Препараты ботулотоксина в продаже, их характеристика и проблема подделок
С 2001 г. в США выполнено более 11 млн инъекций ботулинического нейротоксина (БоНТ), а во всем мире - возможно, в 2 раза больше. Сегодня это самая распространенная малоинвазивная косметологическая процедура. Сначала FDA одобрило применение БоНТ только для коррекции межбровных морщин, но его использовали и вне заявленных показаний в ряде процедур по омоложению кожи лица и шеи.
Наиболее широко применяется БоНТ-А, который синтезируется в виде белковой цепочки с м.м. 150 кДа. Посредством протеолиза, или расщепления, полипептид распадается на тяжелую (100 кДа) и легкую (50 кДа) цепи, каждая из которых играет свою роль в инактивации нейромышечного синапса. Блокирование комплекса SNARE препятствует высвобождению ацетилхолина. Мишенью действия любого БоНТ-А, независимо от коммерческого препарата, служит белок SNAP-25.
В естественных условиях БоНТ-А образует комплекс с защитными белками. К комплексообразующим относятся четыре нетоксичных белка: три гемагглютининовых и один негемагглютининовый. Различные типы БоНТ формируют комплексы с м.м. 300, 500 и 900 кДа, и поэтому коммерческие препараты содержат комплексы с разной молекулярной массой.
Комплексообразующие белки защищают БоНТ от разрушения кислой средой желудочно-кишечного тракта и способствуют поглощению токсина клетками эпителия. Каково влияние этих белков при использовании БоНТ по эстетическим показаниям, до сих пор неизвестно.
Первым препаратом OnaBTX-A стал созданный в 1979 г. Oculinum. Впоследствии компания Allergan Pharmaceuticals стала выпускать этот препарат под новым названием - BOTOX, который сначала использовался в лечебных, а затем и в эстетических целях.
Для лечения множества заболеваний разработаны несколько препаратов серотипов А (БоНТ-А) и В (БоНТ-B). Сначала они применялись только при таких патологиях, связанных со спастичностью мышц, как дистония, блефароспазм и страбизм. В то же время, в начале 1980-х годов, в Центре научной и прикладной микробиологии (CAMR) (Великобритания) Dr. John Elston впервые использовал БоНТ в клинической практике. Блефароспазм стал первым зарегистрированным в Великобритании показанием к применению. Название Dysport образовано от слов «дистония» (dystonia) и названия технопарка Портон-Даун (Porton Down), где был разработан препарат. После того как чета Carruthers обнаружила благоприятное действие БоНТ-А на межбровные морщины, его применение значительно расширилось за счет эстетических показаний.
Затем целью воздействия стали другие мимические мышцы, участвующие в формировании таких морщин и складок, как морщины лба, «морщины марионетки» и тяжи платизмы. Одновременно с применением вне показаний в США в Европе проводились похожие исследования применения Dysport, или AboBTX-A, по утвержденным и неутвержденным показаниям. Совсем недавно начались исследования применения БоНТ для лечения заболеваний, не связанных с мышечной активностью: затрагивающих сальные железы и волосяные фолликулы, а также для коррекции рубцов, лечения хронической боли и даже депрессии. За последние 60 лет БоНТ превратился из «самого опасного яда» в один из наиболее широко применяемых медицинских препаратов. Сегодня OnaBTX-A одобрен для использования в 78 странах. С 2001 г. только в США продано примерно 10,9 млн флаконов. Во всем мире разработано множество других препаратов, включая Dysport и Xeomin.
Рисунок 1. Комплексообразующие белки БоНТ-А: токсин (150 кДа) связывается с нетоксичными белками с образованием крупного комплекса (300, 500 или 900 кДа).
а) Механизм действия. После инъекции полипептидная цепь БоНТ с м.м. 50 кДа расщепляется эндогенной протеазой на тяжелую и легкую цепи с м.м. 100 и 50 кДа соответственно (рис. 1). В этот момент они еще соединены единственной дисульфидной связью, необходимой для выполнения определенных функций. С-терминальный конец тяжелой цепи обеспечивает связывание комплекса нейротоксина co специфическими рецепторами пресинаптической мембраны нервного окончания. Затем N-терминальный конец тяжелой цепи с помощью рецептор-опосредованного эндоцитоза проникает в везикулу. Тяжелая цепь формирует в мембране везикулы канал, при кислом значении pH дисульфидная связь разрывается, и легкая цепь по каналу проникает в цитозоль.
