Для оценки кровопотери женщины ежедневно записывают количество и степень пропитывания используемых гигиенических средств (неполное, умеренное, полное пропитывание). Один балл ставится за каждый не полностью пропитанный тампон, 5 баллов — за умеренно пропитанный и 10 баллов — за полностью пропитанный.

При применении прокладок используется аналогичная шкала: 1, 5 и 20 баллов соответственно. За наличие мелких сгустков диаметром 2 мм начисляется 1 балл, диаметром 3 мм — 5 баллов. Затем баллы за каждый день суммируются. Более 100 баллов за все дни менструации соответствуют кровопотере >80 мл (Higham, 1990).

В качестве еще одного метода измерения можно использовать менструальную чашу. Ее располагают во влагалище, подобно диафрагме, это позволяет собирать менструальную кровь. Чашу можно вынимать, опорожнять, мыть и устанавливать несколько раз в день. Существуют разл. размеры и степень жесткости чаш, т.о., можно подобрать чашу для рожавших и нерожавших женщин. Существуют одноразовые чаши.

Еще один вариант оценки характера АМК — это менструальные календари. В течение месяца необходимо записывать даты и объем кровотечений. Календари можно использовать как для диагностики, так и для наблюдения во время лечения. Также существуют приложения для смартфонов, с помощью которых можно фиксировать время и обильность менструации (Moglia, 2016). Приложения Clue и iPeriod позволяют ежедневно составлять графики менструального цикла и оставлять заметки. Приложение Me-Period собирает данные по графической шкале оценки величины менструальной кровопотери.

в) Этиология. В зависимости от объективности измерения величины кровопотери, истинные показатели распространенности АМК могут варьировать. Данные могут отличаться в зависимости от определений АМК. Обычно частота АМК варьирует в пределах 10-30% (Liu, 2007; Matteson, 2013).

Больше всего на частоту АМК влияют возраст и репродуктивный статус, эти факторы помогают определить значимость и риски АМК. До наступления менархе любые кровянистые выделения считаются АМК. У детей чаще наблюдается влагалищное, а не маточное кровотечение. Маточные кровотечения обычно возникают в результате повышенного воздействия эндогенных/экзогенных эстрогенов. Кровотечение в этой возрастной группе описывается в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.

В подростковом возрасте АМК возникает в результате ановуляции и нарушения свертывания крови, которые значительно чаще возникают в этом возрасте, чем в репродуктивном (Ahuja, 2010). В то же время доброкачественные новообразования/ЗНО встречаются реже. В этой группе пациенток возможны беременность, ИППП и сексуальное насилие.

После подросткового возраста функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси постепенно нормализуется, и ановуляторные маточные кровотечения встречаются реже. С началом сексуальной жизни повышается частота кровотечений, обусловленных беременностью и ИППП. Частота кровотечений, обусловленных лейомиомой, аденомиозом и полипами эндометрия, также увеличивается с возрастом.

Во время перименопаузы, как и в период перименархе, ановуляторные маточные кровотечения, вызванные дисфункцией гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, встречаются чаще. В то же время частота кровотечений при беременности и ИППП снижается. С возрастом повышается риск развития доброкачественных новообразований/ЗНО.

После менопаузы кровотечение обычно возникает вследствие атрофии эндометрия/влагалища, при полипах эндометрия. В этой возрастной группе чаще встречаются и ЗНО, особенно аденокарцинома эндометрия. Реже эстрогенпродуцирующие карциномы яичников могут вызывать гиперплазию эндометрия и АМК. Причиной кровотечения м.б. язвенные поражения вульвы, влагалища и шейки матки. В редких случаях серозно-кровянистые выделения из маточных труб могут напоминать маточное кровотечение.

Т.о., при обнаружении кровотечения у женщин этой возрастной группы требуется проведение обследования для исключения этих видов рака.

Существует множество причин кровотечений из половых путей (табл. 2). Для систематизации основных причин АМК Международная федерация гинекологов и акушеров создала классификационную систему PALM-COEIN (Munro, 2011, 2018). Буквы соответствуют структурным и неструктурным причинам АМК: полип (Polyp), аденомиоз (Adenomyosis), лейомиома (Leiomyoma), малигнизация и гиперплазия эндометрия {Malignancy and hyperplasia), коагулопатия (Coagulopathy), овуляторная дисфункция (Ovulatory disorders), дисфункция эндометрия (Endometrial dysfunction), ятрогенные (Iatrogenic) и неклассифицированные АМК (Not otherwise classified).

К неклассифицированным АМК относят нарушения, которые выявляются только с использованием биохим. методов/могут служить причиной и способствовать возникновению АМК у конкретной пациентки, хотя окончательно они не определены. Примерами являются истмоцеле, артериовенозные мальформации и гипертрофия миометрия. Беременность не рассматривается в этой классификации, хотя АМК встречается у 15-20% беременных (Everett, 1997; Weiss, 2004). Кровотечение может указывать на ранний аборт, внематочную беременность, инфекцию шейки матки, трофобластическую болезнь, выворот шейки матки и полип, хотя часто в этих случаях причину кровотечения установить не удается.

Подробное описание этого вида кровотечений можно найти в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.

г) Диагностика:

1. Анамнез и физикальный осмотр. При АМК основная цель диагностики заключается в исключении беременности/рака, а также в выявлении причины, лежащей в основе кровотечения, для проведения последующего оптимального лечения. На начальном этапе обследования проводится тщательный сбор анамнеза, включающий определение возраста менархе, даты последней менструации, метода контрацепции, периодичности и объема кровотечений.

Для установления причины АМК могут помочь сопутствующие симптомы, такие как повышенная ТТ, усталость, давление в области таза, наличие тканевых масс в менструальной крови и боль. Проводится описание АнМК с учетом семейного анамнеза, а также скрининг на выявление наследственных коагулопатий. Важно уточнить, какие ЛП принимает пациентка, т.к. при АМК возможен прием НПВС, антикоагулянтов и ЛП, побочным эффектом которых м.б. гиперпролактинемия.

Эффективность биодобавок, способных влиять на свертываемость крови, таких как женьшень, чеснок, гинкго, дягиль лекарственный и зверобой, недостаточно изучена (Cordier, 2012).

Большинство гинекологических заболеваний не всегда имеет специфический характер кровотечений, пациентки могут жаловаться на ОМК и/или межменструальные кровотечения. Болевые симптомы м.б. циклическими/не-циклическими. Т.о., клинические симптомы не всегда помогают в диагностике основной причины кровотечения, но могут использоваться для оценки улучшения состояния в ходе терапии.

Частым симптомом АМК, вызванных ВПР половых органов, инфекциями и осложнениями беременности, является дисменорея. Это можно объяснить ролью Pg как при ОМК, так и при дисменорее. Болезненный половой акт и нециклическая боль реже встречаются у женщин с АМК и обычно являются признаками структурных нарушений/инфекционной этиологии.

Гинекологический осмотр помогает определить этиологию заболевания. Кроме того, осмотр помогает подтвердить, что кровотечение является маточным, т.к. вагинальные, ректальные и уретральные кровотечения имеют схожие проявления. При отсутствии активного кровотечения дополнительно производят забор образцов мочи/ кала на скрытую кровь.

В комплекс обследования при АМК входят: ОАК, цитологическое исследование соскоба шейки матки, УЗИ (с/без инфузии изотонического р-ра натрия хлорида), биопсия эндометрия и гистероскопия. Во многих случаях не все из этих методов необходимы, обследование проводится индивидуально, исходя из предполагаемого диагноза, доступных ресурсов и подготовки специалиста.

2. Лабораторная диагностика:

- Анализ на β-хорионический гонадотропин человека и биохимический анализ крови. Выкидыш, внематочная беременность и трофобластическая болезнь могут вызывать опасные для жизни кровотечения. Осложнения беременности можно исключить с помощью определения уровня 0-субъединицы ХГЧ в моче/сыворотке крови. Этот тест обычно проводится у всех женщин репродуктивного возраста при наличии матки.

При АМК ОАК позволяет выявить анемию, отражающую степень кровопотери и пороговые значения количества тромбоцитов. При хронической форме АМК количество эритроцитов отражает микроцитарную, гипохромную анемию, наблюдается снижение среднего объема эритроцитов, среднего содержания Hb и средней концентрации Hb. Кроме того, у женщин с классической формой ЖДА из-за хронической кровопотери наблюдается повышенное количество тромбоцитов. Если причина анемии не ясна, в случае тяжелой ее формы/неэффектив-ности терапии ЛП железа внутрь, показано определение уровня железа в сыворотке крови.

ЖДА может приводить к снижению уровня сывороточного ферритина и железа при повышении ОЖСС. Лабораторная диагностика нарушений системы гемостаза показана при АКТ/наличии ОМК без какой-либо установленной причины.

3. Диагностика цервицита. Цервицит часто вызывает межменструальные/посткоитальные кровянистые выделения. Соответственно, проводится микроскопическое исследование цервикального секрета (мазок на флору). В слизисто-гнойном отделяемом обнаруживаются нейтрофилы (>30 в п.з. микроскопа) и эритроциты. При трихомониазе выявляются трихомонады. Кровотечение при цервиците часто возобновляется при заборе проб из рыхлого эпителия воспаленной шейки матки.

Слизисто-гнойный цервицит обусловлен цервикальной инфекцией, которая м.б. вызвана Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae (Brunham, 1984). В 2015 г. CDC рекомендовал при обнаружении слизисто-гнойного цервицита проводить анализы на оба возбудителя. Более того, даже при отсутствии обильных выделений эти микроорганизмы могут вызывать эндометрит (Wiesenfeld, 2002). Т.о., при кровотечении/кровянистых выделениях необходимо проводить скрининг на наличие этих двух инфекций у женщин в группах риска.

Наконец, ВПГ может проявляться в виде диффузных эрозивных и геморрагических эктоцервикальных поражений. При наличии подобных признаков и отсутствии ВПГ в анамнезе необходимо взять мазок из очага поражения для диагностики методом ПЦР/серологическим методом.

4. Цитологическое исследование соскоба или биопсия шейки матки. Рак шейки матки, как и рак эндометрия, может вызывать кровотечение и быть обнаружен по результатам диагностического ПАП-теста (назван в честь греч. врача-гинеколога Папаниколау, внедрившего его в практику). Наиболее часто аномальные результаты цитологии вызваны плоскоклеточной патологией и могут указывать на цервицит, интраэпителиальную неоплазию и рак. Реже встречаются атипичные железистые/эндометриальные клетки.

Т.о., в зависимости от результатов цитологического исследования и возраста, пациентке м.б. рекомендовано проведение кольпоскопии с биопсией, выскабливанием цервикального канала и/или биопсией эндометрия, как описано в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. Кроме того, иногда при видимом поражении влагалища/шейки матки может начаться кровотечение, в этом случае требуется проведение прямой биопсии щипцами Тишлера.

