Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) - кратко с точки зрения внутренних болезней
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) дает единственную надежду на излечение при различных гематологических и негематологических заболеваниях (табл. 22). По мере улучшения стандартного лечения показания к ТГСК уточняются и расширяются, несмотря на то что ее по-прежнему чаще всего применяют при гемобластозах. Тип ТГСК зависит от донора и источника стволовых клеток.
• При аллогенной ТГСК стволовые клетки берут у донора — среди родственников (обычно человеческий лейкоцитарный антиген-идентичного родного брата или сестры) либо совпадающего по человеческому лейкоцитарному антигену донора-добровольца, не состоящего в родственных связях.
• При аутологичной трансплантации стволовые клетки берут у пациента и сохраняют в паровой фазе жидкого азота, пока они не понадобятся. Стволовые клетки могут быть получены из костного мозга или из крови.
а) Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Здоровый костный мозг или стволовые клетки крови от донора внутривенно вводят реципиенту, который был соответствующим образом «подготовлен» («кондиционирован»). Режим кондиционирования (химиотерапия с лучевой терапией или без нее) может быть миелоаблативным или более часто в последнее время — немиелоаблативным.
Миелоаблативное кондиционирование разрушает злокачественные клетки и вызывает иммуносупрессию у реципиента, а также уничтожает гемопоэтические ткани реципиента. Кондиционирование сниженной интенсивности (немиелоаблативное) основано на интенсивной иммуносупрессии с целью обеспечения «иммунного пространства» для трансплантированных стволовых клеток. Перелитые донорские клетки «возвращаются» в костный мозг, приживляются и образуют достаточное количество эритроцитов, гранулоцитов и тромбоцитов для нужд пациента примерно через 3—4 нед.
В течение этого периода аплазии пациенты имеют высокий риск инфекционных осложнений и кровотечений и нуждаются в интенсивной поддерживающей терапии. Для восстановления нормальной работы иммунной системы может потребоваться несколько лет, и у пациентов сохраняется риск развития оппортунистических инфекций, особенно в первый год после трансплантации.
Преимущество аллогенных донорских стволовых клеток заключается в том, что иммунная система донора может распознавать остаточные злокачественные клетки реципиента и уничтожать их. Этот иммунный эффект «трансплантат против опухоли» является высокоактивным средством против многих гемобластозов и может быть дополнительно усилен после проведения трансплантации с помощью инфузии Т-клеток, взятых у донора: так называемая инфузия донорских лимфоцитов.
ТГСК характеризуется большой частотой осложнений и высокой летальностью. Лучшие результаты получены у пациентов с минимальной остаточной болезнью, а также у пациентов в возрасте до 20 лет, у которых есть человеческий лейкоцитарный антиген-идентичный донор (брат или сестра). Кондиционирование сниженной интенсивности позволило лечить пожилых или в меньшей степени соответствующих по генотипу пациентов.
При данной форме трансплантации вместо использования очень интенсивного миелоаблативного кондиционирования, вызывающего осложнения вследствие повреждения органов, относительно низкие дозы химиопрепаратов (такие как флударабин и циклофосфамид или бусульфан) используются в комбинации с антителами, такими как алемтузумаб (действует на CD52 зрелых лимфоидных клеток), или с антитимоцитарным глобулином для достижения иммуносупрессии у реципиента и обеспечения возможности приживления донорских стволовых клеток. Затем формирующаяся донорская иммунная система уничтожает злокачественные клетки с помощью эффекта «трансплантат против опухоли», который может быть усилен с помощью плановых инфузий донорских Т-клеток после трансплантации.
Такие трансплантаты вызывали длительные ремиссии у некоторых пациентов с острым лейкозом и МДС в возрасте 40—65 лет, которые ранее не рассматривались как кандидаты для миелоаблативной аллотрансплантации.
1. Осложнения. Осложнения перечислены в табл. 23 и 24. Риски и результаты трансплантации зависят от нескольких факторов, связанных с пациентом и заболеванием. В целом 25% пациентов умирают от связанных с процедурой осложнений, таких как инфекция и РТПХ, и остается значительный риск рецидива гемобластоза. Длительная выживаемость для пациентов, перенесших аллогенную ТГСК при остром лейкозе, составляет около 50%.
- Реакция «трансплантат против хозяина». РТПХ вызвана цитотоксической активностью донорских Т-лимфоцитов, которые сенсибилизируются к своему новому организму-хозяину, считая его чужеродным. Это может вызвать острую или хроническую форму РТПХ.
Острая РТПХ развивается в первые 100 дней после трансплантации примерно у 1/3 пациентов. При ней может поражаться кожа (сыпь), печень (желтуха) и кишечник (диарея), степень поражения может быть легкой, но может привести и к летальному исходу. Профилактика РТПХ включает подбор донора по человеческому лейкоцитарному антигену, назначение иммунодепрессантов, в том числе метотрексата, циклоспорина, алемтузумаба или антитимоцитарного глобулина. Тяжелые проявления реакции очень трудно держать под контролем, и, несмотря на высокие дозы глюкокортикостероидов, они могут привести к смерти.
Хроническая РТПХ может развиваться после острой РТПХ или возникать самостоятельно; она возникает позже, чем острая РТПХ. Хроническая РТПХ часто напоминает заболевание соединительной ткани, несмотря на то что в легких случаях сыпь может быть единственным проявлением реакции. Хроническую РТПХ обычно лечат глюкокортикостероидами и длительным приемом иммуносупрессантов, таких как циклоспорин. Хроническая РТПХ повышает риск развития инфекций. Однако с хронической РТПХ связаны эффект «трансплантат против опухоли» и более низкая частота рецидивов основного злокачественного новообразования.
б) Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Эту процедуру также можно использовать при гемобластозах. Собственные стволовые клетки пациента из крови или костного мозга сначала собирают и замораживают. После проведения миелоаблативной терапии аутологичные стволовые клетки вводят обратно в кровоток, чтобы спасти пациента от повреждения костного мозга и аплазии, вызванной химиотерапией. Аутологичная ТГСК может использоваться при заболеваниях, преимущественно не затрагивающих кроветворные ткани, или у пациентов с достижением очень хороших ремиссий.
Наиболее частыми показаниями к проведению процедуры являются лимфомы и множественная миелома. Предпочтительным источником стволовых клеток для аутологичной трансплантации является периферическая кровь (трансплантация стволовых клеток периферической крови). Эти стволовые клетки приживляются быстрее, восстановление костного мозга происходит в течение 2—3 нед. Риска развития РТПХ нет, а иммуносупрессия не требуется.
Таким образом, трансплантация аутологичных стволовых клеток характеризуется более низкой (примерно на 5%) смертностью, связанной с процедурой, чем аллогенная ТГСК, но более высокой частотой рецидивов злокачественного новообразования, поскольку противоопухолевая активность зависит исключительно от кондиционирующей химиотерапии без эффекта «трансплантат против опухоли».