После этого легкая цепь с м.м. 50 кДа расщепляет SNAP-25 - белок, ассоциированный с синаптосомой (synaptosomal associated protein 25), тем самым препятствуя докингу («стыковке») и слиянию везикул, содержащих ацетилхолин. SNAP-25 - один из многочисленных белков суперсемейства SNARE, необходимого для осуществления экзоцитоза. Механизм действия БоНТ-B практически идентичен механизму действия БоНТ-А за исключением конечной цели. БоНТ-B расщепляет синаптобревин -везикуло-ассоциированный мембранный белок VAMP (vesicle associated membrane protein) комплекса SNARE, блокируя высвобождение нейромедиатора. Независимо от наличия комплексообразующих белков механизм действия всех типов БоНТ на комплекс SNARE одинаков. Исследования подтвердили, что гемагглютининовые белки в составе комплекса БоНТ и комплексообразующих белков способствуют более прочному его связыванию с мышцей, увеличивая длительность клинического эффекта.
Обычно БоНТ вводят внутримышечно с помощью иглы 30G и туберкулинового шприца. Однако в настоящее время исследуется несколько наружных препаратов БоНТ в виде кремов, растворов и гелей. Они подробно рассмотрены в главах 4 и 6. К другим изучаемым способам доставки относятся микронидлинг и фракционный лазер. Кроме того, для улучшения безыгольной системы доставки изучались ионо- и фонофорез. Независимо от разницы в процессе производства мишенью воздействия всех новых препаратов БоНТ остается SNAP-25.
б) Фармакологическое действие. Существует 7 серотипов БоНТ (А-Н), но для медицинского применения одобрены только серотипы А и В (табл. 1). Чаще всего в лечебных и эстетических целях используется серотип А, но его препараты обладают некоторыми отличиями. Независимо от процесса производства биологически активной частью всех препаратов остается ботулотоксин с м.м. 150 кДа. Однако некоторые БоНТ-А окружены защитными комплексообразующими белками - гемагглютининовыми и негемагглютининовыми, что значительно увеличивает м.м. комплексов до 700 и 900 кДа. Имеет ли клиническое значение такая разница в массе, все еще остается спорным вопросом для компаний-производителей.
Исследования показали, что активная часть токсина с м.м. 150 кДа отделяется от комплексообразующих белков при физиологическом значении pH. Скорее всего, это происходит во время восстановления препарата перед инъекцией. Если до и во время инъекции отделяется только активный белок с м.м. 150 кДа, то, очевидно, не следует ожидать разницы в диффузии и распространении токсина в зависимости от молекулярной массы. Хотя ранние исследования с проведением йодокрахмального теста показали разницу в диффузии токсина, она может быть объяснена разными объемами и коэффициентами эквивалентности при сравнении разных препаратов, поскольку дополнительные исследования, в ходе которых эти параметры были скорректированы, показали безопасные и предсказуемые результаты. Таким образом, похоже, что молекулярная масса различных комплексов не влияет на область действия или миграции токсина.
Другая проблема относится к стабильности БоНТ-А, связанной с размером комплекса, комплексообразующими белками, уникальными дополнительными компонентами и процессом стабилизации. Например, OnaBTX-A растворяется в физиологическом растворе и высушивается в условиях вакуума. При производстве AboBTX-A и IncoBTX-A используют различные сахара и процесс лиофилизации (высушивание при замораживании). Комплексообразующие белки отделяются от IncoBTX-A в ходе производства, в случае других препаратов отделение происходит при восстановлении. Dr. Eisele исследовал с помощью стандартных методов стабильность трех доступных в США коммерческих препаратов БоНТ-А и не обнаружил статистически значимой разницы в сроках их хранения.
