Вирусология и иммунология ВИЧ - кратко с точки зрения внутренних болезней
ВИЧ представляет собой РНК-содержащий ретровирус из семейства лентивирусов. Попадая на слизистую оболочку, ВИЧ транспортируется дендритными клетками в лимфатические узлы, затем развивается виремия, происходит распространение в лимфоидные органы, где в основном и происходит репликация вируса.
Каждый зрелый вирион имеет липидную мембрану, покрытую матриксным белком, усеянным шипами гликопротеинов (gp) 120 и 41. Внутреннее конусообразное белковое ядро (p24) содержит две копии одноцепочечного РНК-генома и вирусные ферменты. Геном ВИЧ состоит из трех характерных ретровирусных генов: gag (кодирует полипротеин, который превращается в структурные белки, включая p24), pol (кодирует ферменты: обратную транскриптазу, интегразу и протеазу) и env (кодирует белки оболочки gp120 и gp41). Кроме этого, в составе генома ВИЧ есть шесть регуляторных генов.
ВИЧ заражает клетки, несущие рецептор CD4: Т-хелперные лимфоциты, моноциты и макрофаги, дендритные клетки и клетки микроглии ЦНС. Сначала gp 120 связывается с рецептором CD4 (рис. ниже), что приводит к конформационному изменению gp 120, которое позволяет связываться с одним издвуххемокиновых корецепторов (CXCR4 или CCR5). Хемокиновый корецептор CCR5 задействуется при первоначальном инфицировании, но позже вирус может адаптироваться к использованию CXCR4.
Жизненный цикл вируса иммунодефицита человека. Красными стрелками указаны места действия антиретровирусных препаратов
Лица с гомозиготной мутацией CCR5 delta 32 не экспрессируют CCR5 на клетках CD4 и обладают иммунитетом к ВИЧ. После связывания с хемокиновыми корецепторами происходит слияние мембран и проникновение вируса в клетку с участием gp41. После этого обратная транскриптаза из РНК-генома создает вирусную ДНК. Обратная транскрипция происходит с ошибками, в процессе репликации возникают множественные мутации, с которыми связана значительная генетическая гетерогенность вируса. Вирусная ДНК транспортируется в ядро и интегрируется в геном клетки-хозяина с помощью фермента интегразы.
Интегрированный вирус называется провирусной ДНК и сохраняется в течение всей жизни клетки. Клетки, инфицированные провирусной ДНК ВИЧ, продуцируют новые вирионы только в том случае, когда они подвергаются клеточной активации. Это приводит к транскрипции копий вирусной мРНК с последующей трансляцией полипептид-ных цепей вируса, которые затем расщепляются вирусной протеазой с образованием структурных белков и ферментов. Из них отбираются новые вирусные частицы, которые отпочковываются с поверхности клетки-хозяина, захватывая часть ее мембраны. Зрелый вирион заражает другие клетки, несущие CD4, и процесс повторяется.
Продолжительность жизни CD4-лимфоцитов, в которых происходит репликация ВИЧ, составляет около 1 сут. Подсчитано, что у бессимптомных ВИЧ-инфицированных людей каждый день вырабатывается более 1010 вирионов и разрушается 109 CD4-лимфоцитов. CD4-лимфоциты разрушаются главным образом под действием иммунного ответа организма, а не в результате цитопатических эффектов ВИЧ.
Небольшая часть Т-хелперов переходит в постинтеграционную латентную фазу. Такие клетки являются убежищем от действия антиретровирусных препаратов, которые активны только в отношении реплицирующегося вируса. Современная APT неспособна полностью излечить ВИЧ-инфекцию из-за сохранения провирусной ДНК в длительно живущих CD4-клетках.
Иммунный ответ на ВИЧ-инфекцию является как гуморальным, с выработкой антител к широкому спектру антигенов, так и клеточным, с резким увеличением количества ВИЧ-специфических цитотоксических CD8-T-лимфоцитов. Развивается CD8-лимфоцитоз с изменением обычного соотношения CD4 и CD8. CD8-Т-лимфоциты проявляют цитотоксичность в отношении клеток, реплицирующих ВИЧ, но не латентно инфицированных CD4-клеток.
ВИЧ избегает уничтожения, несмотря на этот выраженный иммунный ответ, отчасти благодаря свойствам поверхностных гликопротеинов gp 120 и gp41, необходимых для прикрепления и проникновения вируса в клетку: их высококонсервативные участки покрыты петлями гликопротеина, которые со временем изменяются в результате мутаций, отобранных под действием иммунного ответа. Начальный пик виремии при первичном инфицировании сменяется фазой плато при персистирующей хронической виремии.
Со временем происходит постепенное истощение популяции Т-хелперов, и, поскольку эти клетки играют ключевую роль в управлении иммунным ответом, пациент становится восприимчивым к оппортунистическим заболеваниям. Преобладающие оппортунистические инфекции у ВИЧ-инфицированных людей являются последствиями нарушения клеточного, а не гуморального иммунитета (например, микобактериозы, герпетические инфекции).
Кроме этого, развивается дефект В-лимфоцитов с нарушением продукции антител к новым антигенам и дерегуляцией образования антител с поликлональным увеличением уровня γ-глобулинов, что приводит к повышенному риску инфицирования инкапсулированными бактериями, в частности, Streptococcus pneumonia.
Активация иммунной системы в ответ на ВИЧ-инфекцию не полностью разрешается на фоне эффективной APT. Это остаточное воспалительное состояние участвует в патогенезе болезней, которые чаще, чем в общей популяции, встречаются среди лиц, получающих APT, но не связаны со СПИДом. Это сердечно-сосудистые, неврологические заболевания, заболевания печени, хроническая болезнь почек и не связанные со СПИДом злокачественные новообразования.
Видео пример ВИЧ-инфекции с развитием синдрома восстановления иммунной системы д.м.н., В.Н. Зимина