5. Биопсия эндометрия:

- Показания. АМК во многих случаях обусловлены патологией эндометрия, которую подразделяют на очаговую (лейомиома, полип)/диффузную (гиперплазия, рак, эндометрит). Эта классификация может помочь при выборе метода диагностики. Некоторые методы обладают большей чувствительностью для выявления очаговых поражений, тогда как другие — для диагностики диффузных поражений. Проведение скрининга рака эндометрия у женщин в группе низкого риска при отсутствии симптомов не рекомендуется (Smith, 2018).

В большинстве случаев при раке эндометрия наблюдаются АМК. Заболеваемость и риск развития рака эндометрия повышаются с возрастом. Чаще всегда он развивается в постменопаузе (Siegel, 2019). Т.о., у женщин в постменопаузе с АМК необходимо исключать рак эндометрия путем проведения его биопсии. В пременопаузальном периоде неоплазия эндометрия чаще развивается при ожирении и/или хронической ановуляции. В частности, Амер. коллегия акушеров и гинекологов (2016а) рекомендует всем женщинам >45 лет с АМК проходить обследование для оценки состояния эндометрия.

Биопсия эндометрия также рекомендуется женщинам <45 лет после неудачных попыток лечения, при наличии в анамнезе персистирующих АМК, монотерапии эстрогенами, при ожирении, СПКЯ. Др. факторы риска включают СД, прием тамоксифена и генетическую предрасположенность к раку матки (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2015). Генетические синдромы и соответствующие им гены включают наследственный неполипоидный рак толстой кишки/синдром Линча (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2); синдром Пейтца-Егерса (STK11); синдром Коудена (PTEN); синдром Ли-Фраумени (ТР53); и полимераза-ассоциированный полипоз (POLDI) (Ring, 2017).

- Метод биопсии. Диагностическая точность зависит от количества полученной ткани эндометрия (Reijnen, 2017). При проведении процедуры необходимо получить как можно больше образцов ткани для исследования. Кроме того, желательно определить как очаговые, так и диффузные поражения. Наконец, необходимо учитывать состояние пациентки во время процедуры, стоимость, невозможность войти в полость матки и количество непригодных для анализа тканей.

В течение многих лет получение проб эндометрия проводилось при дилатации и кюретаже. По данным одного исследования, биопсию эндометрия не удалось провести лишь в 0,5% случаев (Hefler, 2008). Чувствительность метода для выявления гиперплазии/рака эндометрия >90% (Sany, 2012; Yarandi, 2010). Однако слепой забор материала не всегда позволяет выявить патологические изменения (Stock, 1975). Особенно это касается очаговых поражений (Bettocchi, 2001).

Дилатация и кюретаж сопряжены с хирургическими рисками и расходами, послеоперационной болью и необходимостью анестезии во время операции. По этим причинам рассматривались и др. методы, которые можно применять в амбулаторных условиях.

Ранее использовались металлические кюретки, напр. кюретки по Новаку и Кеворкяну (рис. 3). Образцы, полученные с помощью этих кюреток, аналогичны образцам, полученным при гистерэктомии, что доказывает эффективность этого метода биопсии (Stovall, 1989; Ferenczy, 1979). Недостатками этих методов являются дискомфорт и редкие осложнения в виде перфорации матки и инфекции.

Чтобы свести такие осложнения к минимуму, для проведения биопсии эндометрия использовались гибкие пластиковые аспирационные кюретки. Их преимуществом является то, что с их помощью м.б. получены образцы ткани для диагностики диффузной патологии эндометрия. Эффективность этого метода сопоставима с забором материала при дилатации и кюретаже полости матки/гистер-эктомии (Dijkhuizen, 2000; Stovall, 1991). Кроме того, этот метод вызывает меньший дискомфорт для пациентки. Наиболее распространенным одноразовым устройством для проведения биопсии эндометрия является аспирационная кюретка Пайпеля (см. рис. 3).

До проведения биопсии эндометрия у женщин репродуктивного возраста необходимо исключить беременность. Введение устройства часто приводит к спазмам, поэтому перед процедурой рекомендуется прием НПВС. В некоторых случаях боль помогает купировать 2% р-р лидокаина медленно трансцервикально ангиокатетером 18-го калибра 5 мл (Dogan, 2004; Giiler, 2010). Альтернативным средством является 2% гель с лидокаином, 1 мл наносят на область контакта со щипцами и 2 мл вводят в эндоцервикальный канал (Кагаса, 2016).

Перед процедурой врач устанавливает зеркало, обрабатывает шейку матки АБ-р-ром. Во многих случаях для обеспечения прохода кюретки Пайпеля через шейку матки в ее полость используются однозубые щипцы. При размещении щипцов на передней губе шейки матки медленное закрытие зажима может уменьшить дискомфорт пациента. Зонд Пайпеля продвигается до дна матки, раз-метка на нем позволяет измерить ее длину. Затем внутренняя часть зонда Пайпеля втягивается, создавая тягу внутри цилиндра. Зонд Пайпеля несколько раз продвигается по траектории от дна матки до области внутреннего зева.

Устройство слегка проворачивается при движении, что позволяет получить образцы со всех поверхностей эндометрия. После заполнения зонда его удаляют, содержимое помещают в заполненный формалином сосуд. Наконечник зонда Пайпеля не следует погружать в формалин перед повторным введением. Чтобы обеспечить забор достаточного количества материала, зонд вводится 2-3 раза. В редких случаях при введении устройства наступает реакция организма в виде стимуляции блуждающего нерва. В этом случае процедура прекращается, и пациентке оказывают необходимую МП.

Несмотря на преимущества, аспирационная кюретка Пайпеля имеет ограничения для использования. Во-первых, полученная ткань м.б. недостаточно информативна/недостаточного количества для гист. диагностики. У женщин в постменопаузе часто обнаруживается рак/гиперплазия эндометрия (Goebel, 2019; Kandil, 2014). Если образец ткани неадекватный для гист. исследования, пациенткам в постменопаузе с низким риском развития рака проводят трансвагинальное УЗИ.

Тонкий слой эндометрия обычно является признаком атрофии, и если кровотечение проходит, то дальнейший забор образцов обычно не требуется.

У женщин группы низкого риска при наличии УЗИ-признаков очагового поражения эндометрия рекомендуется проведение гистероскопии. В случае получения образца эндометрия несоответствующего качества/количества у пациенток с высоким риском развития рака проводят дилатацию и кюретаж полости матки (Arafah, 2014). Для выявления очаговых поражений одновременно проводят гистероскопию.

В пременопаузе при получении неадекватных образцов ткани эндометрия рекомендуется проведение дилатации и кюретажа полости матки под контролем гистероскопии. Как уже было упомянуто ранее, пациентки этой группы изначально отбирались из-за имеющегося риска развития рака эндометрия. Перед операцией дополнительно рекомендуется проведение трансвагинального УЗИ для выявления др. возможных причин АМК в этой группе женщин.

Вторым ограничением при заборе образцов эндометрия с помощью аспирационного устройства Пайпеля является отсутствие доступа в полость матки. Напр., стеноз шейки матки может препятствовать взятию проб. Методы лечения описаны в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. Подслизистая лейомиома вблизи перешейка также может препятствовать проходимости устройства в полость матки. В группу риска по развитию стеноза входят нерожавшие женщины, женщины в постменопаузальном периоде, которые не подвергались операциям на шейке матки (Williams, 2008; Xie, 2018).

При стенозе шейки матки обычно проводится повторная попытка биопсии эндометрия. При второй неудачной по-пытке/миоме матки рекомендуется проведение гистероскопии и дилатации и кюретажа полости матки.

Третье ограничение — недостаточная диагностическая значимость «-» результата Пайпель-биопсии. По данным одного из метаанализов, при биопсии рак эндометрия не удалось выявить в 0,7% случаев (Clark, 2002а). Т.о., «+» результат гистологии точен в плане диагностики рака, но «-» результат полностью его не исключает, поэтому, если при проведении биопсии эндометрия получена нормальная ткань, но кровотечение продолжается, несмотря на консервативное лечение/при высокой степени подозрения на рак эндометрия, необходимо повторить забор проб.

Наконец, забор ткани эндометрия сопровождается высоким процентом л/о-результатов при наличии очаговой патологии, такой как полипы эндометрия (Demirkiran, 2012; Svirsky, 2008; Xie, 2018). Из-за всех этих ограничений при взятии проб эндометрия использовали УЗИ и/или гистероскопию.

Кроме устройства Пайпеля, для забора ткани эндометрия используется устройство Tao Brush. Оно представляет собой длинную щетку, которую вводят внутрь полости матки и поворачивают для взятия пробы. С помощью устройства Пайпеля получают ткань для гист. исследования, а с помощью щетки Tao Brush — образец для цитологического анализа. Хотя чувствительность последнего метода сопоставима с др. методами, он не получил широкого распространения (Abdelazim, 2015; Del Priore, 2001).

6. Ультразвуковое исследование:

- Трансвагинальное ультразвуковое исследование. Трансвагинальное УЗИ — широкодоступный и экономичный метод диагностики, который обычно используется при диагностике причин АМК. Трансвагинальное УЗИ м.б. дополнением к биопсии/гистероскопии при оценке эндометрия. Однако из-за большего комфорта пациентки и улучшенного разрешения изображения трансвагинальное УЗИ также часто используется в качестве основного метода диагностики. Еще одно преимущество трансвагинального УЗИ — его способность оценивать состояние миометрия и придатков матки. С его помощью можно получить данные о строении эндо-/миометрия, в отличие от гистероскопии и биопсии.

Трансвагинальное УЗИ позволяет выявить такую патологию, как лейомиома, аденомиоз и эстрогенпродуцирующие опухоли яичников.

Трансвагинальное УЗИ является наиболее информативным и чувствительным методом для определения толщины эндометрия. На сагиттальном срезе толщина эндометрия измеряется как расстояние между двумя поверхностями эндометрия, визуализируется как гиперэхогенная полоса эндометрия по центру тела матки (рис. 4). Если внутри полости есть жидкость, ее не учитывают при проведении расчетов. Измеряется толщина эндометрия с каждой стороны от жидкости, а затем эти показатели суммируются.

К факторам, которые могут ограничить визуализацию и точность измерения эндометрия, относят ожирение и патологию матки, напр. миому и аденомиоз. Как в пременопаузе, так и в постменопаузе утолщение эндометрия может свидетельствовать о диффузной/очаговой патологии. Однако трансвагинальное УЗИ имеет низкую чувствительность при проведении ДД этих двух состояний. В таких случаях более информативными методами выявления очаговых поражений являются соногистерография/гистероскопия.

