Доступные на рынке для клинического применения препараты ботулотоксина
Ботулинический нейротоксин (БоНТ) - один из самых эффективных когда-либо созданных лекарственных препаратов. В 1970-х годах Alan Scott опубликовал первую работу о потенциальных возможностях его применения в медицине, и начиная с этого момента его использование в лечебных и эстетических целях растет с каждым годом. Первое разрешение на использование препаратов БоНТ было получено почти 30 лет назад, в конце 1980-х годов, и с тех пор они применяются во всех странах мира. Невозможно переоценить значение БоНТ, который различными путями приносит пациентам реальную пользу. Хотя препараты БоНТ не относятся к жизненно необходимым, они улучшили качество жизни множества пациентов. Их применение стало основным методом лечения многих серьезных и часто неизлечимых неврологических, урологических заболеваний и хронической боли. Кроме того, хорошо известно их использование в эстетической медицине. Постоянно выявляются новые показания к применению препаратов БоНТ, особенно в таких областях, как дерматология, и практически во всем мире подтверждено их клиническое значение.
Истинные масштабы рынка БоНТ оценить сложно. Есть точные данные о его лечебном использовании, но о применении в эстетической медицине подобной информации не существует. В настоящее время мировой рынок БоНТ оценивается более чем в 3 млрд долларов, и в течение следующего десятилетия ожидается его стремительный рост. Однако с учетом новых показаний и увеличения рутинного применения препаратов в различных областях медицины потенциальный финансовый масштаб можно считать безграничным. Пожалуй, этот рост ограничен только временем и данными, необходимыми для официальной регистрации каждого нового показания регулирующим органом каждой страны.
Первыми коммерческими препаратами БоНТ стали Oculinum и Dysport (AboBTX-A). Oculinum разработал Alan Scott в своей компании Oculinum, Inc. Созданию препарата способствовали результаты множества процедур, которые он проводил в Институте Смита-Кеттлевелла (Калифорния). Dysport, созданный в Центре научной и прикладной микробиологии, был изготовлен в Великобритании, после того как несколько британских врачей прошли обучение у Alan Scott и убедились на практике в широких возможностях препарата при лечении страбизма. Ранее это сложное заболевание можно было вылечить лишь хирургическим путем. Сразу после одобрения в США Oculinum приобрела компания Allergan, и он получил новое коммерческое название BOTOX (OnaBTX-A). Недавно была опубликована история создания Oculinum. BOTOX прочно обосновался в США, а вскоре в Европе и других регионах мира. По многим, еще не опубликованным причинам Dysport не появлялся в США вплоть до 2009 г., что на много лет обеспечило здесь компании Allergan фактическую монополию, а бренду -последующее мировое господство.
Оба препарата серотипа А первого поколения содержат комплекс активного токсина и других дополнительных белков, называемых комплексообразующими. Несмотря на многолетние дискуссии между компаниями-производителями, выявлено, что комплексообразующие белки отделяются от активного БоНТ при восстановлении препарата непосредственно перед инъекцией и не влияют на его фармакологическое действие и стабильность его компонентов, в частности при клиническом использовании. Кроме того, до настоящего времени не обнаружено, что присутствие комплексообразующих белков оказывает какое-либо неблагоприятное влияние или имеет клиническое значение, если, конечно, не принимать во внимание защитную функцию этих белков при действии токсина как пищевого яда’.
Прошло много лет, прежде чем после выхода двух препаратов серотипа А на рынке появился другой препарат БоНТ. Следующим, новым БоНТ, прошедшим клинические испытания в нескольких странах задолго до препарата типа В Neurobloc/Myobloc, стал серотип F. Применению БоНТ типа F было посвящено несколько публикаций, но эти препараты характеризовались малой продолжительностью действия и никогда не выводились на рынок. Neurobloc/Myobloc также оказался не особенно удачным, поскольку требовал введения высоких доз и при повторном применении приводил к появлению иммунорезистентности у многих пациентов. Научное обоснование необходимости высоких доз БоНТ-B для достижения клинического результата получено лишь недавно и связано с неэффективностью одного из специфических рецепторов человека (и шимпанзе). За весь период существования препарат несколько раз покупался и продавался разными компаниями. Сообщалось об использовании БоНТ-B по эстетическим показаниям, но в клинической практике препарат не используется, не разрешен по данному показанию и далее рассматриваться не будет.