Следует отметить, что основой для всех трех препаратов был штамм Hall Clostridium botulinum. Поэтому наиболее важное отличие между ними связано с дозировкой, или единицами активности, используемыми конкретными производителями. Например, для OnaBTX-A используются единицы BOTOX (BU), а для AboBTX-A - единицы Speywood (SU). Считается, что единицы активности инкоботулотоксина эквивалентны единицам BOTOX. Развитие науки ведет к замене тестирования средней летальной дозы (LD50) на мышиной модели на оценку на клеточных моделях. Однако в настоящее время для определения активности всех препаратов используют мышиную LD50. Но так как для каждого препарата существует свой метод определения LD50 с использованием различных субстратов и растворителей, единицы активности препаратов БоНТ не являются взаимозаменяемыми.
Это отличает их от прочих инъекционных препаратов, таких как инсулин, для которых разработаны стандартные шкалы активности в международных единицах (ME), взаимозаменяемых для всех препаратов независимо от производителя. Для различных препаратов ВТХ-А не существует прямого коэффициента пересчета единиц активности, и производители препятствуют его появлению.
Тем не менее врачи пытаются определить коэффициент пересчета, чтобы сориентировать менее опытных коллег при переходе от одного препарата БоНТ-А к другому. В некоторых исследованиях показано, что дозы OnaBTX-A и IncoBTX-A примерно эквивалентны. Однако для AboBTX-A и OnaBTX-A предложено соотношение 2,5-3:1. При меньшем коэффициенте пересчета эквивалентности AboBTX-A (1,25) эффект применения OnaBTX-A был более длительным. Однако было выявлено, что при соотношении 3:1 длительность действия AboBTX-A оказалась большей. Таким образом, понятно, что доза препарата действительно является определяющим фактором его эффективности и устойчивости результата. По мнению авторов, основные различия рассматриваемых препаратов теснее всего связаны с различиями в единицах дозы и с восстанавливаемым объемом, а не с молекулярной массой или разницей в структуре молекулы или комплекса БоНТ.
Таким образом, дозировка должна определяться физиологической реакцией на единицу конкретного препарата, а не сравнением количества единиц разных препаратов. В ходе клинических исследований, проведенных и в США, и в Европе, каждый нейротоксин оказался эффективным и безопасным. Некоторые врачи заявляли о преимуществах определенных препаратов при введении в различные области лица.
Но сравнительные клинические исследования не подтвердили выводы о превосходстве какого-либо препарата. Подобрав адекватную дозу и правильно определив точку инъекции, опытный специалист может получить ожидаемые клинические результаты во всех обрабатываемых областях при введении любого препарата.
Иммуногенность, или выработка нейтрализующих антител, - потенциальная причина неэффективности препарата при использовании по эстетическим показаниям. Известно, что комплексы БоНТ с комплексообразующими белками могут вызывать образование нейтрализующих антител. На самом деле, в связи с низкой протеиновой нагрузкой, три доступных в США препарата - AboBTX-A, OnaBTX-A и IncoBTX-A -вызывают образование незначительного или неопределяемого количества антител. Частота образования нейтрализующих антител, наблюдаемая в ходе исследований при коррекции межбровных морщин, составляет:
При шейной дистонии и других мышечных патологиях, при которых применяются более высокие дозы и более частые инъекции, доля пациентов, резистентных к лечению из-за образования антител, составляет 1,2%. Кроме формирования антител, существуют другие причины резистентности к БоНТ. К ним относятся неадекватная доза, неправильная техника введения и коррекция статических морщин, вызванных причинами, отличными от мышечной активности. Остается неясным, может ли длительное повторное применение БоНТ по эстетическим показаниям привести к формированию антител и слабому клиническому ответу со стороны мышц. В настоящее время в ходе контролируемых исследований пока не получено никаких клинических доказательств.
б) Препараты ботулотоксина, одобренные FDA для применения в США. В настоящее время FDA одобрило только четыре препарата БоНТ для применения в США. BOTOX, Dysport, Myobloc и Xeomin разрешены для лечения шейной дистонии, BOTOX, Dysport и Xeomin - для коррекции умеренных и выраженных межбровных морщин у взрослых пациентов (рис. 2). Однако для лечения блефароспазма можно использовать только BOTOX или Xeomin. Для коррекции морщин «гусиные лапки» FDA одобрило только BOTOX Cosmetic. В США BOTOX вводится взрослым пациентам по медицинским показаниям, включая хроническую мигрень, нейрогенную гиперактивность детрузора мочевого пузыря (недержание мочи), спазм верхних конечностей и тяжелый первичный подмышечный гипергидроз. В настоящее время проводятся клинические исследования для получения одобрения FDA на применение BOTOX при коррекции морщин лба и верхней части лица.