У женщин в постменопаузе с АнМК утолщение эндометрия сопряжено с риском развития рака эндометрия. Толщина эндометрия 3,4±1,2 мм обычно отражает атрофические изменения, тогда как большая толщина соответствует гиперплазии эндометрия, интраэпителиальной неоплазии и раку эндометрия (Granberg, 1991). При раке эндометрия прогностическая значимость «-» результата >99% была получена при толщине <4 мм (Karlsson, 1995; Tsuda, 1997). Этот порог, вероятно, не зависит от применения заместительной гормональной терапии (Smith-Bindman, 1998).

При заместительной гормональной терапии в циклическом режиме рекомендовано проведение трансвагинального УЗИ через 4-5 дней после прекращения циклического кровотечения (Goldstein, 2001). Женщинам с АнМК в постменопаузе при толщине эндометрия >4 мм обычно рекомендуется пройти дополнительное обследование — инфузионную соногистерографию с изотоническим р-ром натрия хлорида, гистероскопию и биопсию эндометрия.

Хотя эти критерии могут снизить частоту проведения биопсии у многих пациенток, некоторые специалисты считают л/о-показатели слишком высокими. В одном ретроспективном когортном исследовании с участием 4000 женщин с кровотечениями в постменопаузе чувствительность метода в выявлении рака эндометрия составила 97% при толщине <3 мм и 94% при толщине <4 мм (Wong, 2016). Эти данные соответствуют данным метаанализа Timmermans и соавт. (2010) Кроме того, у женщин, страдающих СД/ожирением, пороговое значение в 4 мм м.б. прогностически менее значимым (van Doorn, 2004).

Из-за этих опасений некоторые специалисты настоятельно рекомендуют проведение гистероскопии с биопсией/взятием проб эндометрия при всех кровотечениях в постменопаузальном периоде (Litta, 2005; Tabor, 2002).

Для женщин в постменопаузе без факторов риска рака эндометрия и без кровотечения вероятность развития рака/гиперплазии невысокая. Это касается и тех пациенток, у которых толщина эндометрия превышает общепринятые пороговые значения (Fleischer, 2001; Jokubkiene, 2016). Специалисты Амер, коллегии акушеров и гинекологов (2018с) отмечают, что при толщине эндометрия >4 мм в этой группе не требуется проведение дальнейшего обследования. Оно проводится в зависимости от сопутствующих рисков. Однако, согласно анализу принятия решений, проведенному Smith-Bindman и соавт. (2004), забор эндометрия следует проводить при толщине эндометрия >11 мм у бессимптомных женщин в постменопаузе.

В этой подгруппе часто выявляются очаговые поражения, что приводит к необходимости измерения толщины эндометрия. Т.о., предпочтительными методами диагностики, при необходимости дополнительной оценки эндометрия, являются инфузионная соногистерография с изотоническим р-ром натрия хлорида/гистероскопия (Schmidt, 2009; Wong, 2016).

Проводились также исследования с целью определения пороговых значений толщины эндометрия для выявления патологии эндометрия у женщин в пременопаузе с АМК. Merz и соавт. (1996) обнаружили, что нормальная толщина эндометрия у женщин в пременопаузе не >4 мм на 4-й день менструального цикла и >8 мм на 8-й день. Однако у женщин в пременопаузе толщина эндометрия может значительно варьировать в пределах от >4 до >16 мм (Breitkopf, 2004; Goldstein, 1997; Shi, 2008). Т.о., порог нормальной толщины эндометрия для этой группы не был определен.

Помимо толщины при диагностике причин АМК также учитываются др. УЗИ-параметры эндометрия. Был предложен ряд терминов и их стандартизация, однако они не получили достаточного обоснования (Leone, 2010; Sladkevicius, 2018). К таким признакам относятся точечные кистозные участки внутри эндометрия, которые могут свидетельствовать о наличии полипа. Гипоэхогенные образования, деформирующие эндометрий, происходящие из внутреннего слоя миометрия, которые, скорее всего, являются подслизистыми лейомиомами. У женщин в постменопаузе часто можно обнаружить жидкость в полости эндометрия, что обычно свидетельствует о доброкачественном процессе (Bar-Hava, 1998; Vuento, 1996).

Данные УЗИ, специфичные для рака эндометрия, не определены, но некоторые УЗИ-признаки чаще обнаруживаются при его наличии. Напр., сочетание гипо-/гиперэхогенных включений в эндометрий, неравномерный эндометриально-миометриальный переход могут указывать на ЗНО. Т.о., с учетом этих данных даже при нормальной толщине эндометрия у пациенток в постменопаузе есть необходимость в проведении биопсии/гистероскопии с биопсией для исключения ЗНО (Sheikh, 2000).

- Инфузионная сонография с изотоническим раствором натрия хлорида. Инфузионная сонография с изотоническим р-ром натрия хлорида, также известная как соногистерография/гистеросонография, позволяет детально оценить полость эндометрия. При проведении исследования полость заполняется жидкостью и расширяется. Этот метод исследования позволяет идентифицировать новообразования эндометрия, вызывающие АМК. Они включают полипы эндометрия, подслизистые лейомиомы и сгустки крови внутри полости, которые при трансвагинальном УЗИ часто выглядят как неприметные искажения/утолщение эндометрия (рис. 5).

Поскольку при соногистерографии также исследуется и миометрий, этот метод диагностики может помочь в ДД поражения эндометрия, подслизистого слоя и интрамуральных образований.

Что касается выявления очаговых поражений полости матки, соногистерографию часто сравнивают с гистероскопией, т.к. они обладают схожей диагностической точностью (Maheux-Lacroix, 2016; Seshadri, 2015). Важно отметить, что достоверно провести ДД между доброкачественным новообразованием и ЗНО с помощью этих методов нельзя. Т.о., поскольку многие очаговые поражения могут оказаться ЗНО, рекомендуется после их обнаружения проводить биопсию/эксцизию структурных поражений, которые относятся к факторам риска. Для этого обычно используется операционная гистероскопия.

Несмотря на точность выявления очаговых поражений, при диффузных поражениях, напр. при гиперплазии и раке, точность соногистерографии не превышает точности трансвагинального УЗИ. Т.о., при необходимости исключения рака у женщин с АМК соногистерография не имеет преимуществ перед УЗИ.

У соногистерографии есть и др. ограничения. Противопоказания включают беременность, ВЗОМТ в острой фазе, стеноз шейки матки. Кроме того, проведение соногистерографии зависит от фазы менструального цикла, ее лучше всего выполнять в фазу пролиферации (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2016b). При проведении соногистерографии до овуляции можно избежать прерывания беременности на ранней стадии. Кроме того, проведение исследования в фазе пролиферации может свести к минимуму вероятность л/о и л/п-результатов.

А именно, толстый секреторный слой эндометрия может скрывать/быть ошибочно принят за очаговые поражения, такие как небольшие по-липы/очаговая гиперплазия. Кроме того, соногистерография обычно доставляет пациентке больший дискомфорт, чем УЗИ, и в ~5% случаев исследование не завершается из-за стеноза шейки матки/дискомфорта пациентки. Стеноз более распространен у женщин в постменопаузе, частота незавершенных исследований аналогична таковой при диагностической гистероскопии.

- Другие методы сонографической визуализации. В некоторых случаях др. методы визуализации оказываются более информативными, чем трансвагинальное УЗИ и соногистерография. Допплеровское сканирование может применяться при УЗИ для оценки васкуляризации. Напр., сосуд, питающий очаговое образование эндометрия, является признаком полипа эндометрия. Также трехмерные УЗИ и соногистерография помогают наиболее точно определить этиологию очаговых поражений эндометрия (Benacerraf, 2008; Makris, 2007).

Однако даже с учетом улучшенной визуализации трехмерная соногистерография не превосходит двухмерную по этому показателю (Nieuwenhuis, 2017). Множество неравномерно ветвящихся сосудов, выявленных при допплерографии, могут свидетельствовать о ЗНО (Dueholm, 2014). Для ДД ЗНО и доброкачественного образования эндометрия используется трехмерная энергетическая допплерография, но значимость этого метода до сих пор не определена (Dueholm, 2015; Opolskiene, 2010). Хотя МРТ является более предпочтительным методом, чем КТ, ее редко проводят при обследовании пациенток с АМК.

МРТ используется для визуализации эндометрия в тех случаях, когда УЗИ неинформативно и отсутствует возможность проведения соногистерографии/гистероскопии (Bennett, 2011).

7. Гистероскопия. При гистероскопии эндоскоп малого диаметра вводится в полость матки, как описано в отдельной статье на сайте (просим вас пользоваться формой поиска по сайту выше, затем она расширяется изотоническим р-ром натрия хлорида/другим р-ром для улучшения визуализации. Гистероскопия с прицельной биопсией позволяет проводить гист. диагностику любых аномальных участков (Ceci, 2002; Tinelli, 2008). Другим основным преимуществом гистероскопии является возможность обнаружить очаговую в/маточную патологию, такую как лейомиома и полип эндометрия, которые м.б. не диагностированы при проведении биопсии/трансвагинального УЗИ (Maheux-Lacroix, 2016; Tahir, 1999). Эти образования можно сразу удалить во время гистероскопии.

Из-за этих преимуществ некоторые сторонники гистероскопии выбирают этот метод в качестве основного для диагностики АМК. Однако инвазивность и высокая стоимость являются минусами гистероскопии, несмотря на ее высокую эффективность. Более того, хотя точность гистероскопии для выявления рака эндометрия высока, она все же ниже при выявлении гиперплазии эндометрия/интраэпителиальной неоплазии (Gkrozou, 2015; Lasmar, 2006). В связи с этим рекомендуется проводить биопсию эндометрия/выскабливание полости матки в сочетании с гистероскопией (Ben-Yehuda, 1998; Clark, 2002b).

Гистероскопия имеет и др. ограничения. Стеноз шейки матки иногда мешает введению эндоскопа, а чрезмерное ее расширение может привести к значительному оттоку р-ра и недостаточному расширению полости для ее визуализации. Кроме того, сильное кровотечение может затруднять проведение гистероскопии. Гистероскопия является более дорогостоящим и технически сложным исследованием по сравнению с трансвагинальным УЗИ/соногисте-рографией. Если исследование выполняется в амбулаторных условиях, а не в операционной, то стоимость его будет меньше. Однако дискомфорт пациентки при проведении процедуры в амбулаторных условиях может привести к тому, что обследование не будет проведено в полном объеме.

Болевые ощущения во время процедуры можно снизить, используя меньший диаметр/гибкий гистероскоп (Cicinelli, 2003; Paulo, 2015).

Еще одной сложностью при проведении гистероскопии является возможное обсеменение БП злокачественными клетками при прохождении р-ра через фаллопиевы трубы (Bradley, 2004; Zerbe, 2000). Однако, несмотря на это, прогноз для пациентки в таких случаях не ухудшается (Chang, 2011; Soucie, 2012). Специалисты Амер, коллегии акушеров и гинекологов (2018а) считают гистероскопию приемлемым методом обследования при АМК за исключением рака матки/шейки матки на поздней стадии.