В начале 2000-х годов в результате разработок группы немецких ученых появился новый препарат серотипа А, и его производство было поручено немецкой компании Merz. Препарат Xeomin (IncoBTX-A) впервые получил одобрение на продажу в Германии в 2006 г. С тех пор Xeomin доступен в 49 странах. Препарат обладает рядом отличий, к которым относятся: отсутствие комплексообразующих белков, высокая концентрация ЧСА, используемого в качестве стабилизатора, и хранение при комнатной температуре (менее 25-30°С в зависимости от страны регистрации). Таким образом, по сравнению с первыми препаратами, содержащими комплексообразующие белки, Xeomin можно считать ботулотоксином второго поколения.
а) Основные существующие препараты ботулинического нейротоксина (БоНТ). На мировом рынке господствуют три основных препарата серотипа A: BOTOX, Dysport и Xeomin. Их характеристики неоднократно приводились в литературе в виде таблиц, содержащих так называемые ключевые данные о препаратах. Однако эти сведения часто неправильны или не имеют никакого практического значения для врача. Более того, явные «различия» использовались в коммерческих целях для отличия препаратов и демонстрации преимуществ одного над другими. Поскольку возможно, что такие публикации финансировались компаниями-производителями, при их рассмотрении для получения полезной информации необходимо проявлять большую осторожность.
Характеристики основных групп препаратов представлены в таблице 1. Ключевой момент, без сомнения, заключается в том, что единицы активности специфичны только для конкретной группы препаратов и не могут быть взаимозаменяемыми. Общепринятых коэффициентов пересчета не существует, и их реклама любой компанией строго запрещена регулирующими органами. Ранее неоднократно заявлялось, что единицы активности двух препаратов аналогичны или что один может быть заменен другим на основе определенного соотношения единиц активности. Хотя это и было показано в ходе (относительно) небольших клинических исследований, необходимых для регистрации препаратов, но при их рутинном широкомасштабном клиническом применении полученные данные не подтвердились. На поиски коэффициента пересчета было впустую потрачено много времени и сил, и лишь обширный клинический опыт стал ключом к пониманию бессмысленности этих поисков. В отличие от некоторых заявлений и опубликованных данных, препараты БоНТ-А при клиническом применении взаимозаменяемы (даже несмотря на невзаимозаменяемость единиц активности), и многим пациентам одни препараты были успешно заменены на другие. Эффективная замена препаратов почти всегда связана только с лечебной дозой (количеством единиц).
б) Препараты ботулинического нейротоксина (БоНТ) из стран Азии. В некоторых странах мира постоянно появлялись другие зарегистрированные препараты БоНТ-А. Постепенно они занимали позиции на рынках, за исключением Европы и Северной Америки, где они до настоящего времени недоступны. Шесть из таких препаратов появились в странах Азии, пять - только в одной Южной Корее (табл. 2).
К старейшим азиатским препаратам БоНТ относится ВТХА китайской компании Lanzhou Institute of Biological Products (зарегистрирован в 1997 г.). Этот препарат отличается тем, что вместо ЧСА, традиционно присутствующего в большинстве других препаратов, содержит в качестве стабилизаторов декстран и желатин. Из-за наличия этих веществ существует определенный риск развития анафилактического шока, чего нельзя сказать про другие БоНТ. В частности, речь идет о риске анафилактического шока как реакции на желатин. Сообщалось о выраженных побочных эффектах после применения этого китайского препарата. Имеющаяся ограниченная дополнительная информация не полностью освещает и такие проблемы, как происхождение бычьего желатина. Более подробные сведения по данным вопросам можно найти на сайте основного дистрибьютора.