Поиски идеального токсина для эстетического применения инициировали исследования по изменению его клинических свойств. К свойствам идеального нейротоксина относятся:
1. Быстрое начало действия.
2. Устойчивое фармакологическое действие в течение всего периода активности.
3. Действие на мышцу только в месте инъекции.
4. Ограниченная, но контролируемая диффузия, или область воздействия.
5. Небольшое число побочных эффектов -боль, нежелательный парез и т.д.
6. Естественный результат коррекции.
7. Физиологичность.
8. Пролонгированное действие - более 6 мес.
Рисунок 2. Препараты БоНТ-А, одобренные в США для эстетического применения.
К наиболее важной для пациента и врача характеристике препарата относится, по-видимому, устойчивость результата. В США изучена эффективность и длительность действия всех трех препаратов при коррекции межбровных морщин. Исследования OnaBTX-A и IncoBTX-A проводились в течение 5 мес., AboBTX-A - в течение 6 мес. При оценке эффективности в пределах 5 мес. все три препарата показали одинаковые результаты. В период не более 5 мес. устойчивость результата определялась концентрацией. Сегодня длительность эффекта все еще ограничена 6 мес., но уже исследуются новые препараты, возможно, с большей длительностью действия.
1. BOTOX, Vistabel, или Vistabex (OnaBTX-A). Первым токсином, синтезированным для медицинского применения, стал предшественник современного BOTOX. BOTOX - фирменное наименование запатентованного компанией Allergan препарата БоНТ-А в США. Будучи первым в своем классе, OnaBTX-A совершил революцию в эстетической медицине, после чего многие потребители стали называть любой препарат БоНТ ботоксом. BOTOX одобрен для медицинского применения более чем в 75 странах. К исследованным показаниям относятся бруксизм, хронические анальные трещины, хроническая боль в области таза или мошонки, депрессия, гиперактивность мочевого пузыря, тяжи платизмы, синдром Рейно и спастическая дистония. В настоящее время проводятся исследования по коррекции морщин лба, что может стать другим одобренным FDA в США показанием к его применению.
Исследовалось также применение OnaBTX-A при лечении таких заболеваний, как гиперсаливация и синдром Фрея, за счет блокировки высвобождения ацетилхолина из окончаний постганглионарных нейронов парасимпатических волокон и передачи сигнала слюнным железам. Показано улучшение состояния гипертрофических и келоидных рубцов, не вызванное действием БоНТ на мышцы. Возможно, сначала это кажется нелогичным, поскольку предполагается, что улучшения связаны со снижением мышечного напряжения в проблемной области, вызванным расслаблением окружающих мышц, но, похоже, это не единственный механизм. Фактически OnaBTX-А сокращает экспрессию TGFβ1 угнетает пролиферацию фибробластов и вызывает апоптоз, улучшая таким образом состояние гипертрофических и келоидных рубцов. Периоперационное применение БоНТ для профилактики формирования патологических рубцов также показало положительные результаты. Лечение хронической боли может быть достигнуто как за счет миорелаксации, так и ингибирующего влияния на синтез ноцицептивных нейропептидов, однако эти механизмы пока недостаточно изучены.
2. Dysport, Reloxin, или Azzalure (AboBTX-A). Этот препарат БоНТ-А впервые был исследован для лечения шейной дистонии в 1988 г. и создан в Портон-Дауне (Великобритания). Название Dysport образовано от названий заболевания и места создания препарата - дистония (dystonia) и Портон-Даун (Porton Down). Первое показание для его применения (шейная дистония) было одобрено в 1991 г., а использование по эстетическим показаниям разрешено в 57 странах. В апреле 2009 г. FDA одобрило применение Dysport в США для коррекции умеренных и выраженных межбровных морщин. Препарат применяется в разных странах по множеству показаний, включая блефароспазм, гемифациальный спазм, спастическую кривошею и спазм верхних конечностей. Кроме того, изучено применение AboBTX-A для лечения таких заболеваний, как фокальная дистония, гипергидроз, климактерические приливы, нейрогенная гиперактивность детрузора (недержание мочи) и гиперсаливация.