8. Резюме по диагностическим процедурам. При сравнении биопсии эндометрия, УЗИ, соногистерографии и гистероскопии нельзя выделить наиболее подходящий метод обследования пациенток при АМК. Тем не менее на начальном этапе по нескольким причинам следует выбрать трансвагинальное УЗИ. Этот метод хорошо переносится, недорогостоящий и требует относительно небольших навыков от врача (рис. 6, 7). Кроме того, с помощью трансвагинального УЗИ можно точно определить толщину эндометрия, очаговое поражение миометрия/эндометрия.

После выявления очаговых поражений последующее обследование выбирается в индивидуальном порядке. Если есть подозрение на гиперплазию/рак эндометрия, предпочтительно проведение биопсии. При подозрении на очаговую в/маточную патологию лучше выполнить гистероскопию/соногистерографию. В конечном счете диагностическая цель состоит в выявлении и лечении патологии и исключении неоплазии эндометрия. При выборе метода диагностики необходимо руководствоваться его точностью, особенно при подозрении на очаговые поражения, которые описаны в последующих разделах.

д) Патология эндометрия:

1. Гиперплазия и интраэпителиальная неоплазия. Несколько видов патологии эндометрия, вызванных относительным избытком эстрогенов, могут вызвать АМК. Эстрогены способствуют пролиферации и росту эндометрия, тогда как прогестерон ограничивает этот рост. При несбалансированной стимуляции эстрогенами пролиферация эндометрия продолжается бесконтрольно, что приводит к спектру структурных и цитологических изменений. Эти условия включают неупорядоченную пролиферацию эндометрия, гиперплазию эндометрия без атипии, эндометриальную интраэпителиальную неоплазию и рак эндометрия.

Важно помнить, что нормальный эндометрий в фазу пролиферации содержит равномерно расположенные железы, которые находятся внутри стромы. Соотношение желез к строме составляет 1:1. При неупорядоченной пролиферации в целом поддерживается это соотношение, но наблюдается очаговое и умеренное увеличение числа желез и их скученности.

Гиперплазия эндометрия без атипии характеризуется большим увеличением числа желез. Цитология желез остается в норме, и лишь изредка видны митозы. Гиперплазия без атипии — это термин, признанный в настоящее время ВОЗ, он включает прежние термины «простая гиперплазия без атипии» и «сложная гиперплазия без атипии» (Zaino, 2014). Гиперплазия без атипии обычно регрессирует после нормализации уровня эстрогена. Однако в 1-3% случаев без проведения терапии может прогрессировать, вплоть до эндометриоидной аденокарциномы.

Эндометриальная интраэпителиальная неоплазия является переходным процессом к истинному раку эндометрия. Для нее характерны скученность желез и увеличение ядер. Эндометриальная интраэпителиальная неоплазия включает прежние термины «простая гиперплазия с атипией» и «сложная гиперплазия с атипией» (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017). Эндометриальная интраэпителиальная неоплазия значительно повышает риск развития рака эндометрия. Лечение описано в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.

Неупорядоченную пролиферацию эндометрия и гиперплазию без атипии лучше всего лечить прогестогенами. Распространенная терапия включает применение медроксипрогестерона («Медроксипрогестерона ацетата») внутрь 10-20 мг/сут; депо-формы медроксипрогестерона («Медроксипрогестерона ацетата») в/м по 150 мг 1 р/3 мес; применение левоноргестрел-высвобождающей ВМС (левоноргестрел-ВМС). Также эффективен мегестрола ацетат внутрь 40-200 мг ежедневно, но используется он реже и в основном у пациенток с эндометриальной интраэпителиальной неоплазией (Trimble, 2012).

Рекомендации относительно оптимальной продолжительности и способа введения прогестагенов пока не разработаны. Тем не менее, по данным одного РКП, левоноргестрел-ВМС/непрерывный ежедневный прием медроксипрогестерона («Медроксипрогестерона ацетата») внутрь 10 мг оказались эффективнее для восстановления нормального эндометрия, чем циклический прием медроксипрогестерона («Медроксипрогестерона ацетата») внутрь (0rbo, 2014).

Для оценки эффективности терапии при гиперплазии без атипии рекомендуется проведение повторной биопсии эндометрия после лечения прогестинами и последующего кровотечения отмены. Однако единого мнения относительно сроков проведения повторной биопсии нет, и в нашем учреждении повторное обследование проводится через 3-6 мес лечения. Как только нормальный эндометрий восстановлен, дополнительный забор проб требуется только в случае возобновления кровотечения. Важно отметить необходимость устранения основной причины гиперплазии — доминирования эстрогенов, путем проведения долгосрочной терапии прогестинами. Частота рецидивов после прекращения их приема достаточно высокая (Orbo, 2016).

2. Метаплазия. Ткани, полученные из мюллеровых протоков, обладают отличительной способностью к преобразованию в разл. типы эпителия. Это преобразование называется «метаплазия». Метаплазия эндометрия, включающая архитектурно нормальные/простые железы, обычно отражает доброкачественный реактивный/гормонально обусловленный процесс в эндометрии. Однако метаплазия эндометрия может возникать в связи с эндометриальной интраэпителиальной неоплазией и аденокарциномой эндометрия (Carlson, 2008; Nicolae, 2011). Т.о., если метапластические изменения сочетаются со структурными аномалиями, которые м.б. признаками эндометриальной интраэпителиальной неоплазии/аденокарциномы эндометрия, требуется дальнейшее обследование эндометрия.

Реактивные изменения эндометрия представляют собой гетерогенную группу морфологических изменений эндометрия, которые м.б. обусловлены гормональным дисбалансом/недавними провоцирующими факторами, напр. инфекцией, разрушением стромы, беременностью и применением технических средств диагностики (Quick, 2018). Реактивные изменения м.б. вызваны ЗНО только при наличии структурных нарушений, характерных для эндометриальной интраэпителиальной неоплазии/аденокарциномы эндометрия (Nicolae, 2011).

3. Эндометрит. По данным некоторых исследований, помимо цервицита хронический эндометрит также может сопровождаться АМК (Greenwood, 1981; Pitsos, 2009). При этом часто имеется сопутствующая скрытая инфекция; м.б. обнаружены признаки бактериального вагиноза, Mycoplasma spp., Streptococcus spp., некоторые формы кишечной палочки, N. gonorrhoeae и С. trachomatis (Cicinelli, 2008; Wiesenfeld, 2002). Т.о., имеет смысл проводить скрининг на гонорею и хламидийную инфекцию у сексуально активных пациенток с АМК, при «+» результатах требуется быстрое лечение в соответствии с рекомендациями CDC (2015). В др. случаях хронический эндометрит м.б. обусловлен структурными причинами, такими как полип эндометрия, ВМС и подслизистая лейомиома. Он может развиться вследствие аборта/беременности.

Хронический эндометрит можно диагностировать по наличию плазматических клеток при проведении гист. исследования. На хронический эндометрит может указывать наличие расширенных сосудов эндометрия, отека и «микрополипов» размером <1 мм при диагностической гистероскопии (Cicinelli, 2005).

Поскольку хронический эндометрит не во всех случаях обусловлен инфекций, АБТ проводится не всегда. Лишь в немногих исследованиях провели оценку эффективности АБ для устранения симптомов кровотечения. В нашем учреждении пациенткам с гист. подтвержденными признаками хронического эндометрита обычно назначают курс доксициклина внутрь по 100 мг 2 р/сут 10 дней.

е) Структурные аномалии:

1. Увеличение матки. Структурные аномалии — частые причины АМК, из них наиболее распространенной является лейомиома. Миомы, аденомиоз и истмоцеле, новообразования матки и шейки матки рассматриваются в отдельных статьях на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту.

Частичные обструктивные ВПР половых путей могут иногда вызывать хронические межменструальные кровотечения на фоне нормального менструального цикла. АМК могут вызывать и такие структурные патологии, как полип эндометрия/шейки матки и артериовенозные мальформации.

2. Полипы эндометрия. Полипы эндометрия представляют собой очаговые образования эндометрия, состоящие из эндометриальных желез, фиброзной стромы и покровного эпителия. Полипы м.б. единичными/множественными, размером от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров, на широком основании/на ножке (рис. 8). Эстрогены и прогестерон влияют на их рост, т.к. в полипах отмечается более высокий уровень рецепторов по сравнению с прилегающим нормальным эндометрием (Peres, 2018).

Распространенность полипов приближается к 9% (Dreisler, 2009а), у пациенток с АМК их частота варьирует в пределах 10-30% (Вакоиг, 2000; Goldstein, 1997). Факторы риска развития полипов эндометрия включают возраст, ожирение, прием тамоксифена (Reslova, 1999). По данным некоторых исследований, предполагается связь между заместительной гормональной терапией и образованием полипов. Эффективным методом профилактики полипов эндометрия является прием оральных контрацептивов (Dreisler, 2009b). При приеме тамоксифена введение левоноргестрел-ВМС снижает вероятность развития полипов и гиперплазии эндометрия.

При использовании левоноргестрел-ВМС частота рецидивов рака МЖ в краткосрочной перспективе не возрастает, однако данные о рецидивах в долгосрочной перспективе отсутствуют (Dominick, 2015).

У женщин с полипами эндометрия может не быть симптомов, полипы могут выявлять во время диагностического исследования, произведенного по др. показаниям (Goldstein, 2002). Возможными симптомами полипов являются ОМК, длительное/межменструальное кровотечение. Бесплодие также косвенно связано с полипами эндометрия. Согласно данным ряда исследований, после удаления полипа эндометрия отмечается более высокая частота наступления беременностей и меньшее количество ранних потерь беременностей у женщин с бесплодием (Perez-Medina, 2005; Preutthipan, 2005; Stamatellos, 2008).

К основным методам диагностики полипов эндометрия относятся трансвагинальное УЗИ с цветной допплерографией, соногистерография и гистероскопия. У женщин в пременопаузе трансвагинальное УЗИ лучше проводить до 10-го дня цикла, чтобы снизить риск л/п-результатов при наличии нормального утолщенного секреторного слоя эндометрия. При УЗИ полип эндометрия может проявляться как неспецифическое утолщение эндометрия/округлое гиперэхогенное образование внутри полости. В некоторых полипах визуализируются кистозные области — расширенные железы эндометрия. Важно отметить, что полипы могут напоминать субмукозные миомы.

Трансвагинальное УЗИ с цветной/энергетической допплерографией помогают провести ДД. Полипы эндометрия обычно имеют только одну питающую артерию, тогда как подслизистые лейомиомы питают несколько сосудов, выходящих из внутреннего слоя миометрия (рис. 9) (СИ, 2010; Fleischer, 2003).