По заявлению производителей, большинство из пяти корейских препаратов БоНТ (табл. 2) разработаны как «копии» BOTOX. По составу они похожи или аналогичны BOTOX, но отличаются процессами производства и бактериальными штаммами. Публикации о клинических исследованиях этих препаратов появлялись редко и часто свидетельствовали о разнице в единицах активности. Прямые сравнительные исследования применения по эстетическим показаниям в той же дозе, что и BOTOX, часто показывали значительные расхождения в результатах. К сожалению, производители могут использовать такие ограниченные исследования, чтобы заявить о лучших результатах по сравнению с эталонным препаратом. Это только доказывает имеющееся в инструкциях по применению и опубликованных данных обо всех зарегистрированных препаратах утверждение, что единицы активности специфичны для каждого препарата и не являются взаимозаменяемыми.
в) Новые препараты ботулинического нейротоксина (БоНТ):
1. Региональные препараты БоНТ. Кроме доступных в настоящее время азиатских препаратов БоНТ существуют и другие, ограниченно применяющиеся в некоторых странах. Типичные примеры представлены в таблице 3.
В отношении некоторых препаратов имеются ограниченные клинические данные, но получить их сложно. Кроме того, на сайтах производителей представлена очень скудная информация. Иногда на YouTube размещается видеоролик о применении конкретного препарата. Также может оказаться полезной база данных клинических исследований, содержащая подробную информацию, необходимую для регистрации. За неимением точной доступной информации основной причиной разработки региональных препаратов считается вывод на местный рынок более дешевой альтернативы основным брендам.
2. Топические препараты. К одному из направлений разработок для эстетической медицины относится создание так называемых топических (для наружного применения) препаратов БоНТ. Их цель заключается в доставке тканям-мишеням достаточного количества БоНТ посредством нанесения на кожу вместо подкожной инъекции.
Многие компании работали в этой области в течение многих лет (табл. 4). В первую очередь это калифорнийская компания Revance, ведущая активные разработки с 2002 г. Опубликованные данные о препарате RT001 показали его ограниченную эффективность при коррекции некоторых участков лица, в частности латеральных морщин в уголках глаз («гусиных лапок»). Доступные данные клинических исследований довольно трудно интерпретировать, особенно в отношении дозы, необходимой для достижения результата. Скорее всего, она во много раз больше эффективной инъекционной дозы. Механизм транспортировки БоНТ через дермальные слои также представляется весьма неэффективным, учитывая, что для достижения любого результата необходимы очень высокие дозы активного БоНТ - эквивалент примерно 2500 Ед AboBTX-A на одно нанесение по сравнению примерно с 60 Ед инъекционного препарата. Это касается и других животных моделей с применением наружного препарата (интраназальное введение) в очень высоких дозах (примерно 400 ед./кг массы тела для крыс и 165 000 ед./кг для морских свинок). Чтобы решить эти проблемы, Revance разработала собственное устройство для подготовки и нанесения наружных препаратов.
Однако в июне 2016 г. Revance объявила, что наружный препарат RT001 однозначно не достиг комбинированной первичной и других конечных точек исследования. Поэтому компания решила прекратить разработки наружного препарата для коррекции «гусиных лапок» и лечения подмышечного гипергидроза. Вместо этого Revance сосредоточилась на разработке инъекционных препаратов БоНТ, отличающихся от других препаратов только составом.
Высокая доза, необходимая при наружном применении препарата, может стать одной из причин трудностей, с которыми столкнулась компания при регистрации и выводе на рынок инъекционного варианта препарата (RT002) и его молекулы-переносчика. Заявления о том, что этот препарат отличается большей длительностью действия по сравнению с другими, при внимательном изучении клинических данных не подтвердились. Недавняя публикация показала, что удвоение дозы при коррекции межбровных морщин (по сравнению с уже одобренным препаратом БоНТ) может привести лишь к незначительному увеличению длительности эффекта. Так называемое улучшение, скорее всего, будет отмечаться и при удвоении дозы уже одобренных препаратов.