В 2013 г. исследована эффективность интрадермального введения 30-45 SU (единицы Speywood) AboBTX-A в область лба при повышенной жирности кожи. Вследствие ингибирования синтеза липидов выработка себума, по объективным данным, снизилась минимум на 59%, а согласно субъективной оценке пациентов, жирность кожи уменьшилась не менее чем на 25%.
Наблюдения показывают, что при введении Dysport в область лба зона его распространения, или диффузии, была более обширной. Единственным объективным методом оценки служит йодокрахмальный тест на гипергидроз, но многие врачи считают его результаты неубедительными. Из-за отсутствия коэффициента пересчета для стандартных доз OnaBTX-A и AboBTX-A эти данные нельзя считать достоверными. Эффективность, область воздействия, или диффузии, а также длительность результата зависят, по-видимому, непосредственно от дозы, а не от различий в структуре молекулы БоНТ.
3. Xeomin, Bocouture (IncoBTX-A). Xeomin производится компанией Merz (Merz Pharma GmbH, Франкфурт-на-Майне, Германия), доступен в Великобритании с 2008 г., в США - с 2010 г. и применяется для лечения блефароспазма и шейной дистонии. Препарат одобрен в Великобритании (2010) и США (2011) для коррекции межбровных морщин у взрослых пациентов, в Европе - для коррекции «гусиных лапок», и доступен там под торговым наименованием Bocouture. Этот запатентованный вариант БоНТ-А отличается от рассмотренных ранее препаратов меньшей молекулярной массой. В отличие от OnaBTX-A и AboBTX-A, которые отделяются от комплексообразующих белков при восстановлении, отделение комплексообразующих белков IncoBTX-A происходит в процессе производства. Но, похоже, это не имеет клинического значения. Таким образом, инкоботулотоксин полностью свободен от комплексообразующих белков. В связи с меньшей протеиновой нагрузкой заявляется о сниженной аллергенности препарата.
Кроме упомянутых ранее показаний, исследовано действие IncoBTX-A при коррекции тяжей платизмы, лечении тремора при болезни Паркинсона, мышечного спазма, гиперсаливации, парестетической ноталгии и синдрома усталых ног. В 2014 г. впервые сообщалось об эффективности IncoBTX-A при резистентной боли после радиологического/хирургического лечения онкологических заболеваний, подобные исследования ведутся до сих пор. Соотношение доз Xeomin и BOTOX составляет 1:1, и в клинических исследованиях они демонстрируют сходные эффективность и безопасность. Были также проведены аналогичные исследования по сравнению IncoBTX-A с OnoA и AboBTX-A по области распространения, или зоны действия. Их результаты также были неубедительны из-за некорректного дизайна исследования и коэффициентов пересчета. Обзор литературы позволяет сделать вывод, что на диффузию не влияют ни молекулярная масса, ни наличие в препарате комплексообразующих белков.
4. Myobloc, Neurobloc (RimaBTX-B). RimaBTX-B, или Myobloc, или Neurobloc, -единственный препарат БоНТ-B. В 2000 г. он был одобрен FDA для лечения кривошеи и болей при шейной дистонии. Препарат эффективен и при лечении других заболеваний, а также используется для коррекции морщин лица. Поставляется во флаконах, представляет собой готовый очищенный раствор для инъекций, не требующий восстановления перед введением. Единицы активности при концентрации 5000 Ед/мл отличаются от единиц активности других препаратов, соотношение единиц активности с единицами препаратов БоНТ-А составляет 1:125.
Показано, что Myobloc эффективен для коррекции морщин, вызванных гиперактивностью мышц верхней части лица, включая морщины лба и межбровья. Препарат начинает действовать быстрее, чем БоНТ-А, но длительность его результата намного короче. Из-за более широкой зоны действия считается, что у препарата большая диффузия, или область распространения. В связи с такими побочными эффектами, как болезненная инъекция, головная боль, птоз бровей, и меньшей длительностью результата он реже используется в эстетической медицине. Препарат не одобрен FDA для эстетических целей.