И соногистерография, и гистероскопия являются достаточно точными методами выявления полипов эндометрия (Bittencourt, 2017; Soares, 2000). При соногистерографии полипы проявляются в виде эхогенных, гладких, в/полостных образований на широком основании/тонкой ножке (см. рис. 5). При гистероскопии почти всегда есть возможность удалить выявленный полип.

Пап-тест является неэффективным методом диагностики полипов эндометрия. Однако у 5% женщин в постменопаузе с доброкачественными клетками эндометрия, выявленными при ПАП-тесте, обнаруживаются полипы эндометрия (Karim, 2002). Более того, у женщин в постменопаузе с атипичными клетками железистого эпителия неясного значения (AGUS-клетки — Atypical Glandular cells of Undetermined Significance) часто выявлялись полипы эндометрия (Obenson, 2000).

Полипы м.б. выявлены при биопсии эндометрия/дилатации и кюретаже. Однако, как было упомянуто ранее, при слепой процедуре можно пропустить очаговые поражения эндометрия/отобрать недостаточное количество образцов ткани.

Лечение полипов эндометрия определяется симптомами и риском развития ЗНО. Большинство полипов являются доброкачественными, риск развития предракового процесса/ЗНО отмечается в ~5% случаев (Baiocchi, 2009; Ricciardi, 2014). Наиболее достоверными факторами риска злокачественной трансформации являются постменопауза, возраст >60 лет и АМК. По некоторым данным, больший размер полипа (> 1,5 см), прием тамоксифена, СД и ожирение также являются факторами высокого риска (Ferrazzi, 2009; Sasaki, 2018). Т.о., операционная гистероскопическая полипэктомия может рассматриваться как наиболее эффективный метод терапии при наличии симптомов/факторов риска злокачественной трансформации. Процедура пошагово описана в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.

Во время полипэктомии целевой забор проб из эндометрия следует проводить у пациенток с факторами риска рака эндометрия/риском возникновения злокачественной трансформации внутри полипа (Rahimi, 2009). Во время полипэктомии рекомендован забор эндометрия, т.к. недиагностированный рак эндометрия был обнаружен у 0,5% из 6000 женщин <45 лет, перенесших полипэктомию эндометрия (Yuk, 2018). После полипэктомии частота последующих рецидивов полипов варьирует и может достигать 45% (Gw, 2018; Yang, 2015).

При полипах, содержащих атипическую гиперплазию, сопутствующая атипическая гиперплазия/рак в оставшемся эндометрии обнаруживаются в 1/2-2/3 образцов, полученных при гистерэктомии (Mittal, 2008; Naaman, 2015).

При бессимптомных полипах эндометрия небольших размеров и отсутствии факторов риска злокачественной трансформации лечение м.б. консервативным (American Association of Gynecological Laparoscopists, 2012). Хотя некоторые авторы выступают за удаление всех полипов эндометрия, т.к. развитие предракового процесса и ЗНО было выявлено даже у женщин без симптомов в пременопаузе (Golan, 2010). Однако риск злокачественной трансформации при очаговых поражениях размером <15 мм невелик (Ben-Arie, 2004). Кроме того, многие полипы <10 мм спонтанно рассасываются/отторгаются (DeWaay, 2002; Wong, 2017). Что касается консервативной терапии, режим наблюдения для этих женщин не определен.

3. Полип шейки матки. Полипы шейки матки представляют собой разрастания доброкачественной стромы шейки матки, покрытой муцинозным цилиндрическим эпителием. Они обычно появляются в виде одиночных гладких образований продолговатой формы, растущих из стенки цервикального канала (рис. 10). Размер полипа может варьировать от нескольких миллиметров до 2-3 см. Эти новообразования чаще встречаются у рожавших женщин и реже у девушек в препубертатном периоде.

Полипы шейки матки обычно не имеют симптомов, но они могут вызывать межменструальные/посткоитальные кровотечения и выделения из влагалища. Многие полипы шейки матки выявляются при гинекологическом осмотре. В др. случаях обнаружение AGUS-клеток при проведении ПАП-теста может стать показанием для дальнейшего обследования и выявления полипов шейки матки в цервикальном канале (Burja, 1999).

Полипы шейки матки обычно являются доброкачественными, предраковые/злокачественные поражения развиваются в <1% случаев (Chin, 2008; Schnatz, 2009). Однако рак шейки матки может проявляться в виде полиповидных образований и имитировать эти доброкачественные поражения. ДД проводят с остроконечными кондиломами, лейомиомами, децидуальной оболочкой, грануляционной тканью и фиброаденомами. Большинство специалистов рекомендуют удаление полипов шейки матки с последующим проведением гист. исследования. Однако, по некоторым исследованиям, у женщин без симптомов с нормальными результатами цитологии шейки матки не было обнаружено никаких преинвазивных заболеваний/рака в полипах шейки матки (Long, 2013; MacKenzie, 2009).

Для удаления эндоцервикальных полипов на тонкой ножке их захватывают окончатыми щипцами. Полип многократно проворачивают вокруг основания ножки. При многократном скручивании питающие сосуды сдавливаются, а их основание сужается и отрывается. Для полной остановки кровотечения можно нанести пасту Монселя (Monsel) (субсульфат железа), надавливая при нанесении непосредственно на остаток ножки. При наличии толстой ножки могут потребоваться хирургическое лигирование и эксцизия, если есть риск сильного кровотечения. Частота рецидивов полипа шейки матки составляет 6-15% (Berzolla, 2007; Younis, 2010).

4. Артериовенозная мальформация. В этих редких структурах наблюдается сочетание артериальных, венозных и мелких капилляроподобных каналов с фистульными соединениями. Артериовенозные мальформации матки м.б. врожденными/приобретенными, размеры сосудов могут значительно варьировать. Приобретенными артериовенозными мальформациями обычно становятся крупные сосуды. Такие мальформации развиваются после операции на матке. Они также могут возникать при сопутствующем раке шейки матки/эндометрия, трофобластической болезни/при использовании ВМС (Ghosh, 1986). Артериовенозные мальформации чаще встречаются в теле матки, но м.б. обнаружены в шейке матки (Lowenstein, 2004).

Пациентки с такой патологией часто отмечают ОМК и иногда межменструальные кровотечения, не связанные с самопроизвольным выкидышем, выскабливанием и др. операцией в полости матки. Симптомы могут развиваться медленно/внезапно, вплоть до угрожающего жизни кровотечения (Timmerman, 2003).

В некоторых случаях артериовенозные мальформации изначально определяются при трансвагинальном УЗИ, т.к. этот метод наиболее доступен и широко используется в клинической практике. УЗИ-признаки неспецифичны и могут включать анэхогенные трубчатые структуры в пределах миометрия (рис. 11). С помощью цветной/ энергетической допплерографии можно получить более точное изображение с яркими крупными сосудами и разнонаправленным потоком (Tullius, 2015). Ангиография помогает подтвердить диагноз и одновременно м.б. использована для эмболизации сосудов (Cura, 2009).

Для визуализации мальформации также применяются КТ с контрастированием, MPT-визуализация, соногистерография и гистероскопия.

Артериовенозную мальформацию эффективно лечат с помощью гистерэктомии. Еще одним возможным методом лечения является эмболизация маточных артерий (Barral, 2017). По данным систематического обзора, доля успешных случаев эмболизации составила 91%, хотя в некоторых случаях потребовалось повторное проведение эмболизации (Yoon, 2016).

ж) Ятрогенные причины:

1. Внутриматочное устройство. Медьсодержащая ВМС может вызвать ОМК/межменструальное кровотечение, но изначально при появлении симптомов следует провести обследование для исключения беременности, инфекции и неправильного расположения устройства. Алгоритм действий в таких случаях описывается в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше). При исключении этих факторов проводится обследование для выявления др. вероятных причин АМК. ВМС может затруднить визуализацию эндометрия при проведении УЗИ. При необходимости можно выполнить биопсию эндометрия небольшими катетерами, не удаляя устройство (Dean, 2018).

ОМК, вызванное исключительно медьсодержащей ВМС, можно лечить путем назначения НПВС во время менструации (Grimes, 2006). Однако межменструальные кровотечения, как правило, не удается устранить с помощью этих ЛП (Godfrey, 2013). По некоторым данным, для лечения/профилактики ОМК можно использовать транексамовую кислоту (Alanwar, 2018; Ylikorkala, 1983).

В первые несколько месяцев после введения левоноргестрел-ВМС также возможны кровянистые выделения, в последующем они сводятся к минимуму (Curtis, 2016). Со временем эндометрий атрофируется и приводит к прогестин-ассоциированной аменорее (McGavigan, 2003). Однако при необходимости можно назначать такое же лечение, как при использовании медьсодержащей ВМС.

2. Гормональная терапия. Гормональные методы контрацепции обычно снижают объем менструальной кровопотери, вместе с тем они м.б. причиной прорывных кровотечений. Прорывное кровотечение является частой причиной раннего прекращения приема ЛП.

Межменструальные кровотечения обычно возникают в начале приема КОК, необходимо предупреждать об этом пациенток. Кроме того, при анализе терапии можно выявить ЛП, способные снижать эффективность КОК и вызывать такое кровотечение. Скорректировать персистирующие межменструальные кровотечения можно ЛП с более высокой дозой эстрогенов.

Пациентки, использующие прогестиновые контрацептивы, могут столкнуться с прорывными кровотечениями на протяжении всего срока их использования. Со временем обычно наступает улучшение. Хронические прорывные кровотечения можно уменьшить добавлением эстрогенов, напр. эстрадиол внутрь 2 мг ежедневно/конъ-югированный эстроген внутрь 1,25 мг 1-2 нед. Кроме того, 1-3 цикла можно использовать КОК (Zigler, 2017).

На фоне заместительной гормональной терапии частым побочным эффектом на ранних этапах являются нерегулярные кровянистые выделения. При продолжительной терапии стимуляция эндометрия эстрогенами в более низких начальных дозах м.б. менее активной, что приводит к меньшей интенсивности кровотечения (Archer, 2011). Важно отметить, что в/маточная патология встречается в 4 раза реже на фоне аменореи у женщин, получающих заместительную гормональную терапию, чем при АМК на фоне терапии >6 мес/их появлении после периода аменореи (Leung, 2003). Т.о., следует рассмотреть вопрос о дальнейшем обследовании женщин с АМК в постменопаузе.

Из селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов ралоксифен, оспемифен и базедоксифен могут привести к постменопаузальному кровотечению. Однако это происходит гораздо реже, чем на фоне заместительной гормонотерапии (Christodoulakos, 2006; Kagan, 2018; Simon, 2013). Эти ЛП рассматриваются в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.