Недавние представленные (а сейчас и опубликованные) компанией Revance данные II фазы исследований RT002 при коррекции межбровных морщин действительно не подтверждают его преимуществ по сравнению с одобренным препаратом, используемым в качестве препарата сравнения, даже при более высоких дозах (и несмотря на различные интерпретации данных). Опубликованные Revance данные вызвали активные обсуждения и привели к изменению курсовой стоимости акций компании. Однако кажется маловероятным, что наружный препарат БоНТ для эстетического применения выйдет на рынок и, самое главное, в течение многих лет останется полезным и эффективным. Другие компании, публикующие свои работы по созданию наружных препаратов БоНТ, до сих пор не представили на экспертную оценку никаких серьезных клинических исследований.
3. На пути к высокоочищенным и жидким формам препаратов. На мировом рынке инъекционных препаратов БоНТ нового поколения отмечается явный рост. Обычно такие препараты характеризуются высокой степенью очистки БоНТ, отсутствием в них ЧСА в качестве стабилизатора или жидкой формой либо комбинацией этих характеристик.
Первым на рынке появился препарат Innotox* (или MT10109L) южнокорейской компании Medytox (табл. 2), одобренный в Южной Корее. Препарат не содержит ЧСА, выпускается в виде раствора, но все еще представляет собой комплекс БоНТ. Опубликованы ограниченные данные сравнительного клинического исследования. В январе 2014 г. компания Allergan, Inc. заключила лицензионное соглашение с Medytox на права разработки и в случае одобрения -вывода на рынок некоторых препаратов, включая раствор БоНТ. Точный статус этого препарата в портфеле разработок компании Allergan в настоящее время неясен, но к моменту написания данной главы никакие клинические исследования раствора БоНТ начаты не были. В феврале 2017 г. генеральный директор компании Medytox обратил внимание на очевидное отсутствие какой-либо динамики.
Medytox также разработала новый препарат Coretox* (или МТ10107) (табл. 2), содержащий БоНТ, свободный от комплексообразующих белков и ЧСА; препарат получен методом лиофилизации и в качестве стабилизаторов содержит полисорбат 20, метионин и сахарозу. Несомненно, в ближайшем будущем будут проведены исследования и раствора БоНТ. Coretox одобрен в Южной Корее в середине 2016 г.
Один из мировых лидеров на рынке БоНТ, компания Ipsen, почти завершила клиническое исследование варианта препарата Dysport - готового для инъекций раствора БоНТ под названием DNG (Dysport Next Generation). Завершены II и III фазы клинических исследований применения препарата при шейной дистонии и II фаза - при коррекции морщин межбровья. В настоящее время проводится III фаза исследований применения по эстетическим показаниям. К сожалению, III фаза исследований при шейной дистонии не достигла первичной конечной точки. Это свидетельствует о том, что на самом деле DNG немного уступает референтному препарату Dysport. Однако эффективность и безопасность препарата сопоставимы с таковыми плацебо. Данные II фазы исследований применения по эстетическим показаниям еще не доступны, а результаты II фазы представлены на международной конференции.
Производитель дерматологических препаратов компания Galderma, партнер компании Ipsen по маркетингу и дистрибуции препаратов Dysport и Azzalure, также объявила о клинических исследованиях раствора, содержащего высокоочищенный БоНТ. Данные клинического применения этого препарата пока еще недоступны.
Судя по довольно обширным новым разработкам в области БоНТ, велика вероятность того, что растворы станут следующим поколением препаратов БоНТ, вышедших на мировой рынок.
4. Альтернативные методы применения. Заслуживают внимания и альтернативные методы введения БоНТ. В частности, с целью использования более удобных устройств, обеспечивающих более точное дозирование, модифицирован существующий метод инъекции с помощью шприца.
Швейцарская и голландская компании Primequal и TSK разработали и вывели на рынок инъекционные устройства, предназначенные специально для введения препаратов БоНТ. TSK дополнительно разработала ряд очень тонких инъекционных игл с калибром менее 33G и небольшой «мертвой зоной», предназначенных для применения БоНТ по эстетическим показаниям. Очевидно, что инъекции тонкими иглами более комфортны и менее болезненны для пациента. Что касается инъекционных устройств, то они, возможно, ориентированы на врачей, недавно работающих с препаратами БоНТ. С их помощью можно соблюдать точную дозировку при многократных инъекциях, а при использовании разных препаратов они легко адаптируются к введению различных объемов, рекомендованных каждым производителем БоНТ.