в) Препараты, неодобренные FDA:
1. Meditoxin, Neuronox, новый препарат БоНТ-А. Neuronox также получен из штамма Hall С. botulinum и в 2006 г. одобрен в Южной Корее для лечения блефароспазма. Исследования показали, что аминокислотная последовательность препарата идентична OnaBTX-A. Кроме того, показано, что биоэквивалентность Neuronox и BOTOX составляет 1:1. Завершена III фаза клинических испытаний Neuronox для коррекции межбровных морщин, а также изучено его действие при гипертрофии жевательных мышц. К другим исследованным показаниям относятся блефароспазм, бруксизм, эквиноварусная деформация стопы и мышечная спастичность. Препарат производится компанией Medytox, Incorporated и зарегистрирован под торговыми наименованиями Botulift, Siax, Cunox и Meditoxin. Хотя по молекулярной структуре он мало отличается от ОпаВТХ-А, особенности этапов очищения и фильтрации в процессе производства приводят к различиям в молекулярной массе (925 кДа). Препарат поставляется во флаконе, содержащем 100 мышиных единиц.
Широко исследовалось применение Neuronox для коррекции морщин лица. Определен коэффициент эквивалентности единиц с OnaBTX-A, который составляет 1:1. Исследования диапазона клинических доз были выполнены для межбровных морщин, морщин лба, «гусиных лапок», «кроличьих морщин» и периоральных морщин. В странах Азии препарат обычно используется так же, как и OnaBTX-A, и в аналогичных дозах. Как правило, Neuronox применяют при гипертрофии жевательных мышц с введением по 10-40 Ед в каждую сторону. Препарат также используется в эстетических целях для уменьшения объема височных, икроножных и дельтовидных мышц. Недавно компания Medytox, Inc. объявила о новом препарате Innotox, также представляющем собой раствор, готовый для инъекций, но его исследования еще продолжаются. Препарат производится в соответствии с лицензионным соглашением с компанией Allergan, Inc. (Ирвайн, Калифорния).
2. Purtox. Purtox был новым многообещающим препаратом БоНТ-А компании Mentor Worldwide LLC. Как и Xeomin, он был свободен от комплексообразующих белков и содержал только активный нейротоксин. Клинические испытания его применения для коррекции межбровных морщин прошли успешно, и даже завершилась III фаза клинических исследований. Показатели начала действия, длительности результата и эффективности Purtox при коррекции морщин были сходны с результатами исследований OnaBTX-A и IncoBTX-A. Однако в 2014 г. компанию Mentor приобрела компания Johnson and Johnson, и производство препарата было прекращено.
3. Croma-Pharma. Компания Croma-Pharma, основанная в 1976 г. в Вене (Австрия), разрабатывает и распространяет инновационные препараты для эстетической медицины по всему миру. В настоящее время в США и Европе проходит II фаза клинических исследований препарата БоНТ-А.
4. Evolus. Evolus - препарат БоНТ-А, произведенный в Санта-Барбаре (Калифорния) одноименной компанией и приобретенный частной инвестиционной фирмой Strathspey Crown. Клинические испытания препарата проводятся совместно с корейской фармацевтической компанией Daewoong Pharmaceuticals. Недавно завершена III фаза клинических исследований применения этого препарата, и он одобрен в США для коррекции межбровных морщин.
Рисунок 3. Молекула RT001: чистый БоНТ и пептид-носитель.
5. RT001 (DaxiBTX-A). Поиски наружного препарата БоНТ поддерживались многими производителями безрецептурной космецевтики, но прежде чем компания Revance Therapeutics посчитала проект серьезным, было проведено очень мало настоящих исследований. Revance разработала собственную технологию получения транспортного пептида (рис. 3), способного обеспечить проникновение крупных молекул активных веществ через кожный барьер. Механизм действия проверялся на различных макромолекулах, включая инсулин, факторы роста и биологически активные белки.
Токсин с м.м. 150 кДа также успешно транспортировался через эпидермальный барьер посредством сочетания следующих механизмов:
1. Дрейф липидов; пассивное, энергетически независимое трансдермальное проникновение через отмершие клетки рогового слоя.
2. Трансцитоз; энергозависимый транспорт посредством микропиноцитоза в эпидермальные клетки и из них.
Рисунок 4. Местное нанесение комплекса «пептид-ботулотоксин» для коррекции «гусиных лапок»: исходное состояние (a); через 8 нед. после процедуры (b).