Др. селективный модулятор эстрогеновых рецепторов, тамоксифен, используется в качестве адъювантной терапии при лечении эстроген-рецептор-положительного рака МЖ. Хотя тамоксифен уменьшает действие эстрогенов в тканях МЖ, он стимулирует пролиферацию эндометрия. Этот ЛП может индуцировать гиперплазию, полипы и аденокарциному эндометрия, а также саркомы матки (Cohen, 2004). Т.о., женщинам с АМК, возникшим на фоне приема тамоксифена, показано обследование.

Напротив, женщинам, принимающим тамоксифен, но не имеющих АМК, не рекомендуется проводить скрининговое трансвагинальное УЗИ/биопсию эндометрия, т.к. это не влияет на частоту обнаружения рака эндометрия (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017).

3. Антикоагулянты. Применение антикоагулянтов повышает риск развития ОМК/межменструальных кровотечений. Антагонистами витамина К являются варфарин и гепарин натрия («Гепарин»), а пероральными антикоагулянтами прямого действия — апиксабан, ривароксабан, дабигатрана этексилат («Дабигатран») и эдоксабан. Во время проведения обследования при АМК врач должен спросить пациентку относительно приема и дозы ЛП. Кроме того, обычно проводятся анализы на ПВ, АЧТВ и количество тромбоцитов, т.к. кровотечение м.б. вызвано избыточной антикоагулянтной активностью.

Хроническое АМК, вызванное АКТ, тяжело поддается лечению. Если показатели коагулограммы находятся в пределах терапевтического диапазона, то левоноргестрел-ВМС, депо-форма медроксипрогестерона («Медроксипрогестерона ацетата») и ежедневный прием прогестинов внутрь можно рассматривать в качестве вариантов лечения (Culwell, 2009). Транексамовая кислота противопоказана из-за теоретического риска венозного ТЭО у этих пациентов. Согласно мед. критериям приемлемости США (US Medical Eligibility Criteria — Медицинские критерии пригодности США), риски приема КОК превышают пользу в данном случае (Curtis, 2016а).

Однако некоторые специалисты, включая представителей Международного общества по изучению тромбозов и гемостаза, считают КОК подходящими ЛП для лечения АМК с отклонениями показателей коагулограммы от нормы (Baglin, 2012; Martinelli, 2016). Если выбирается хирургический метод лечения, рассматривается возможность абляции эндоме-трия/гистерэктомии. Проведение гемостатической терапии перед операцией зависит от того, осуществляется ли она в экстренном/плановом порядке. Оба варианта описаны в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.

При остром ОМК проводится гемостатическая терапия. Предварительным решением, помогающим выиграть время, является введение баллона Фолея в полость матки с целью тампонады. Размеры баллона Фолея варьируют в пределах 30-80 мл. Баллон выбирают в зависимости от размеров полости матки. При стандартных размерах можно использовать баллон 30 мл, наполненный 0,9% раствором натрия хлорида. Кроме того, можно использовать прогестины. Данные о безопасности/риске кратковременного приема высоких доз эстрогенов/транексамовой кислоты в этих случаях отсутствуют.

Хирургическое вмешательство/эмболизация маточных артерий сопряжены с более высокой частотой интра-/послеоперационных кровотечений, а также ТЭО.

з) Системные причины:

1. Заболевания почек, печени и щитовидной железы. Тяжелые нарушения функции почек часто сопровождаются эндокринными нарушениями, которые могут привести к АМК. Это является результатом гипоэстрогении/нормального уровня эстрогенов при ановуляции (Cochrane, 1997; Matuszkiewicz-Rowinska, 2004). Кроме того, кровотечение может усугубить хроническую анемию на фоне почечной недостаточности.

При АМК вследствие ановуляции пациентки с почечной недостаточностью лечатся традиционными методами (Guglielmi, 2013). Из специфических вариантов лечения КОК м.б. противопоказаны при тяжелой АГ/некоторых случаях СКВ, способных осложнить заболевание почек. Кроме того, пациенткам с заболеваниями почек следует избегать приема НПВС, т.к. они вызывают сужение почечной артерии и снижают гломерулярную функцию. Если пациентки с почечной недостаточностью и ОМК не могут получать медикаментозную терапию/не реагируют на нее, то рассматривается возможность проведения хирургического лечения. После удаления эндометрия Jeong и соавт. отметили уменьшение кровотечения в 87% случаев.

Женщинам с заболеваниями почек и кровотечениями, вызванными эстроген-дефицитной атрофией эндометрия, рекомендуется краткосрочный прием эстрогенов. Однако рекомендации и долгосрочная заместительная терапия эстрогенами для этой группы не разработаны. Парентеральные формы не воздействуют на печень и теоретически способны свести к минимуму повышение АД. Тромбогенные эффекты, в частности тромбоз, м.б. причинами беспокойства (Ahmed, 2017). Наконец, значительное повышение эстрогенов в сыворотке крови при заместительной терапии эстрогенами диагностируется у женщин с прогрессирующей почечной недостаточностью. В связи с этим необходимо применять самые низкие дозы и контролировать уровень эстрогенов (Mattix, 2000).

Нарушения функции печени в зависимости от их тяжести могут привести к изменениям менструального цикла (Stellon, 1986). Основная причина кровотечения неясна, но, как и при почечной недостаточности, предполагается дисфункция гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Кроме того, гиперэстрогения вследствие нарушения метаболизма гормонов может привести к пролиферативным процессам в эндометрии (de Costa, 1992). Могут оказывать влияние и нарушения гемостатической функции, возникающие вследствие нарушенного синтеза факторов свертывания крови. Кроме того, у женщин с портальной гипертензией и спленомегалией часто встречается тромбоцитопения.

В настоящее время недостаточно данных, которые помогли бы четко определить методы лечения ОМК у женщин с заболеваниями печени, в некоторых случаях гормональная терапия м.б. противопоказана. Однако применение гормональных контрацептивов не ограничено у пациенток с хроническим вирусным гепатитом и нормальным уровнем трансаминаз/с компенсированным циррозом печени легкой степени. Пациенткам с активным гепатитом/обострением хронического вирусного заболевания можно рекомендовать только прием контрацептивов, содержащих прогестины. Не рекомендуется начинать прием эстрогенсодержащих ЛП, но можно его продолжить, если он уже был начат.

Пациенткам с тяжелым декомпенсированным циррозом печени необходимо полностью исключить гормональную контрацепцию (Карр, 2009). По данным одного небольшого исследования, в котором приняли участие женщины с циррозом печени, эффективным и хорошо переносимым вариантом лечения была абляция эндометрия (Liu, 2016).

После трансплантации печени/почки женщины имеют высокий риск возникновения АМК, в ряде случаев была зафиксирована высокая частота гиперплазии эндометрия без атипии (Bobrowska, 2006; Tohma, 2018).

Как гипертиреоз, так и гипотиреоз могут вызывать нарушения менструального цикла — от аменореи до ОМК. У многих женщин этим нарушениям предшествуют клинические проявления заболеваний ЩЖ (Joshi, 1993). Т.о., в большинстве случаев при хронических АМК рекомендуется определять уровень ТТГ в сыворотке крови. При гипертиреозе частыми жалобами являются скудные/нерегулярные менструации (Krassas, 2010). При тяжелом гипотиреозе обычно наблюдается аменорея/ановуляторное АМК.

У этих женщин м.б. нарушения гемостаза, обусловленные снижением уровня факторов свертывания крови. АМК, как правило, проходит при лечении основного заболевания — гипо-/гиперфункции ЩЖ (Krassas, 1999; Wilansky, 1989).

2. Коагулопатия. Нарушения системы гемостаза, приводящие к ОМК, можно разделить на две группы: 1) нарушения адгезии тромбоцитов и 2) нарушения стабилизации тромбоцитарного тромба. На начальных стадиях гемостаза тромбоциты прилипают к стенкам сосудов, нарушается связь их рецепторов с коллагеном. Эта связь зависит от фактора фон Виллебранда, белка плазмы. После связывания тромбоциты активируются и высвобождают мощный агонист их агрегации — тромбоксан. Т.о., низкое количество тромбоцитов, дефекты качества/количества фактора фон Виллебранда, рецепторов тромбоцитов и ингибиторов тромбоксана могут привести к плохой адгезии тромбоцитов и ОМК.

В последующем происходит образование фибрина, который стабилизирует агрегированные тромбоциты. Следовательно, дефекты факторов свертывания крови, являющихся частью этой системы, могут предрасполагать к АМК.

Как правило, коагулопатии — нечастые причины маточных кровотечений. Однако среди женщин с ОМК и отсутствием органической патологии заболеваемость выше (Eising, 2018; Philipp, 2005). Особенно это касается подростков с АМК (Seravalli, 2013). У пациенток с наследственными нарушениями свертываемости крови наличие в анамнезе ОМК является наиболее распространенной жалобой (Ragni, 2016).

Быстрое образование синяков, геморрагические осложнения при хирургических вмешательствах/родах, рецидивирующие геморрагические кисты яичников, эпистаксис и ЖКК, случаи нарушений свертываемости крови в семейном анамнезе м.б. признаками коагулопатии. Лабораторный скрининг включает ОАК с подсчетом тромбоцитов, ПВ, АЧТВ и определение уровня фибриногена (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017d). Наиболее часто выявляемыми нарушениями системы гемостаза являются болезнь Виллебранда, тромбоцитопения и нарушение функции тромбоцитов. Конкретное обследование для каждого из этих заболеваний описывается в последующих разделах.

Редкие причины коагулопатий — дефицит фактора VIII, IX (гемофилия А и В) и др. Кратковременное лечение этих редких расстройств осуществляется путем замены факторов, долгосрочное лечение аналогично терапии, назначаемой при болезни Виллебранда (Mannucci, 2004).

3. Болезнь Виллебранда. Фактор фон Виллебранда — это гликопротеин, синтезируемый в клетках эндотелия и мегакариоцитах, которое продуцирующих тромбоциты . Для коагуляции он является неотъемлемой частью адгезии тромбоцитов в местах повреждения эндотелия, предотвращает клиренс фактора VIII. Болезнь Виллебранда — это наследственное нарушение свертываемости крови, имеющее несколько форм, которые характеризуются уменьшением количества/снижением функции фактора фон Виллебранда (табл. 3). Третий тип болезни передается по АуР-типу наследования, а первый и большинство подтипов второго типа — по АуД-типу.

Это нарушение наиболее распространено у представителей европеоидной расы, распространенность болезни Виллебранда среди населения приближается к 1% (Rodeghiero, 2001). При скрининге на коагулопатию у женщин с подозрением на это заболевание м.б. выявлено увеличение АЧТВ, но показатели м.б. в пределах нормы. При клинических проявлениях заболевания оцениваются ристоцетин-кофакторная активность фактора фон Виллебранда, концентрация АГн к фактору фон Виллебранда и активность фактора VIII (James, 2009b). Следует отметить, что уровни фактора VIII и фон Виллебранда снижаются во время менструации и несколько повышаются при приеме КОК.