Один из альтернативных методов заключается в применении БоНТ с помощью струйного небулайзера, чтобы минимизировать боль, особенно при лечении различных типов гипер-гидроза. Полученные результаты свидетельствуют о меньшей болезненности по сравнению с введением с помощью иглы, но необходимо решить проблемы, связанные с образованием аэрозоля БоНТ в растворе, предназначенном для введения.
г) Перспективы препаратов ботулинического нейротоксина (БоНТ). Известно, что в настоящее время в Южной Корее разрабатывается примерно 5 новых препаратов БоНТ. Какие из них отличаются от уже существующих, неизвестно, несмотря на то, что один производитель (Hutox, компания Huons Global) рекламирует свой препарат как очищенный комплекс БоНТ, снова аналогичный BOTOX. Препарат проходит клинические испытания и пока не представлен на сайте компании. Недавно Huons Global опубликовала информацию, что уже продает свой препарат на различных внешних рынках, хотя он еще не одобрен к применению ни по одному показанию на внутреннем южнокорейском рынке. В качестве одного из преимуществ препарата Protox от компании DSK заявляется меньшая диффузия, что на данный момент, по-видимому, продемонстрировано только на животных моделях.
В августе 2017 г. калифорнийская компания Bonti объявила о результатах фазы ПА клинического исследования нового препарата на основе серотипа Е для коррекции межбровных морщин. Несмотря на то что Bonti была основана в 2015 г., в начале 2016 г. она появилась как компания, разрабатывающая препараты БоНТ. Преимущества использования БоНТ серотипа Е (с быстрым, но очень непродолжительным действием) по таким эстетическим показаниям, как межбровные морщины, еще предстоит уточнить, поскольку устойчивость результата после процедуры часто очень важна для пациента. Для определения скорости начала действия следует сравнить новые данные с данными, полученными для уже одобренных препаратов серотипа Е.
В течение многих лет в моде были модифицированные молекулы БоНТ с новыми или улучшенными свойствами. Компания Syntaxin, сейчас принадлежащая компании Ipsen, отделилась от Центра научной и прикладной микробиологии (Великобритания) и на протяжении последних 20 лет была самой заметной в этой сфере и известной своими публикациями. Основные исследуемые молекулы - модифицированные молекулы БоНТ, которые целенаправленно действуют на различные клетки, обычно не являющиеся мишенями для БоНТ, в частности ингибируют секрецию гормона роста (Targeted Secretion Inhibitors, TSI). В сотрудничестве с Allergan компания Syntaxin проводила клинические исследования двух молекул (одна из них - сенреботаза [AGN-214868]), но дозы этих модифицированных молекул, необходимые для достижения результата, были значительно выше, чем дозы нативного БоНТ. Таким образом, при использовании модифицированных молекул проблема развития иммунных реакций в ответ на более высокую протеиновую нагрузку будет более серьезной по сравнению с применением нативных молекул, содержащих нанограммы белка БоНТ для получения выраженных результатов. На момент написания данной главы Allergan предположительно прекратил разработку препарата для обоих изначально запланированных показаний, а именно гиперактивности мочевого пузыря и постгерпетической невралгии.
В настоящее время в мире проводятся исследования ряда других модифицированных молекул БоНТ, предназначенных для различного направленного использования. Их дальнейшее обсуждение выходит за рамки данной главы.
С самого начала своего существования мировой рынок БоНТ значительно вырос, и в настоящее время на нем представлен широкий ассортимент как повсеместно распространенных, так и региональных препаратов. Проводятся серьезные научные исследования и разработки новых препаратов для конкретного, целенаправленного применения. Таким образом, сегодня будущее БоНТ так же блестяще, как и в первые годы его появления, т.е. более 30 лет назад.
Примечание. Комментарии, заявления и мнения, высказанные Dr. Pickett, - личное мнение автора и компании Toxin Science Limited.