Рисунок 5. Фальсифицированные препараты: небольшая, но растущая угроза.
Осуществляется с помощью пептида-носителя, ковалентно связанного с молекулой токсина и транспортирующего ее через живые клетки эпидермиса. После достижения дермального слоя токсин будет действовать так же, как и инъекционный. При клиническом применении токсин и раствор, содержащий молекулу-носитель, смешиваются непосредственно в кабинете врача и наносятся на поверхность кожи прототипом аппликатора. При комнатной температуре раствор превращается в гель и должен оставаться на коже в течение 30 мин, а затем смывается (рис. 4).
6. RT002 (DaxiBTX-A). Компания Revance Therapeutics также тестировала инъекционный препарат, содержащий пептид-носитель и запатентованный БоНТ с м.м. 150 кДа. Начальные исследования применения препарата при коррекции межбровных морщин показали его эффективность и безопасность. В ходе II фазы клинических исследований продемонстрирована статистически значимая эффективность и устойчивость результата в течение более 6 мес. по сравнению с плацебо. Было предложено несколько теорий, объясняющих действие препарата. Белок-носитель может дольше удерживать молекулу БоНТ вблизи мышцы-мишени, способствуя пролонгированному действию на нейромышечные синапсы. Проводятся дальнейшие исследования III фазы.
7. СВТХ-А, Prosigne, Lantox. В 1993 г. Министерство здравоохранения Китая одобрило препарат СВТХ-А для медицинского применения при различных нейромышечных заболеваниях. В 2012 г. СВТХ-А был одобрен FDA Китая для использования с эстетическими целями - для коррекции межбровных морщин. Однако этот уникальный препарат БоНТ-А содержит бычий желатин, декстран и сахарозу и поэтому обладает повышенной аллергенностью. Сообщается по крайней мере о двух случаях побочных явлений, и перед применением может быть рекомендовано проведение теста на бычий желатин. Двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование продемонстрировало равную эффективность препаратов Prosigne и OnaBTX-А. Однако в другом исследовании с использованием теста Минора показана большая область распространения СВТХ-А по сравнению с OnaBTX-А. Хотя СВТХ-А также получен из штамма Hall С. botulinum, необходимы дополнительные исследования его безопасности, активности, распространения и биоэквивалентности.
СВТХ-А доступен во многих странах, включая Корею, Бразилию, Россию и Украину (Esthetox-A). Клиническое исследование, проведенное в Бразилии, показало, что он эквивалентен BOTOX. Препарат не одобрен FDA для применения в США.
8. CNBTxA. Препарат CNBTxA производится компанией Nanfeng Medical Science and Technology Development Company и не одобрен для использования ни в одной стране. Это суперактивный БоНТ-А, маркировка которого не соответствует действительности. В одном исследовании его потенциальной активности была выявлена концентрация, в 4,4 раза превышающая указанную на этикетке. Этот препарат представляет огромную угрозу здоровью пациентов. Пациенты, которых лечили этим препаратом, заболели ботулизмом и были на длительное время госпитализированы. Не следует путать CNBTxA и СВТхА, хотя оба препарата, как и другие неодобренные препараты БоНТ, не зарегистрированы в США.
г) Выводы. В настоящее время только три препарата БоНТ-А одобрены FDA и доступны в США для эстетического применения. Врачам следует остерегаться незарегистрированных, найденных в Интернете более дешевых препаратов или отличающихся необычным составом. Их применение незаконно и, что важнее всего, опасно. Известен инцидент с препаратом TRI-toxinproduct, предлагавшимся врачам как дешевый препарат, высылаемый по почте. Его применение в одном из СПА-центров Флориды привело к госпитализации 4 пациентов из-за чрезмерно высокой дозы. Поддельные препараты обнаружены и в Интернете, и они либо неэффективны, либо опасны.
Во всем мире проводятся научные исследования, создаются новые вещества и разрабатываются новые препараты. Использование наружной трансдермальной системы доставки для повышения устойчивости результата, сокращения ограничений или расширения области действия и увеличения эффективности станет возможным в будущем, а пока продолжаются исследования. Это увлекательный процесс с постоянно расширяющимися горизонтами.