Однако для проведения обследования не следует прекращать прием КОК (James, 2009а). Часто пациентку направляют к гематологу, т.к. диагностировать болезнь Виллебранда, особенно в легкой форме, достаточно сложно.

Лечение женщин с данным заболеванием и хроническими ОМК аналогично лечению при первичной дисфункции эндометрия (Adeyemi-Fowode, 2017; Foster, 1995; Kingman, 2004). Важно отметить, что нужно избегать приема ЛП, препятствующих адгезии тромбоцитов, таких как ацетилсалициловая кислота/НПВС (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017).

Женщинам с хроническими ОМК при неэффективности такой терапии м.б. рекомендована консультация гематолога для назначения десмопрессина/концентрата фактора фон Виллебранда (Nichols, 2008). Десмопрессин — это аналог вазопрессина, который способствует высвобождению фактора фон Виллебранда из клеток эндотелия. Пациенткам с хроническими ОМК при неэффективности/противопоказании к десмопрессину можно назначать концентрат фактора фон Виллебранда (Holm, 2015).

При отсутствии желания сохранить фертильность при хронических ОМК на фоне данного заболевания можно рассмотреть вопрос хирургического лечения. Абляция эндометрия первоначально приводит к улучшению, однако имеет менее продолжительный эффект у пациенток с нарушениями свертываемости крови (Rubin, 2004). Гистерэктомия является радикальным методом лечения, но частота геморрагических осложнений после гистерэктомии у пациенток с болезнью Виллебранда выше, чем у др. женщин (James, 2009с). При подготовке к хирургическому вмешательству гематолог может рекомендовать прием десмопрессина/концентрата фактора фон Виллебранда.

При тяжелых экстренных кровотечениях применяются гормональные и антифибринолитические ЛП, проводится коррекция дефицита фактора свертывания крови. Дополнительно может применяться десмопрессин (Edlund, 2002). Однако десмопрессин является мощным антидиуретическим ЛП, поэтому при приеме нескольких доз/небольших интервалах между дозами рекомендуются одновременное ограничение потребления жидкости и контроль гипонатриемии (Rodeghiero, 2008). Кроме того, если требуется проведение инвазивной инфузионной терапии, десмопрессин не рекомендован.

В этом случае вместо него используются концентраты фактора фон Виллебранда для быстрого повышения уровня факторов (James, 2011). Полные методические рекомендации по лечению данной патологии доступны в Национальном институте сердца, легких и крови.

4. Тромбоциты. Причины тромбоцитопении можно разделить на следующие группы: 1) повышенное разрушение тромбоцитов, как при ИТП; 2) снижение продукции тромбоцитов, как при ЗНО кроветворной системы; 3) повышенная секвестрация тромбоцитов, как при спленомегалии.

Количество тромбоцитов м.б. в норме, но дисфункция тромбоцитов может привести к снижению агрегации. Одним из примеров является длительное применение ингибиторов тромбоксана, таких как НПВС и ацетилсалициловая кислота. Эти ЛП часто принимают женщины с АМК при дисменорее. Гораздо реже к дисфункции тромбоцитов и аномальному кровотечению приводят первичные генетические нарушения рецепторов тромбоцитов, лежащие в основе синдрома Бернара-Сулье и тромбастении Гланцмана.

В настоящее время недостаточно данных, которые могли бы помочь в лечении ОМК, вызванных тромбоцитопенией. При остром ОМК, количестве тромбоцитов <20 000/мкл /<50 000/мкл при сильном кровотечении можно рассмотреть вопрос о переливании тромбоцитов. Во время некоторых процедур переливание крови осуществляют при количестве тромбоцитов <50 000/мкл, а при крупных хирургических вмешательствах — <100 000/мкл (James, 2011). Кроме того, проводится лечение основной причины тромбоцитопении.

Долгосрочные варианты лечения, за исключением приема НПВС, аналогичны методам лечения АМК, обусловленных первичной дисфункцией эндометрия.

и) Овуляторная дисфункция. В основе АМК часто лежат ановуляция и овуляторная дисфункция, которые обозначаются термином «АМК-О». Основные причины ановуляции перечислены в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. Независимо от них, если овуляции не происходит, то прогестерон не вырабатывается и сохраняется пролиферативный эндометрий. В связи с этим женщины с АМК-О подвержены риску развития гиперплазии эндометрия, эндометриальной интраэпителиальной неоплазии и рака эндометрия.

При АМК-О эпизоды кровотечения возникают непрогнозируемо, обычно спустя несколько месяцев отсутствия менструаций возникает ОМК. Лечение острого ОМК описано в следующем разделе. При лечении хронических АМК прежде всего необходимо устранить основную причину ановуляции. Если это невозможно, проводится длительная терапия прогестинами для замещения физиол. прогестерона. Для контрацепции разрешается прием КОК, прогестинсодержащих контрацептивов, депо-формы медроксипрогестерона («Медроксипрогестерона ацетата»), левоноргестрел-ВМС и п/к-имплантатов, содержащих этоногестрел. Если пациентки не хотят использовать средства контрацепции, то можно рассмотреть др. вариант — циклический ежемесячный прием прогестинов, который стабилизирует ритм менструаций.

Суточная доза, принимаемая внутрь 10 сут/мес, включает: 1) медроксипрогестерон («Медроксипрогестерона ацетат») 5/10 мг; 2) норэтиндрона ацетат (НЭТА), 5/10 мг; 3) микронизированный прогестерон 300 мг (de Lignieres, 1999; Munro, 2000). Другими более редко используемыми ЛП являются агонисты ГнРГ, которые вызывают выраженное снижение функции яичников. Возникающая на их фоне аменорея м.б. полезна женщинам с тяжелой анемией и ОМК, т.к. позволяет восстановить объем эритроцитов.

Хирургическое вмешательство редко показано при АМК-О, только в тех случаях, когда медикаментозная терапия не дает результатов, противопоказана и не переносится. Хирургическое вмешательство м.б. показано в случае, если у пациентки имеется сопутствующая в/ма-точная патология. В целом варианты хирургического лечения аналогичны вариантам, используемым при АМК, вызванных первичной дисфункцией эндометрия. Однако важным представляется вопрос о необходимости абляции эндометрия в качестве терапии первой линии при АМК-О. Это обусловлено тем, что абляция эндометрия эффективна в лечении АМК, но может вызвать образование в/маточных синехий.

Синехии могут ограничивать последующую оценку состояния эндометрия у пациенток с АМК-О, имеющих более высокий риск развития гиперплазии эндометрия, эндометриальной интраэпителиальной неоплазии и рака (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2018).

к) Первичная эндометральная дисфункция. В отличие от четкого механизма, лежащего в основе АМК-О, АМК, вызванное первичной эндометриальной дисфункцией (АМК-Э), не имеет четких диагностических признаков, в настоящее время этот диагноз является диагнозом исключения. Предполагаемые механизмы включают нарушение регуляции локального эндометриального гемостаза/недостаточную регенерацию эндометрия. Результатом этого м.б. ОМК, межменструальное/длительное кровотечение.

1. Ведение острых кровотечений. Иногда у женщин с АМК может развиться сильное кровотечение, которое требует неотложного вмешательства. Инфузионная терапия описана в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. Одновременно назначают медикаментозное лечение для остановки кровотечения (табл. 4). При любой схеме лечения при сильном кровотечении можно одновременно использовать в/маточный баллон Фолея.

В качестве терапии первой линии можно вводить конъюгированные эстрогены в/в 25 мг Q4H до трех введений (DeVore, 1982). Как только кровотечение замедляется, пациентку можно переводить на прием внутрь конъюгированного эстрогена/чаще КОК с постепенным уменьшением их дозы. Эти ЛП также м.б. выбраны в качестве первой линии терапии при менее обильном кровотечении. При приеме ЛП в высоких дозах может потребоваться противорвотное ЛП для купирования тошноты, вызванной эстрогеном. КОК должны содержать не <30 мкг этинилэстрадиола. При сильном кровотечении схема приема начинается с 1 таблетки Q6H до уменьшения объема кровотечения. У большинства женщин оно замедляется в течение 24-48 ч.

После остановки кровотечения дозу КОК уменьшают до 1 таблетки Q8H на следующие 2-7 дней, а затем до 1 таблетки Q12H 2-7 дней (fames, 2011). Впоследствии принимается 1 таблетка ежедневно несколько недель, затем прием прекращается, при отмене начинается менструация. Этот режим приема называется «фаза постепенного уменьшения дозы». Схема приема часто подбирается индивидуально в зависимости от степени выраженности кровотечения. В ряде случаев м.б. рекомендовано принимать ЛП в меньшей дозе и реже. После фазы постепенного уменьшения дозы прием КОК можно прекратить/продолжить с целью контроля цикла (Munro, 2006).

В качестве альтернативы высокодозной эстрогено-терапии при остром ОМК можно использовать высокодозные медроксипрогестерон («Медроксипрогестерона ацетат») (10 мг)/норэтиндрона ацетат (5-10 мг), которые принимаются внутрь Q4H. Как и в случае с пероральными КОК, доза ЛП постепенно снижается, как только кровотечение замедляется. Согласно одной из схем, ЛП назначается Q6H 4 дня, затем Q8H 3 дня, затем Q12H 2-14 дней, в последующем прием прогестина продолжается ежедневно (James, 2011). Др. схема первичного лечения предлагает использовать [депо-форма медроксипрогестерона («Медроксипрогестерона ацетата») в/м 150 мг + медроксипрогестерон («Медроксипрогестерона ацетат») внутрь 20 мг] 3 р/сут 3 дня. В этом случае одна инъекция в-ва пролонгированного действия аналогична схеме снижения дозы (Ammerman, 2013).

Транексамовая кислота также является одним из вариантов лечения острого ОМК. Этот антифибринолитический ЛП обратимо блокирует центры связывания лизина с плазминогеном, тем самым позволяя сгусткам крови сохраняться, что замедляет кровотечение (рис. 12). Стандартная доза транексамовой кислоты составляет в/в 10 мг/кг (максД 600 мг) Q8H. По мере уменьшения кровотечения/при менее тяжелом кровотечении транексамовую кислоту можно назначать внутрь 1,3 г (2 таблетки) 3 р/сут (James, 2011). ЛП не оказывает влияния на др. параметры свертывания крови, такие как количество тромбоцитов, АЧТВ и ПТВ (Wellington, 2003). Противопоказаниями являются одновременный прием КОК, острое ТЭО, высокий риск развития ТЭО (или ТЭО в анамнезе).

2. Левоноргестрел-высвобождающая внутриматочная система. Вариантами долгосрочной терапии при АнМК-Э являются левоноргестрел-ВМС, КОК, прогестины, транексамовая кислота, НПВС, андрогены и агонисты ГнРГ (табл. 5). Из них левоноргестрел-ВМС обеспечивает постоянный уровень прогестина в полости матки, необходимый для атрофии эндометрия. Левоноргестрел-ВМС уменьшает менструальную потерю на 74-97% после 3 мес ее использования (Singh, 2005; Stewart, 2001). Большинство женщин, включая подростков, может применять левоноргестрел-ВМС в качестве терапии первой линии при ОМК. Это средство особенно эффективно у женщин репродуктивного возраста с АМК, желающих сохранить фертильность. Противопоказания приведены в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.

В РКИ при АМК-Э левоноргестрел-ВМС оказалась более эффективной для снижения менструальной кровопотери, чем НПВС, назначаемые во время менструации; чем прогестерон внутрь, принимаемый по 21-дневной схеме; чем КОК (Irvine, 1998; Reid, 2005; Shaaban, 2011). В др. клинических исследованиях ОМК оценивали в более широком плане, при этом включали АнМК разл. этиологии, в т.ч. АМК-Э. Gupta и соавт. (2013) отметили более высокие показатели качества жизни при использовании левоноргестрел-ВМС по сравнению с традиционными вариантами лечения ЛП для приема внутрь. Если сравнивать с абляцией эндометрия, то левоноргестрел-ВМС оказывает схожее терапевтическое действие при ОМК через 2 года после начала лечения (Kaunitz, 2009).

В одном РКИ при сравнении при ОМК левоноргестрел-ВМС с гистерэктомией наблюдалось схожее улучшение состояния здоровья и качества жизни через 1 год и через 5 лет (Hurskainen, 2001, 2004). Однако через 5 лет 42% пациенток с левоноргестрелВМС в конечном счете была произведена гистерэктомия, а через 10 лет — 46% пациенток (Helidvaara-Peippo, 2013).

3. Таблетированная форма комбинированных оральных контрацептивов. Эти гормональные ЛП эффективно лечат АнМК-Э, при длительном их применении объем менструальной кровопотери снижается на 40-70% (Jensen, 2011; Fraser, 1991, 2011). К числу положительных эффектов КОК относят также снижение степени выраженности дисменореи и наличие контрацептивного эффекта. Предполагаемый метод действия КОК — развитие атрофии эндометрия. Др. предполагаемыми механизмами являются снижение синтеза Pg и фибринолиза в эндометрии (Irvine, 1999).

4. Транексамовая кислота. При АнМК-Э фибринолитическая активность в эндометрии повышена по сравнению с таковой при нормальных менструациях (Gleeson, 1994). Клинически антифибринолитический эффект транексамовой кислоты уменьшает объем менструальной кровопотери при хронических кровотечениях категории АнМК-Э на 40-50% (Bonnar, 1996; Lukes, 2010). Транексамовую кислоту применяют только во время менструации, она имеет несколько незначительных побочных эффектов. Рекомендуемая схема: внутрь 2 таблетки по 650 мг 3 р/сут максимум 5 дней во время менструации. Хотя транексамовая кислота на протяжении многих лет используется в др. странах, ЛП для приема внутрь с целью лечения ОМК FDA была одобрена только в 2009 г.

5. Нестероидные противовоспалительные средства. Эти ЛП для приема внутрь хорошо переносятся и обычно используются для лечения АнМК-Э, обоснование для их использования связано с предполагаемой ролью Pg в патогенезе эндометриальной дисфункции. Поскольку женщины теряют 90% объема менструальной крови в первые 3 дня менструации, НПВС наиболее эффективны при начале их приема до/в начале менструации с продолжением терапии в течение всего периода менструации (Haynes, 1977). Следовательно, одним из преимуществ НПВС является терапия только во время менструации. К дополнительным преимуществам можно отнести их эффективность при дисменорее, которая часто возникает при менструации.

НПВС неспецифически ингибируют как ЦОГ-1 — фермент, необходимый для нормальной функции тромбоцитов, так и ЦОГ-2, которая опосредует механизмы воспалительного ответа. Т.о., обычные НПВС, такие как ибупрофен и напроксен, м.б. не столь эффективны, учитывая их ингибирующее действие на функцию тромбоцитов. Однако преимущества селективных ингибиторов ЦОГ-2 при лечении ОМК в сравнении с обычными НПВС не доказаны. Более того, согласно клиническим данным, эффективность разных видов обычных НПВС схожа, хотя реакция на конкретный ЛП м.б. различной у разных пациентов.

НПВС принимают временно, что экономически выгодно, ЛП хорошо переносятся, но их эффективность при АнМК-Э лишь умеренная, величина менструальной кровопотери уменьшается на 25% (Lethaby, 2013а). Т.о., если требуется более значительное снижение кровопотери, следует отдавать предпочтение др. более эффективным ЛП, упомянутым в данной статье на сайте.

6. Другие средства. В отличие от АМК-О, при АМК-Э циклический прием прогестинов для приема внутрь малоэффективен (Kaunitz, 2010; Preston, 1995). Однако при АнМК-Э м.б. рекомендован более длительный курс лечения. Свою эффективность доказали норэтиндрона ацетат 5 мг/медроксипрогестерон («Медроксипрогестерона ацетат») 10 мг, которые назначались внутрь 3 р/сут с 5-го по 26-й день каждого менструального цикла (Fraser, 1990; Irvine, 1998). К сожалению, длительное применение высоких доз прогестинов часто приводит к таким побочным эффектам, как изменение настроения, увеличение МТ, вздутие живота, головная боль и атерогенные изменения липидного профиля (Lethaby, 2008). Кроме того, график приема может вызывать сложности у некоторых пациенток.

При приеме агонистов ГнРГ выраженное гипоэстро-генное состояние вызывает атрофию эндометрия и аменорею. Побочные эффекты аналогичны таковым при менопаузе, снижение костной массы исключает долгосрочное использование этой группы ЛП. Однако они м.б. эффективны при краткосрочном использовании, вызывая аменорею, они позволяют купировать анемию.

Из андрогенов даназол вызывает гипоэстрогенную и гиперандрогению, которые способствуют атрофии эндометрия. При ОМК рекомендуемая доза составляет 100-200 мг внутрь ежедневно (Chimbira, 1980). Несмотря на эффективность, этот ЛП имеет побочные эффекты, которые включают увеличение МТ, жирности кожи, появление акне. Следовательно, прием даназола возможен в качестве ЛП второй линии для кратковременного применения перед операцией (Bongers, 2004). Др. андроген, гестринон, имеет аналогичный даназолу механизм действия, побочные эффекты и показания к лечению ОМК. Рекомендуемая лечебная доза составляет 2,5 мг внутрь 2 р/нед (Turnbull, 1990). ЛП применяется в ряде стран, но не одобрен для использования в США.

Наконец, у женщин с АнМК может развиться анемия, в связи с чем часто проводится терапия, направленная на уменьшение кровотечения и замещение ЛП железа. Для коррекции анемии рекомендуется прием 150— 200 мг/сут элементарного железа. Согласно одной общепринятой схеме, необходим прием железа сульфата 325 мг (1 таблетка содержит 65 мг элементарного железа) 3 р/сут.

7. Хирургическое лечение. Консервативная терапия у многих женщин может оказаться неэффективной/сопровождаться выраженными побочными эффектами. Хирургическое лечение ОМК включает в/маточные вмешательства, направленные на разрушение эндометрия/проведение гистерэктомии.

Из них дилатация и кюретаж редко используются для лечения АнМК, т.к. их эффект носит временный характер. Иногда эта процедура выполняется для быстрого удаления эндометрия и купирования острого тяжелого ОМК, плохо поддающегося лечению высокими дозами эстрогенов (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017). Перед операцией проводят трансвагинальное УЗИ, т.к. дилатация и кюретаж не рекомендуются при истонченном эндометрии.

Резекция/абляция эндометрия — это удаление и разрушение слизистой оболочки матки с помощью лазера, радиочастотной/электрической/тепловой энергии. Абляция эндометрия включают методы первого/второго поколения в зависимости от того, когда их начали использовать, а также в зависимости от необходимости проведения процедуры под контролем гистероскопии.

Несколько исследований, в которых сравнивались методы первого и второго поколений, показали, что они одинаково эффективны при ОМК (Lethaby, 2013). Аналогичная эффективность наблюдается и среди разл. вариантов второго поколения (Daniels, 2012). После абляции у 70-80% женщин наблюдается значительное снижение кровопотери, а у 15-35% развивается аменорея (Sharp, 2006). Со временем терапия оказывается нерезультативной из-за регенерации эндометрия, и через 5 лет после ее проведения в 25% случаев требуется дополнительное хирургическое вмешательство, в большинстве случаев гистерэктомия (Cooper, 2011). Однако риск повторной операции после резекции и абляции уравновешивается значительно более низкой частотой осложнений по сравнению с гистерэктомией.

После абляции полость матки часто меняется вследствие склеивания ее стенок и появления в/маточных синехий. Это приводит к ряду отдаленных побочных эффектов. Во-первых, из-за синехий может возникать локальная гематометра, вызывающая циклические боли. В частности, синдром постабляционной стерилизации маточных труб развивается из-за скопления менструальной крови между синехиями и ранее закупоренными фаллопиевыми трубами. Во-вторых, после процедуры в 33% случаев взятие проб эндометрия м.б. безрезультатным, а оценка состояния эндометрия при трансвагинальном УЗИ/гистероскопии м.б. затруднена (Ahonkallio, 2009). Как уже отмечалось, абляция эндометрия обычно не рекомендуется пациенткам с высоким риском развития рака эндометрия. Др. противопоказания приведены в табл. 6.

Эмболизация маточных артерий чаще всего используется для лечения хронических ОМК, вызванных миомой матки, что описано в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. В редких случаях эмболизацию экстренно проводят у женщин с острым ОМК, при отказе от переливания крови и наличии коагулопатии. Однако последний фактор может мешать катетеризации бедренной/лучевой артерии, что необходимо для проведения процедуры.

Гистерэктомия, несмотря на вышеперечисленные методы лечения, в конечном счете является методом выбора в половине случаев ОМК в течение 5 лет после обращения к гинекологу. По крайней мере, в 1/3 случаев удаляют анат. нормальную матку (Coulter, 1991). Удаление матки является наиболее эффективным методом лечения кровотечений, что в целом приводит к высоким показателям удовлетворенности пациентов. К недостаткам гистерэктомии относятся более частые и тяжелые интраоперационные и послеоперационные осложнения по сравнению с консервативными методами лечения/процедурой абляции эндометрия. Описание операции и ее осложнения подробно рассматриваются в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.

- Также рекомендуем "Лейомиома матки - кратко с точки зрения гинекологии"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 26.8.2022